The inflammable truth of atherosclerosis - Chapter 9: Secukinumab treatment decreases arterial wall inflammation in patients with peripheral spondyloarthritis

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The inflammable truth of atherosclerosis

Verweij, S.L.

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2018

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Verweij, S. L. (2018). The inflammable truth of atherosclerosis.

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ŚĂƉƚĞƌϵ

Secukinumab treatment decreases

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ABSTRACT

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ŽŶĐůƵƐŝŽŶ͗ Secukinumab treatment showed a trend towards a decrease of arterial wall

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9

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with the highest mean 18_{&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞǁĞƌĞĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ}5_.

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9

RESULTS

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mean ϭ͘ϱϬцϬ͘ϯƚŽϭ͘ϰϭцϬ͘Ϯ͕ƉсϬ͘Ϭϲϵ͖dZ_ŵĂdžϭ͘ϴϰцϬ͘ϰƚŽϭ͘ϳϯцϬ͘ϯ͕ƉсϬ͘Ϭϴϭ͖ƚĂďůĞϮͿ͘dŚĞƌĞǁĂƐŶŽ ĐŚĂŶŐĞŝŶůŝƉŝĚůĞǀĞůƐ;ƚĂďůĞϭͿ͘ /Ŷ Ă ƉŽƐƚͲŚŽĐ ĂŶĂůLJƐŝƐ͕ ĐŽŵƉĂƌŝŶŐ dZ ĐŚĂŶŐĞ ǁŝƚŚŝŶ ZϱϬ ƌĞƐƉŽŶĚĞƌƐ ĂŶĚ ǁŝƚŚŝŶ ŶŽŶͲ ƌĞƐƉŽŶĚĞƌƐ͕ ŽŶůLJ ƌĞƐƉŽŶĚĞƌƐ ƐŚŽǁĞĚ Ă ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŝŶ dZ ĂŌĞƌ ƐĞĐƵŬŝŶƵŵĂď ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ;dZmean ϭ͘ϱϬцϬ͘Ϯ ƚŽ ϭ͘ϯϵцϬ͘Ϯ͕ ƉсϬ͘ϬϮϮ͖ dZŵĂdž ϭ͘ϴϳцϬ͘ϰ ƚŽ ϭ͘ϳϰцϬ͘ϰ͕ ƉсϬ͘ϬϯϮ͖ ƚĂďůĞϮͿ͕ǁŚĞƌĞĂƐŶŽĐŚĂŶŐĞǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĞŶŽŶͲƌĞƐƉŽŶĚĞƌƐ͘ dĂďůĞϮ͘dŚĞĞīĞĐƚŽĨƐĞĐƵŬŝŶƵŵĂďƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽŶĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶĚŝƐƉůĂLJĞĚĂƐĐŽŚŽƌƚĂŶĚƉĞƌ

responder and non-responder group

dZďĂƐĞůŝŶĞ dZǁŬϭϮ ƉͲǀĂůƵĞ Whole cohort _dZ mean ϭ͘ϱϬцϬ͘ϯ ϭ͘ϰϭцϬ͘Ϯ 0.069 ;ŶсϭϲͿ _dZ ŵĂdž ϭ͘ϴϰцϬ͘ϰ ϭ͘ϳϯцϬ͘ϯ 0.081 ZĞƐƉŽŶĚĞƌƐ _dZ mean ϭ͘ϱϬцϬ͘Ϯ ϭ͘ϯϵцϬ͘Ϯ 0.022 ;ŶсϴͿ _dZ ŵĂdž ϭ͘ϴϳцϬ͘ϰ ϭ͘ϳϰцϬ͘ϰ 0.032 Non-responders _dZ mean ϭ͘ϰϵцϬ͘ϯ ϭ͘ϰϮцϬ͘Ϯ 0.460 ;ŶсϴͿ _dZ ŵĂdž ϭ͘ϴϭцϬ͘ϱ ϭ͘ϳϯцϬ͘ϯ 0.462 sĂůƵĞƐĂƌĞŵĞĂŶц^͘dZŝŶĚŝĐĂƚĞƐƚĂƌŐĞƚͲƚŽͲďĂĐŬŐƌŽƵŶĚƌĂƟŽ͕ŵĂdž͗ŵĂdžŝŵƵŵ

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for adverse cardiovascular outcome4_{͘dƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚĂŶƟͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƚŚĞƌĂƉŝĞƐƐƵĐŚĂƐ}

dE&ͲĂŝŶŚŝďŝƚŽƌƐĂŶĚŵĞƚŚŽƚƌĞdžĂƚĞŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ^ƉĂŶĚƌŚĞƵŵĂƚŽŝĚĂƌƚŚƌŝƟƐŚĂƐďĞĞŶ shown to reduce CV risk15_{͘dƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚdE&ͲĂŝŶŚŝďŝƚŽƌƐĂůƐŽĚŝƐƉůĂLJĞĚĂƌĞĚƵĐƟŽŶŽĨ}

ĚŝƐĞĂƐĞĂĐƟǀŝƚLJĂŶĚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚWƐ16 _{as well as rheumatoid} ĂƌƚŚƌŝƟƐƉĂƟĞŶƚƐ17_{͕ƐƵƉƉŽƌƟŶŐĂĐŽŵŵŽŶƉĂƚŚŽƉŚLJƐŝŽůŽŐŝĐĂůŵĞĐŚĂŶŝƐŵĨŽƌƚŚĞŝŶĐƌĞĂƐĞĚ} ĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶĂŶĚŝŶĐƌĞĂƐĞĚsƌŝƐŬ͘/Ŷ^ƉƉĂƟĞŶƚƐ͕ƚŚĞ/>ͲϭϳĂdžŝƐŚĂƐƉƌŽǀĞŶ ƚŽďĞŝŶƐƚƌƵŵĞŶƚĂůŝŶƚŚĞƉĂƚŚŽŐĞŶĞƐŝƐŽĨĂƌƟĐƵůĂƌĚŝƐĞĂƐĞ7_{͕ŚŽǁĞǀĞƌƚŚĞƉŽƚĞŶƟĂůĞīĞĐƚŽĨ} />ͲϭϳŝŶŚŝďŝƟŽŶŽŶĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐƌĞŵĂŝŶƐĞƋƵŝǀŽĐĂůĂƐĐŽŶŇŝĐƟŶŐĚĂƚĂĞdžŝƐƚƐŽŶ/>Ͳϭϳ ŵĞĚŝĂƚĞĚĐŚĂŶŐĞƐŝŶƚŚĞĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůů͘KŶŽŶĞŚĂŶĚ͕/>ͲϭϳŚĂƐďĞĞŶƐŚŽǁŶƚŽƐƵƉƉŽƌƚƚŚĞ ƉƌŽĚƵĐƟŽŶŽĨƉƌŽͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJŵĞĚŝĂƚŽƌƐ͕ĂŐŐƌĂǀĂƟŶŐŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĂĐƟǀŝƚLJŝŶƚŚĞĂƌƚĞƌŝĂů wallϭϴ͕ϭϵ_{͘ KŶ ƚŚĞ ŽƚŚĞƌ ŚĂŶĚ͕ />Ͳϭϳ ŵĂLJ ĞŶŚĂŶĐĞ ƉůĂƋƵĞ ƐƚĂďŝůŝƚLJ ďLJ ƉƌŽŵŽƟŶŐ ĐŽůůĂŐĞŶ} ƉƌŽĚƵĐƟŽŶ20_{͘DŽƌĞŽǀĞƌ͕/>ͲϭϳŝŶŚŝďŝƚƐsDͲϭĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽŶĞŶĚŽƚŚĞůŝĂůĐĞůůƐ͕ƌĞĚƵĐŝŶŐ} ĂĚŚĞƐŝŽŶŽĨŝŵŵƵŶĞĐĞůůƐƚŽƚŚĞĞŶĚŽƚŚĞůŝĂůůĂLJĞƌ21_{͘dŚĞƉƌĞƐĞŶƚƐƚƵĚLJƐƵƉƉŽƌƚƐĂŶŽǀĞƌĂůů} ĂƚŚĞƌŽƉƌŽƚĞĐƟǀĞĞīĞĐƚŽĨ/>ͲϭϳŝŶŚŝďŝƟŽŶ͗ǁĞƌĞƉŽƌƚĂƚƌĞŶĚƚŽǁĂƌĚƐĚĞĐƌĞĂƐĞŽĨĂƌƚĞƌŝĂů ǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶƵƉŽŶƐĞĐƵŬŝŶƵŵĂďƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ĞƐƉĞĐŝĂůůLJŝŶƉ^ƉƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĂŐŽŽĚ ĐůŝŶŝĐĂů ƌĞƐƉŽŶƐĞ͘ KƵƌ ĚĂƚĂ ĂƌĞ ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƉŽƐŝƟǀĞ ĞīĞĐƚ ŽĨ dE&ͲĂ ŝŶŚŝďŝƚŽƌƐ ŽŶ ĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ16_. dŚĞƌĞ ĂƌĞ ƐĞǀĞƌĂů ůŝŵŝƚĂƟŽŶƐ ƚŽ ƚŚĞ ƉƌĞƐĞŶƚ ƐƚƵĚLJ͘ &ŝƌƐƚ͕Ă ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞŽĨ ϭϲ ƉĂƟĞŶƚƐ ŚĂƐ ďĞĞŶƉƌŽǀĞŶƚŽďĞŽĨƐƵĸĐŝĞŶƚƐŝnjĞƚŽĂŶƐǁĞƌŽƵƌŵĂŝŶƌĞƐĞĂƌĐŚƋƵĞƐƟŽŶ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ƚŚĞ ƐŵĂůů ƐĂŵƉůĞ ƐŝnjĞ ĚŽĞƐ ůŝŵŝƚ ƚŚĞ ƉŽƐƐŝďŝůŝƟĞƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉŽƐƚͲŚŽĐ ĂŶĂůLJƐŝƐ ǁŝƚŚŝŶ ƚŚŝƐ ĐŽŚŽƌƚ͘ dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ǁĞŽŶůLJĂƐƐĞƐƐĞĚƚŚĞdZĚŝīĞƌĞŶĐĞǁŝƚŚŝŶƚŚĞƌĞƐƉŽŶĚĞƌĂŶĚŶŽŶͲƌĞƐƉŽŶĚĞƌ ŐƌŽƵƉƐ ĂŶĚ ŶŽƚ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ Ϯ ŐƌŽƵƉƐ͘ ^ĞĐŽŶĚ͕ ƚŚŝƐ ƉŝůŽƚ ƐƚƵĚLJ ŝƐ ĂŶ ŽƉĞŶͲůĂďĞů ƐƚƵĚLJ͕ ƉƌĞĐůƵĚŝŶŐĂĚŝƌĞĐƚĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶǁŝƚŚŶŽŶͲƚƌĞĂƚĞĚĐŽŶƚƌŽůƐ͘>ĂƐƚůLJ͕ƚŚŝƐƉŝůŽƚƐƚƵĚLJĐŽǀĞƌƐŽŶůLJ ϭϮǁĞĞŬƐ͕ǁŚŝĐŚŝƐŶŽƚůŽŶŐĞŶŽƵŐŚƚŽĂƐƐĞƐƐƚŚĞƉŽƚĞŶƟĂůƌĞůĂƟŽŶƐŚŝƉďĞƚǁĞĞŶƚŚĞĞīĞĐƚ ŽĨƐĞĐƵŬŝŶƵŵĂďŽŶĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶĂŶĚsĞǀĞŶƚƐ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ƐŝŶĐĞƚŚĞĞīĞĐƚŽŶ ĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝƐƚŚĞƉƌŝŵĂƌLJŽƵƚĐŽŵĞŽĨƚŚŝƐƐƚƵĚLJ͕ϯŵŽŶƚŚƐƚƌĞĂƚŵĞŶƚƐŚŽƵůĚ ďĞƐƵĸĐŝĞŶƚƚŽƐŚŽǁĞīĞĐƚŽŶĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ͕ĂƐƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚdE&ͲĂŝŶŚŝďŝƚŽƌƐ

ĨŽƌŽŶůLJϴǁĞĞŬƐǁĂƐĂĚĞƋƵĂƚĞƚŽĚŝƐƉůĂLJƌĞĚƵĐƟŽŶŽĨĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚƌŚĞƵŵĂƚŽŝĚĂƌƚŚƌŝƟƐ17_. /ŶĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ͕ƚŚŝƐƉŝůŽƚƐƚƵĚLJŝŶƉ^ƉƉĂƟĞŶƚƐƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚƐĞĐƵŬŝŶƵŵĂď ƌĞƐƵůƚĞĚ ŝŶ Ă ƚƌĞŶĚ ƚŽǁĂƌĚƐ ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŽĨ ĂƌƚĞƌŝĂů ǁĂůů ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ͕ ŵĂŝŶůLJ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ Ă ŐŽŽĚĐůŝŶŝĐĂůƌĞƐƉŽŶƐĞƚŽƐĞĐƵŬŝŶƵŵĂď͘>ĂƌŐĞƌ͕ĐŽŶƚƌŽůůĞĚƚƌŝĂůƐĂƌĞŶĞĞĚĞĚƚŽĐŽŶĮƌŵƚŚĞƐĞ ĮŶĚŝŶŐƐĂŶĚƚŽĂƐƐĞƐƐƚŚĞƌĞůĂƟŽŶƐŚŝƉǁŝƚŚsĞǀĞŶƚƐ͘ ĐŬŶŽǁůĞĚŐĞŵĞŶƚƐ dŚĞĂƵƚŚŽƌƐƚŚĂŶŬD͘&͘>Ăŵ͕D͘͘,ĞŵĂLJĂƚĂŶĚ͘WŽĞůĨŽƌƉĞƌĨŽƌŵŝŶŐWdͬdƐĐĂŶƐ͘ ŽŵƉĞƟŶŐŝŶƚĞƌĞƐƚƐ ŽŵŝŶŝƋƵĞ ĂĞƚĞŶ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƵŶƌĞƐƚƌŝĐƚĞĚ ŐƌĂŶƚƐ ĨƌŽŵ ďďsŝĞ͕ WĮnjĞƌ͕ h͕ D^͕ :ĂŶƐƐĞŶ͕ EŽǀĂƌƟƐ͕ ůŝ >ŝůůLJ͕ ĂŶĚ ŽĞŚƌŝŶŐĞƌ /ŶŐĞůŚĞŝŵ͘ ŽŵŝŶŝƋƵĞ ĂĞƚĞŶ ŝƐ ƉĂƌƚͲƟŵĞ ĞŵƉůŽLJĞĞ ŽĨ h͘ dŚĞ ŝŶƐƟƚƵƟŽŶ ŚĂƐ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ƐƉĞĂŬĞƌƐ ĨĞĞ ĨŽƌ ƌŝŬ ^ƚƌŽĞƐ ĨƌŽŵ ŵŐĞŶ͕ ^ĂŶŽĮ͕ ZĞŐĞŶĞƌŽŶ͕/ŽŶŝƐ͕ŬĐĞĂĂŶĚEŽǀĂƌƟƐ͘EŽŶĞŽĨƚŚĞŽƚŚĞƌĂƵƚŚŽƌƐŚĂǀĞĚŝƐĐůŽƐƵƌĞƐ͘ &ƵŶĚŝŶŐ dŚŝƐ ƉƌŽũĞĐƚŚĂƐ ƌĞĐĞŝǀĞĚ ĨƵŶĚŝŶŐĨƌŽŵ ƚŚĞ ƵƌŽƉĞĂŶ hŶŝŽŶ͛Ɛ ,ŽƌŝnjŽŶ ϮϬϮϬƌĞƐĞĂƌĐŚ ĂŶĚ ŝŶŶŽǀĂƟŽŶƉƌŽŐƌĂŵƵŶĚĞƌŐƌĂŶƚĂŐƌĞĞŵĞŶƚEŽϲϲϳϴϯϳ͟ĂŶĚĨƌŽŵƵŶƌĞƐƚƌŝĐƚĞĚŐƌĂŶƚƐĨƌŽŵ EŽǀĂƌƟƐ͕Ăs//'ƌĂŶƚŽĨƚŚĞEĞƚŚĞƌůĂŶĚƐKƌŐĂŶŝnjĂƟŽŶĨŽƌ^ĐŝĞŶƟĮĐZĞƐĞĂƌĐŚ;EtKͿĂŶĚĂ ŽŶƐŽůŝĚĂƚŽƌ'ƌĂŶƚŽĨƚŚĞƵƌŽƉĞĂŶZĞƐĞĂƌĐŚŽƵŶĐŝů;ZͿ͘

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ZĞĨĞƌĞŶĐĞƐ

ϭ͘ DĂƚŚŝĞƵ^͕WĞƌĞŝƌĂ͕^ŽƵďƌŝĞƌD͘ĂƌĚŝŽǀĂƐ- ĐƵůĂƌĞǀĞŶƚƐŝŶĂŶŬLJůŽƐŝŶŐƐƉŽŶĚLJůŝƟƐ͗ĂŶƵƉ-ĚĂƚĞĚŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐ͘^ĞŵŝŶƌƚŚƌŝƟƐZŚĞƵŵ͘ ϮϬϭϱ͖ϰϰ;ϱͿ͗ϱϱϭͲϱϱϱ͘ Ϯ͘ ZŽƐĞ^͕^ŚĞƚŚE,͕ĂŬĞƌ:&ĞƚĂů͘ĐŽŵƉĂƌ-ŝƐŽŶŽĨǀĂƐĐƵůĂƌŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶƉƐŽƌŝĂƐŝƐ͕ ƌŚĞƵŵĂƚŽŝĚĂƌƚŚƌŝƟƐ͕ĂŶĚŚĞĂůƚŚLJƐƵďũĞĐƚƐďLJ &'ͲWdͬd͗ĂƉŝůŽƚƐƚƵĚLJ͘Am J Cardiovasc Dis. ϮϬϭϯ͖ϯ;ϰͿ͗ϮϳϯͲϮϳϴ͘ ϯ͘ ǀĂŶĚĞƌsĂůŬ&D͕ĞƌŶĞůŽƚDŽĞŶƐ^:͕sĞƌǁĞŝũ ^>ĞƚĂů͘/ŶĐƌĞĂƐĞĚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ ŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĂŶŬLJůŽƐŝŶŐƐƉŽŶĚLJůŝƟƐŝƐ ƌĞĚƵĐĞĚďLJƐƚĂƟŶƚŚĞƌĂƉLJ͘Ann Rheum Dis. ϮϬϭϲ͖ϳϱ;ϭϬͿ͗ϭϴϰϴͲϭϴϱϭ͘

ϰ͘ &ŝŐƵĞƌŽĂ>͕ďĚĞůďĂŬLJ͕dƌƵŽŶŐYĞƚĂů͘ DĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚŽĨĂƌƚĞƌŝĂůĂĐƟǀŝƚLJŽŶƌŽƵƟŶĞ &'WdͬdŝŵĂŐĞƐŝŵƉƌŽǀĞƐƉƌĞĚŝĐƟŽŶŽĨ risk of future CV events. JACC Cardiovasc

Imaging. ϮϬϭϯ͖ϲ;ϭϮͿ͗ϭϮϱϬͲϭϮϱϵ͘ ϱ͘ ZƵĚĚ:,͕DLJĞƌƐ<^͕ĂŶƐŝůĂů^ĞƚĂů͘;ϭϴͿ &ůƵŽƌŽĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶƚŽ-ŵŽŐƌĂƉŚLJŝŵĂŐŝŶŐŽĨĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐƉůĂƋƵĞ ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝƐŚŝŐŚůLJƌĞƉƌŽĚƵĐŝďůĞ͗ŝŵƉůŝĐĂ-ƟŽŶƐĨŽƌĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐƚŚĞƌĂƉLJƚƌŝĂůƐ͘J Am Coll Cardiol. ϮϬϬϳ͖ϱϬ;ϵͿ͗ϴϵϮͲϴϵϲ͘ ϲ͘ 'ƌĂĞďĞD͕WĞĚĞƌƐĞŶ^&͕ŽƌŐǁĂƌĚƚ>ĞƚĂů͘ DŽůĞĐƵůĂƌƉĂƚŚŽůŽŐLJŝŶǀƵůŶĞƌĂďůĞĐĂƌŽƟĚ ƉůĂƋƵĞƐ͗ĐŽƌƌĞůĂƟŽŶǁŝƚŚ΀ϭϴ΁ͲŇƵŽƌŽĚĞ- ŽdžLJŐůƵĐŽƐĞƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶƚŽŵŽŐƌĂ-ƉŚLJ;&'ͲWdͿ͘Eur J Vasc Endovasc Surg. ϮϬϬϵ͖ϯϳ;ϲͿ͗ϳϭϰͲϳϮϭ͘ ϳ͘ ZĂLJĐŚĂƵĚŚƵƌŝ^W͕ZĂLJĐŚĂƵĚŚƵƌŝ^<͘DĞĐŚĂ-ŶŝƐƟĐƌĂƟŽŶĂůĞƐĨŽƌƚĂƌŐĞƟŶŐŝŶƚĞƌůĞƵŬŝŶͲϭϳ ŝŶƐƉŽŶĚLJůŽĂƌƚŚƌŝƟƐ͘ƌƚŚƌŝƟƐZĞƐdŚĞƌ͘ ϮϬϭϳ͖ϭϵ;ϭͿ͗ϱϭ͘ ϴ͘ ĂĞƚĞŶ͕^ŝĞƉĞƌ:͕ƌĂƵŶ:ĞƚĂů͘^ĞĐƵŬŝŶƵŵ-Ăď͕ĂŶ/ŶƚĞƌůĞƵŬŝŶͲϭϳ/ŶŚŝďŝƚŽƌ͕ŝŶŶŬLJůŽƐŝŶŐ ^ƉŽŶĚLJůŝƟƐ͘N Engl J Med. ϮϬϭϱ͖ϯϳϯ;ϮϲͿ͗ϮϱϯϰͲ 2548. ϵ͘ DĞĂƐĞW:͕DĐ/ŶŶĞƐ/͕<ŝƌŬŚĂŵĞƚĂů͘ ^ĞĐƵŬŝŶƵŵĂď/ŶŚŝďŝƟŽŶŽĨ/ŶƚĞƌůĞƵŬŝŶͲϭϳŝŶ WĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚWƐŽƌŝĂƟĐƌƚŚƌŝƟƐ͘N Engl J Med. ϮϬϭϱ͖ϯϳϯ;ϭϰͿ͗ϭϯϮϵͲϭϯϯϵ͘ ϭϬ͘ DĐ/ŶŶĞƐ/͕DĞĂƐĞW:͕<ŝƌŬŚĂŵĞƚĂů͘ ^ĞĐƵŬŝŶƵŵĂď͕ĂŚƵŵĂŶĂŶƟͲŝŶƚĞƌůĞƵŬŝŶͲϭϳ ŵŽŶŽĐůŽŶĂůĂŶƟďŽĚLJ͕ŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ ƉƐŽƌŝĂƟĐĂƌƚŚƌŝƟƐ;&hdhZϮͿ͗ĂƌĂŶĚŽŵŝƐĞĚ͕ ĚŽƵďůĞͲďůŝŶĚ͕ƉůĂĐĞďŽͲĐŽŶƚƌŽůůĞĚ͕ƉŚĂƐĞϯ trial. Lancet. ϮϬϭϱ͖ϯϴϲ;ϵϵϵϵͿ͗ϭϭϯϳͲϭϭϰϲ͘ ϭϭ͘ 'ŽŶŐ&͕>ŝƵ͕>ŝƵ:ĞƚĂů͘dŚĞƉĂƌĂĚŽdžŝĐĂůƌŽůĞ

of IL-17 in atherosclerosis. Cell Immunol. ϮϬϭϱ͖Ϯϵϳ;ϭͿ͗ϯϯͲϯϵ͘

ϭϮ͘ ZƵĚǁĂůĞŝƚD͕ǀĂŶĚĞƌ,ĞŝũĚĞ͕>ĂŶĚĞǁĞZ ĞƚĂů͘dŚĞƐƐĞƐƐŵĞŶƚŽĨ^ƉŽŶĚLJůŽƌƚŚƌŝƟƐ /ŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂů^ŽĐŝĞƚLJĐůĂƐƐŝĮĐĂƟŽŶĐƌŝƚĞƌŝĂ ĨŽƌƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƐƉŽŶĚLJůŽĂƌƚŚƌŝƟƐĂŶĚĨŽƌ ƐƉŽŶĚLJůŽĂƌƚŚƌŝƟƐŝŶŐĞŶĞƌĂů͘Ann Rheum Dis. ϮϬϭϭ͖ϳϬ;ϭͿ͗ϮϱͲϯϭ͘ ϭϯ͘ ǀĂŶDĞŶƐ>͕DĞŶĞŐĂƫ^͘ĞƚĂů͘īĞĐƚƐŽĨ ĂŶƟͲ/>ϭϳůŽĐŬĂĚĞǁŝƚŚƐĞĐƵŬŝŶƵŵĂďŽŶ ƐLJƐƚĞŵŝĐĂŶĚůŽĐĂůŝŵŵƵŶĞƌĞƐƉŽŶƐĞƐ͗Ă ŵĞĐŚĂŶŝƐŵͲŽĨͲĂĐƟŽŶƐƚƵĚLJŝŶƉĞƌŝƉŚĞƌĂů ƐƉŽŶĚLJůŽĂƌƚŚƌŝƟƐ΀ĂďƐƚƌĂĐƚ΁͘ZͬZ,WŶŶƵ-ĂůDĞĞƟŶŐ͕ϯͲϴEŽǀĞŵďĞƌϮϬϭϳ͕^ĂŶŝĞŐŽ͕ ĂůŝĨŽƌŶŝĂ͖ďƐƚƌĂĐƚŶƵŵďĞƌ͗ϮϴϬϭ͘ ϭϰ͘ dƵƌŝŶĂD͕ZĂŵŝƌŽ^͕ĂĞƚĞŶ>ĞƚĂů͘ƉƐLJ-ĐŚŽŵĞƚƌŝĐĂŶĂůLJƐŝƐŽĨŽƵƚĐŽŵĞŵĞĂƐƵƌĞƐŝŶ ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƐƉŽŶĚLJůŽĂƌƚŚƌŝƟƐ͘Ann Rheum Dis. ϮϬϭϲ͖ϳϱ;ϳͿ͗ϭϯϬϮͲϭϯϬϳ͘ ϭϱ͘ ZŽƵďŝůůĞ͕ZŝĐŚĞƌs͕^ƚĂƌŶŝŶŽdĞƚĂů͘dŚĞ ĞīĞĐƚƐŽĨƚƵŵŽƵƌŶĞĐƌŽƐŝƐĨĂĐƚŽƌŝŶŚŝďŝƚŽƌƐ͕ ŵĞƚŚŽƚƌĞdžĂƚĞ͕ŶŽŶͲƐƚĞƌŽŝĚĂůĂŶƟͲŝŶŇĂŵŵĂ- ƚŽƌLJĚƌƵŐƐĂŶĚĐŽƌƟĐŽƐƚĞƌŽŝĚƐŽŶĐĂƌĚŝ-ŽǀĂƐĐƵůĂƌĞǀĞŶƚƐŝŶƌŚĞƵŵĂƚŽŝĚĂƌƚŚƌŝƟƐ͕ ƉƐŽƌŝĂƐŝƐĂŶĚƉƐŽƌŝĂƟĐĂƌƚŚƌŝƟƐ͗ĂƐLJƐƚĞŵĂƟĐ ƌĞǀŝĞǁĂŶĚŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐ͘Ann Rheum Dis. ϮϬϭϱ͖ϳϰ;ϯͿ͗ϰϴϬͲϰϴϵ͘ ϭϲ͘ ĚĞƌ>͕:ŽƐŚŝ͕ĞLJ<ĞƚĂů͘ƐƐŽĐŝĂƟŽŶŽĨ dƵŵŽƌEĞĐƌŽƐŝƐ&ĂĐƚŽƌ/ŶŚŝďŝƚŽƌdƌĞĂƚŵĞŶƚ tŝƚŚZĞĚƵĐĞĚ/ŶĚŝĐĞƐŽĨ^ƵďĐůŝŶŝĐĂůƚŚĞƌŽ-ƐĐůĞƌŽƐŝƐŝŶWĂƟĞŶƚƐtŝƚŚWƐŽƌŝĂƟĐŝƐĞĂƐĞ͘ ƌƚŚƌŝƟƐZĞƵŵĂƚŽů͘ϮϬϭϴ͖ϳϬ;ϯͿ͗ϰϬϴͲϰϭϲ ϭϳ͘ DĂŬŝͲWĞƚĂũĂ<D͕ůŬŚĂǁĂĚD͕ŚĞƌŝLJĂŶ:Ğƚ Ăů͘ŶƟͲƚƵŵŽƌŶĞĐƌŽƐŝƐĨĂĐƚŽƌͲĂůƉŚĂƚŚĞƌĂƉLJ ƌĞĚƵĐĞƐĂŽƌƟĐŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶĂŶĚƐƟīŶĞƐƐŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƌŚĞƵŵĂƚŽŝĚĂƌƚŚƌŝƟƐ͘Circula-ƟŽŶ͘ϮϬϭϮ͖ϭϮϲ;ϮϭͿ͗ϮϰϳϯͲϮϰϴϬ͘

ϭϴ͘ /ǁĂŬƵƌĂz͕EĂŬĂĞ^͕^ĂŝũŽ^ĞƚĂů͘dŚĞƌŽůĞƐŽĨ />ͲϭϳŝŶŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJŝŵŵƵŶĞƌĞƐƉŽŶƐĞƐ and host defense against pathogens. Immunol

Rev. ϮϬϬϴ͖ϮϮϲ͗ϱϳͲϳϵ͘

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ĂƐĞůŝŶĞĐŚĂƌ ĂĐƚ ĞƌŝƐ ƟĐƐďLJŐƌ ŽƵƉďĂƐĞĚŽŶƚŚĞ ZϱϬƌ ĞƐƉŽŶƐĞĐƌ ŝƚ ĞƌŝĂ Z ĞƐƉŽŶĚĞƌ Ɛ ; ZϱϬĂĐŚŝĞ ǀĞĚͿ EŽŶͲƌ ĞƐƉŽŶĚĞƌ Ɛ ; ZϱϬŶŽƚ ĂĐŚŝĞ ǀĞĚͿ ŚĂƌ ĂĐƚ ĞƌŝƐ ƟĐƐ ĂƐĞůŝŶĞ;ŶсϴͿ W Ž Ɛƚ Ͳƚƌ ĞĂ ƚŵĞŶ ƚ;ŶсϴͿ Wǀ ĂůƵĞ ĂƐĞůŝŶ Ğ;ŶсϴͿ W Ž Ɛƚ Ͳƚƌ ĞĂ ƚŵĞŶ ƚ;ŶсϴͿ Wǀ ĂůƵĞ 'ĞŶĚĞƌ ͕ŵĞŶͬǁ ŽŵĞŶ ϳͬϭ Ŷͬ Ă Ŷ ͬĂ ϱͬϯ Ŷͬ Ă Ŷ ͬĂ Ő Ğ͕LJ ĞĂƌ Ɛ ϰϰцϭϭ Ŷͬ Ă Ŷ ͬĂ ϰϱцϭϰ Ŷͬ Ă Ŷ ͬĂ D/͕ŬŐ ͬŵ 2 Ϯϵцϰ Ŷͬ Ă Ŷ ͬĂ Ϯϲцϱ Ŷͬ Ă Ŷ ͬĂ VA Spain sc or e 31[24-58] 5.5[1-18] 0.012 44[38-51] 33[8-47] 0.183 SJC 2.5[1.3-4] 0[0-0.8] 0.011 3[1.5-4.8] 1[0-1] 0.016 d:  4.5[1.25-10.25] 0[0-1.75] 0.012 7[6-9] 2[0-4.75] 0.024 ZW ͕ŵŐ ͬ> 4.6[1.5-16.6] 1.4[0.6-6.3] 0.050 2.2[1.0-7.5] 2.0[0.9-3.9] 0.263 ^͕ŵŵͬh 13.5[6-31.50] 7[3-14.8] 0.237 7.5[2-30.8] 5.5[2-24] 0.168 >>ĐŚŽůĞƐ ƚĞ ƌŽů͕ŵŵŽůͬ> ϯ͘ϭцϬ͘ϵ ϯ͘ϳцϭ͘Ϯ 0.094 ϯ͘ϰцϬ͘ϴ ϯ͘ϰцϬ͘ϵ 0.948 Ăƌ Ğ Ŷ͕ ŵĞĂŶц^ Žƌ ŵĞĚŝĂŶ ΀/YZ΁ ĨŽƌ ŶŽŶͲŶŽƌŵĂůůLJ ĚŝƐ ƚƌŝďƵ ƚĞĚ ĚĂ ƚĂ͘ D/͗ ďŽĚLJ ŵĂƐƐ ŝŶĚĞ dž͖ ZW͗ ͲƌĞĂĐƟǀĞ ƉƌŽƚ ĞŝŶ͖ ^ :͗ Ɛ ǁŽůůĞŶ ũŽ ŝŶ ƚ ĐŽƵŶ ƚ͖ d :͗ ƚĞŶĚĞƌ ũŽŝŶ ƚ ĐŽƵŶ ƚ͖ s ^͗