UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM
Rapportage van psychologische
bijwerkingen van ADHD medicatie
in het bijzonder agressie en suïcidaal gedrag
Bachelor these
Marit Brinkmann
StudentNo 0211281Begeleiding: Huib van Dis Klinische Neuropsychologie Afdeling Psychologie
Universiteit van Amsterdam maart 2015
Inhoud
Samenvatting ... 3
1. INLEIDING ... 4
1.1 Psychologische bijwerkingen van ADHD medicatie ... 4
1.2 Vraagstelling Bachelor these ... 5
2. METHODE ... 6
3. PREVALENTIE VAN ADHD EN GEBRUIK VAN ADHD MEDICATIE ... 7
3.1 Toename diagnoses ADHD ... 7
3.2 Toename gebruik van ADHD medicatie ... 8
3.4 Standpunt Trudy Dehue over de ADHD epidemie ... 10
4. BIJWERKINGEN VAN ADHD-‐MEDICATIE ... 11
4.1 Welke bijwerkingen zijn bij het Lareb gemeld. ... 11
4.2 Welke bijwerkingen zijn bij de FDA gemeld. ... 13
4.3 Welke bijwerkingen worden in bijsluiters beschreven. ... 14
4.4 Welke bijwerkingen staan in het Farmaceutisch Kompas ... 14
4.5 Welke bijwerkingen staan er in patiënten informatie websites ... 15
4.6 Samenvatting bronnen bijwerkingen: overeenkomsten en verschillen. .... 16
5. LITERATUUR AGRESSIE EN SUICIDAAL GEDRAG ALS BIJWERKINGEN ... 18
5.1 Meta-‐analyses over de bijwerkingen agressie en suïcidaal gedrag ... 18
5.2. Vergelijking industrie gesponsord en anders gefinancierd onderzoek ... 20
6. CONCLUSIE EN DISCUSSIE: CONFLICTS OF INTEREST ... 22
LITERATUUR ... 28
Samenvatting
Medicatie kan volgens de in Nederland gehanteerde richtlijnen deel uit maken van de behandeling van ADHD. Er is wel een heftige discussie over overdiagnose en overmedicatie bij ADHD. Deze these onderzoekt de rapportage van
psychologische bijwerkingen van ADHD medicatie, met name over agressieve en suïcidale gedragingen.
Methode. Gebruik is gemaakt van de databases van farmacovigilantie instituten (Lareb en FDA), in bijsluiters van de farmaceutische industrie, het
Farmacotherapeutisch Kompas en publicaties over clinical trials en primaire literatuur.
Resultaten. In de Lareb database worden de psychologische bijwerkingen agressie (inclusief woede aanvallen) en suïcidale gedachten (inclusief suïcidaal gedrag) het meest gerapporteerd. De rapportages in de FDA database zijn vergelijkbaar. Er lijken verschillen te bestaan met de literatuur. De meta-‐ analyses zijn vooral gepubliceerd door de farmaceutische industrie. Bij de analyse van literatuur over bijwerkingen van ADHD-‐medicatie lijken er aanzienlijke verschillen te bestaan in methodologie en mede daarmee
samenhangend met frequentie van gerapporteerde psychologische bijwerkingen tussen industrie gesponsorde en niet-‐gesponsorde onderzoeken.
Conclusie en discussie. De reputatie van de industrie is discutabel. Daarom wordt deze these afgesloten met een kort hoofdstuk over rapportage en bias samenhangend met conflicts of interest. Een uitgebreide meta-‐analyse over de psychologische bijwerkingen van ADHD medicatie, waarbij gesponsord en niet gesponsord onderzoek worden vergeleken, is noodzakelijk.
1. INLEIDING
Sinds de introductie van de DSM-‐IV (1994) is er de laatste decennia sprake van een drastische toename van de diagnose ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) en van gebruik van medicatie hiervoor bij kinderen. Medicatie maakt onderdeel uit van de geprotocolleerde behandeling van ADHD bij kinderen (Trimbos Instituut “Multidisciplinaire richtlijn ADHD,” 2007). Recentelijk heeft het Nederlands huisartsen genootschap (NHG) een nieuwe richtlijn vastgesteld die wat terughoudender is in het voorschrijven van
medicatie bij kinderen (“Nieuwe NHG-‐Standaard ADHD,” 2014). Over ADHD bij volwassenen is minder bekend maar ook deze diagnose wordt de laatste jaren vaker gesteld, wellicht door verruiming van de criteria voor diagnose in de DSM-‐ IV (Dehue, 2014). Ook het gebruik van ADHD-‐medicatie bij volwassenen is sterk gestegen.
1.1 Psychologische bijwerkingen van ADHD medicatie
Er is veel discussie over de effectiviteit van deze farmacologische
behandeling. Voor en tegenstanders bestrijden elkaar en deze discussie heeft zelf het politieke niveau bereikt in de vorm van een “Rondetafelgesprek over ADHD” ten behoeve van de vaste commissie voor Volksgezondheid, Welzijn en Sport op donderdag 21 april 2011, waarbij naast Cie-‐leden de experts Batstra, Oosterlaan, Buitelaar, Kooij, Pelsser, Peirera en Arns participeerden (VWS, 2011). De
effectiviteit van geneesmiddelen is afhankelijk van de balans tussen “benefit and harm”. Veel medicatie gaat gepaard met bijwerkingen. In hoeverre medicatie nuttig is, is niet alleen afhankelijk van positieve effecten op de gediagnosticeerde symptomen of aandoening, maar ook van aan-‐ of afwezigheid van niet bedoelde bijwerkingen. Naast de discussie over de behandeling van ADHD en de rol van medicatie is er ook een discussie (gewenst) over de bijwerkingen van ADHD medicatie, zowel bij kinderen als bij volwassenen. De bijwerkingen van psychostimulantia krijgen minder aandacht binnen de discussie over ADHD medicatie, terwijl deze bijwerkingen mede bepalend zijn in de balans tussen “benefit and harm”. De bijwerkingen van psychostumulantia worden vooral
beschreven als fysieke bijwerkingen, maar kunnen ook aanleiding geven tot bijwerkingen van psychologische aard (effecten op affect, cognitie en gedrag). Soms is er sprake van een differentiaal diagnostisch probleem om het
onderscheid te maken tussen een symptoom behorend bij de diagnose ADHD of een symptoom als bijwerking van de ADHD-‐medicatie, bijvoorbeeld agressief gedrag.
1.2 Vraagstelling Bachelor these
Deze bachelor these richt zich op bijwerkingen van psychologische aard van ADHD-‐medicatie, met de nadruk op methylfenidaat (Ritalin), bij zowel kinderen als volwassenen. Een overzicht wordt geven van de belangrijkste gegevens over de bijwerkingen van methylfenidaat uit verschillende bronnen: recente gegevens uit databases voor farmacovigilantie (Lareb, het Nederlands Instituut voor bijwerkingen van geneesmiddelen en de FDA, Amerikaanse Food and Drug Administration, de bijsluiters van de farmaceutische industrie, het Farmacotherapeutisch Kompas, en informatiebronnen gericht op patiënten. Daarnaast wordt gezocht naar psychologische bijwerkingen van ADHD-‐ medicatie in (recente) wetenschappelijke literatuur, met name naar
psychologische bijwerkingen ten gevolge van gebruik van methylfenidaat in clinical trials.
De volgende vragen worden gesteld (a) Met welke methoden worden de bijwerkingen vastgesteld, (b) Wat zijn de meest voorkomende psychologische bijwerkingen, (c) Wat is de prevalentie van bijwerkingen van psychologische aard ten gevolge van m.n. methylfenidaat, (d) Wat zijn de discrepanties in rapportage tussen verschillende bronnen. Tenslotte wordt nagegaan (e) welke onderzoeken zijn gesponsord door de farmaceutische industrie en of er sprake zou kunnen zijn van bias gerelateerd aan van vormen van “conflicts of interest”.
Om het overzicht in een bredere context te plaatsen wordt allereerst kort ingegaan op de discussie over overdiagnose van ADHD en overmatig gebruik van ADHD-‐medicatie mede naar aanleiding van het recente boek van Trudy Dehue “Betere mensen” (2014). Zij gaat vanuit een breder wetenschapsfilosofisch perspectief op de diagnostiek en behandeling van ADHD.
2. METHODE
Bronnen in databases. Gezocht is naar bronnen die de aard en prevalentie van bijwerkingen ten gevolge van gebruik van ADHD medicatie vermelden (a) de producenten, (b) de regelgevende instanties, (c) het
Nederlandse farmacovigilantie Instituut Lareb, (d) gegevens van de FDA (Food and Drug Administration), (e) wetenschappelijke literatuur over psychologische bijwerkingen van de meest voorgeschreven ADHD medicatie.
Literatuur en keywords. Wetenschappelijke literatuur is gezocht via Pubmed, Google Scolar, Science Direct en Psychinfo. Gebruikte keywords zijn: psychostimulants, methylphenidate, Ritalin, side-‐effects of drugs, adverse drug reactions, en aggression, suicide.
Het zoekproces is complex omdat de psychologische termen met betrekking tot gedrag ook onderdeel kunnen zijn het syndroom ADHD zelf. Daarom is via Google Scholar en Pubmed vooral gezocht op de medicatie-‐termen.
Conflicts of interest. Veel onderzoeken worden gefinancierd door de farmaceutische industrie. Om een zo realistisch mogelijk beeld te krijgen over de bijwerkingen van stimulantia zijn bij de analyse van de onderzoeken ook
3. PREVALENTIE VAN ADHD EN GEBRUIK VAN ADHD MEDICATIE 3.1 Toename diagnoses ADHD
Trudy Dehue (2008) heeft een kritisch boek “De depressie epidemie” geschreven over de toename van de diagnose depressie in de afgelopen
decennia. Hierin probeert zij verschillende verklaringen te geven: conceptueel (reïficatie van depressie), maatschappelijke beeldvorming en ontwikkelingen, de DSM-‐IV, de rol van de farmaceutische industrie. In haar nieuwe boek “Betere mensen” (2014) gaat Trudy Dehue vooral in op de forse groei van de diagnose ADHD met dezelfde wetenschapsfilosofische benadering. Deze explosieve groei wordt volgens haar veroorzaakt door verschillende factoren, door
maatschappelijke ontwikkelingen, door de wetenschappelijke benadering van onderscheid tussen normaal en pathologisch in de DSM-‐IV-‐TR (2000) en DSM-‐5 (2013), en door de innige band tussen de wetenschap van de psychiatrie en het bedrijfsleven, met name de farmaceutische industrie.
Uitgaande van de diagnose zoals deze voor het eerst beschreven werd in de International Classification of Disease (ICD), werd oorspronkelijk 0,5 tot 2% kinderen gediagnosticeerd met hyperkinesie (Conrad, 1975). De groei van het aantal diagnoses startte met de komst van de DSM-‐III (1980). Tussen 1980 en 1987 werd in de DSM III de definitie veranderd: tekortschietende aandacht werd ADD genoemd. En buiten ADD werd ook een ernstiger variant beschreven: ADHD. In 1987 werd bepaald dat er 3 vormen zijn: aandacht tekort type, hyperactiviteit type en het ' gecombineerde type'.
In de Verenigde Staten is de prevalentie van de diagnose ADHD van 1997 tot 2007 gestegen van 6,9% naar 9,5%. In Nederland is de prevalentie in deze periode verdubbeld. Dit is vergelijkbaar met andere (Europese) landen. (Thomas & Batstra, 2013)
De stoornis is gedurende enkele decennia steeds breder beschreven in de DSM waardoor deze niet meer gelijk is aan de oorspronkelijke stoornis. Naast de verbreding in symptomen bij kinderen, heeft er ook een verruiming in de
3.2 Toename gebruik van ADHD medicatie
Dehue (2014) geeft ook een overzicht van de geschiedenis van het gebruik van ADHD-‐medicatie. Oorspronkelijk werd amfetamine bij uitzondering aangeraden bij kinderen met hyperkinesie oftewel hyperactiviteit (0,5-‐2% van de populatie) en bij voorkeur voor een korte behandelduur van ongeveer een half jaar. De toename en verbreding van ADHD diagnose heeft een directe relatie met de toename in gebruik van ADHD medicatie.
In 2012 heeft de Stichting Farmaceutische kengetallen gegevens bekend gemaakt over gebruik van ADHD medicatie in Nederland voor verschillende
leeftijdsgroepen (Figuur 1). De SFK heeft ook gegevens geanalyseerd over de percentuele groei per leeftijdsgroep (Figuur 2). Samenvattend, er is groei van gebruik in ADHD medicatie in alle leeftijdsgroepen, de laatste jaren (2005-‐2011) absoluut het meest in de leeftijdsgroep van 11-‐20 jaar, en relatief het meest in de oudere leeftijdsgroepen.
Figuur 1: Gebruik ADHD medicatie bij leeftijdsgroepen over de jaren 2006-‐2011 (SFK, 2012)
Sinds de invoering van de DSM-‐IV in 1994 kan de diagnose ADHD ook bij volwassenen worden gesteld. Ook hiervoor wordt ADHD medicatie
voorgeschreven. De invoering van deze verdere verbreding van de diagnose ADHD is voortgekomen uit verschillende ontwikkelingen.
Kinderen gediagnosticeerd met ADHD worden ook ouder. Eenmaal gediagnosticeerd kan niet verwacht worden dat zij tijdens adolescentie ineens stoppen met medicatie. De problemen en daarmee de redenen dat zij baat kunnen hadden op de medicatie verdwijnt niet met leeftijd. Daarnaast
herkenden ouders veel zichzelf in het kind met ADHD en werden daarna alsnog gediagnosticeerd met volwassen-‐ADHD.
Figuur 2: Percentuele groei van het gebruik van ADHD medicatie van 2005 tot 2011 voor verschillende leeftijdscategorieën (SFK, 2012)
In de GIP-‐databank van het Zorginstituut (2015) wordt een overzicht gegeven van de psychostimulantia die door de zorgverzekeraars wordt vergoed: methylfenidaat, atomoxetine, modafinil en dexamfetamine. Twee van deze geneesmiddelen (methylfenidaat en atomoxetine) zijn in Nederland
geregistreerd voor behandeling van ADHD. Modafinil en dexamfetamine worden wel off-‐label voorgeschreven. Over de jaren 2009 – 2013 is methylfenidaat verreweg het meest voorgeschreven (GIP, www.gipdatabank.nl).
Tabel 1 : Aantal gebruikers van psychostimulantia 2009–2013 (GIP-‐databank, 2015)
3.4 Standpunt Trudy Dehue over de ADHD epidemie
De diagnose ADHD is vanaf de introductie controversieel geweest. Opname van ADHD of hyperkinesie in DSM en ICD was verbonden aan een maximale leeftijd en vastgestelde criteria. Maar deze criteria werden bij elke nieuwe versie van de DSM weer opnieuw verruimd. Daarnaast is de diagnose ADHD onlosmakelijk verbonden aan de geneesmiddelen industrie. Dehue (2014) beschrijft de geschiedenis van psychostimulantia waaruit blijkt dat er
stoornissen zijn gezocht waarvoor deze psychostimulantia zouden kunnen worden voorgeschreven, om zo de middelen in de markt te zetten. De verruiming van de criteria zou vervolgens te maken hebben met de invloed van de
geneesmiddelenindustrie op onderzoek en voorschrijfgedrag. Volgens Dehue zijn er onderzoeken waaruit blijkt dat het effect van ADHD medicatie bij volwassenen slechts voor een korte periode werkzaam is, terwijl veel ongewenste psychische bijwerkingen worden gemeld. De onderzoeken naar deze medicatie worden volgens Dehue vaak gefinancierd door de farmaceutische industrie.
4. BIJWERKINGEN VAN ADHD-‐MEDICATIE
In Nederland zijn methylfenidaat en atomoxetine geregistreerd voor behandeling van ADHD. Dexamfetamine en modafinil zijn ook psychostimulantia maar zijn in Nederland geregistreerd voor slaap-‐waakstoornissen. In de USA worden deze middelen ook voorgeschreven bij ADHD. Methylfenidaat wordt geproduceerd als Concerta (Janssen-‐Cilag BV), Equasym (Shire Pharmaceutical), Medikinet (Eurocept BV), Ritalin (Novartis Pharma BV) en als generisch
preparaat Methylfenidaat (door verschillende fabrikanten). De verschillen tussen deze verschillende vormen van methylfenidaat zijn vooral
farmacokinetisch van aard (werkingsduur en piekconcentraties). Atomoxetine wordt op de markt gebracht als Strattera (Eli Lilly Nederland).
(Farmacotherapeutisch Kompas, 2015). Methylfenidaat isde meest
voorgeschreven medicatie voor ADHD. Per persoon kan in principe worden bepaald welke medicatie het beste werkt. In de praktijk wordt meestal gestart met methylfenidaat en wordt later eventueel overgestapt op andere medicatie. Dit wordt meestal besloten op grond van bijwerkingen van lichamelijk aard (bijvoorbeeld bloeddruk) of om psychologische bijwerkingen te voorkomen (bijvoorbeeld inslaapstoornissen).
In de volgende paragraaf wordt verder uitgewerkt welke bijwerkingen hier specifiek naar voren komen uit recente gegevens van verschillende databases van farmacovigilantie instituten (LAREB en FDA), het
Farmacotherapeutisch Kompas, praktijkhandboek voor voorgeschreven medicatie het van informatie, de bijsluiters afkomstig van de farmaceutische industrie en patiënten informatie sites.
4.1 Welke bijwerkingen zijn bij het Lareb gemeld.
De beoordeling en toelating van geneesmiddelen wordt in Nederland gedaan door het College Beoordeling Geneesmiddelen (CBG). Het Lareb is het
Nederlands Instituut voor bijwerkingen (www.lareb.nl). Bij dit instituut kunnen meldingen over bijwerkingen worden gedaan door de industrie, apothekers, artsen, andere zorgprofessionals (zoals verpleegkundigen), door patiënten en recent ook door studenten farmacieen geneeskunde (coassistenten).
Psychologen zouden ook bijwerkingen kunnen melden maar daar wordt tot nog toe niet/weinig gebruik van gemaakt (Huib van Dis, personal communication). Door een team van deskundigen worden de meldingen geanalyseerd en
gecategoriseerd naar ernst en wordt de databank speciaal ontwikkeld zodat zorgprofessionals bijwerkingen kunnen nagaan. Artsen, apothekers, overige zorgprofessionals, en patiënten kunnen gebruik maken van deze databank. Op de website www.Lareb.nl wordt gewaarschuwd dat het aantal meldingen niets zegt over de kans op het optreden of krijgen van een bijwerking of de frequentie van het optreden van bijwerkingen. De classificatie van bijwerkingen in de
farmacovigilantie maakt gebruik van het onderscheid ernstige en niet ernstige bijwerkingen. Ernstige bijwerkingen worden gedefinieerd als leidend tot de dood, tot levensbedreigende complicaties, tot “disability” of tot hospitalisatie.
Tabel 2: Meldingen van psychologische bijwerkingen psychostimulantia (bijgewerkt tot 10-‐03-‐ 2015) van de Lareb-‐databank. Uitgangspunt meer dan 10 gemelde psychologische bijwerkingen bij gebruik van methylfenidaat. Aangevuld met vergelijkbare gegevens over atomoxetine, modafinil en dexamfetamine.
Methylfenidaat Atomoxetine Modafinil Dexamfetamine
Aantal bijwerkingen 877 sinds 1996 201 sinds 2001 28 sinds 1996 50 sinds 2006
Waarvan ernstig 233 78 6 6 Psychische bijwerkingen 377 122 8 18 Agressie (+woedeaanval) 32 (6) 20 (7) 2 Zelfmoordgedachte (+ zelfmoordpoging) 22 (4) 19 (6) depressieve stemming 20 11 2 3 psychotische stoornis 17 1 rusteloosheid 17 slapeloosheid 17 3 onrust 16 angst 15 1 hallucinaties 13 tic 13 abnormaal gedrag 11 1
Er is een groot verschil in het aantal meldingen bij gebruik van
methylfenidaat, atomoxetine, modafinil en dexamfetamine. Het grote verschil in aantal meldingen zal voor een belangrijk deel worden veroorzaakt door het verschil in aantal gebruikers van deze middelen. Het aantal gebruikers is voor methylfenidaat veel groter dan voor atomoxetine, modafinil en dexamfetamine (zie Tabel 1)(GIP, www.gipdatabank.nl).
Sinds 1996 zijn er 877 meldingen gedaan voor methylfenidaat, waarvan 233 als ernstig worden gekenmerkt. Van alle psychische bijwerkingen worden agressie (plus woede aanvallen), zelfmoordgedachten (en zelfmoordpogingen), depressieve stemming, slapeloosheid, en rusteloosheid het meest gemeld.
4.2 Welke bijwerkingen zijn bij de FDA gemeld.
De Food and Drug Administration (FDA) in de USA heeft twee taken, de beoordeling en toelating van geneesmiddelen enerzijds en de
farmacovigilantie van bijwerkingen van medicatie anderzijds. De informatie over bijwerkingen is o.a. toegankelijk via www.askapatient.com/adverse-‐‑ events.asp?drug=METHYLPHENIDATE+HCL Hier kan men de “top 20 Adverse Effects Associated with methylphenidate HCL (reported in FDA Medwatch Reports)” vinden voor de periode 2004 – 2012:
-‐ Methylphenidate 59.434 gerapporteerde bijwerkingen -‐ Atomoxetine 45.927 gerapporteerde bijwerkingen -‐ Modafinil gebaseerd op 544 reviews
-‐ Dexamfetamine 7517 gerapporteerde bijwerkingen
Tabel 3: Meldingen van psychologische bijwerkingen psychostimulantia (bijgewerkt tot 10-‐03-‐ 2015) van de FDA-‐database Medwatch Reports Top 20 adverse effects (methylphenidate).
Methylphenidate Atomoxetine Modafinil Dexamfetamine
Psychische bijwerkingen RangNo No No No No
Depressie #4, 699 453 20 85 Angst #6 598 484 37 77 Agressie #7 591 644 57 Zelfmoordgedachten #11 503 596 Abnormaal gedrag #13 468 766 63 Agitatie/geïrriteerdheid #16 424 39 Aandachtsstoornis 520 33 54 Stemmingswisselingen 440
4.3 Welke bijwerkingen worden in bijsluiters beschreven.
Bijwerkingen worden geclassificeerd naar frequentie van voorkomen (zeer vaak (>10% = > 1 op de 10 behandelde mensen), vaak (1 -‐10%), soms (0,1 – 1%), zelden (0,01 – 0,1%), zeer zelden (< 0,01%).Wanneer deze bijsluiters worden vergeleken valt op dat zeer vaak melding gemaakt wordt van nervositeit en niet kunnen slapen als bijwerking. Ook geldt voor alle middelen dat zij
schommelingen in stemming of persoonlijkheid kunnen veroorzaken. Deze bijwerking wordt als gevaarlijk gekenmerkt en komt vaak voor, behalve bij atomoxetine.
Tabel 4: Meest voorkomende psychologische bijwerkingen van ADHD medicatie in bijsluiters
Bijwerking
Methylfenidaat Atomoxetine Modafinil Dexamfetamine
Slapeloosheid zeer vaak zeer vaak zeer vaak zeer vaak Nervositeit zeer vaak zeer vaak zeer vaak zeer vaak Schommelingen in stemming en persoonlijkheid vaak + ernstig vaak + ernstig vaak + ernstig vaak + ernstig
Agressie vaak vaak vaak -‐-‐
Opgewonden, geïrriteerdheid
vaak vaak vaak -‐-‐
Depressief vaak vaak vaak +
gevaarlijk
vaak + gevaarlijk Zelfmoordgedachten
& gevoelens
soms soms soms -‐-‐
Zelfmoordpoging & zelfmoordgedrag zeer zelden + gevaarlijk -‐-‐ zeer zelden + gevaarlijk -‐-‐
De twee meest gemelde bijwerkingen in de bijsluiters zijn nervositeit en slapeloosheid. Geïrriteerd, opgewonden en agressief gedrag worden als vaak voorkomend gemeld bij alle medicatie behalve bij dexamfetamine. Hetzelfde patroon is te zien bij zelfmoord gedachten of gevoelens, deze bijwerking wordt met de frequentie “soms” omschreven en bij alle geneesmiddelen genoemd, behalve bij dexamfetamine.
4.4 Welke bijwerkingen staan in het Farmaceutisch Kompas
Het Farmacotherapeutisch Kompas is een initiatief van zorginstituut Nederland, voorheen CvZ (College van Zorgverzekeringen). Hierin staan alle in
Nederland verkrijgbare (en te vergoeden) geneesmiddelen en heeft als doel het gepast gebruik van geneesmiddelen en farmacotherapie, die enerzijds in
medisch opzicht optimaal is en vervolgens ook het meest economisch is.
Bijwerkingen worden wederom geclassificeerd naar frequentie van voorkomen (zeer vaak (>10% = > 1 op de 10 behandelde mensen), vaak (1 -‐10%), soms (0,1 – 1%), zelden (0,01 – 0,1%), zeer zelden (< 0,01%). In tabel 5 zijn de meest voorkomende en relevante bijwerkingen weergegeven
(https://www.farmacotherapeutischkompas.nl).
Tabel 5: Meest voorkomende psychologische bijwerkingen van ADHD medicatie in Farmaceutisch Kompas
Bijwerking Methylfenidaat Atomoxetine Modafinil Dexamfetamine Slapeloosheid zeer vaak zeer vaak zeer vaak zeer vaak Nervositeit zeer vaak zeer vaak -‐-‐ zeer vaak
Agressie vaak soms soms soms
Zelfmoordgedachten & zelfmoordgedrag
soms soms -‐-‐ soms
De twee meest gemelde bijwerkingen in het Farmacotherapeutisch Kompas zijn nervositeit en slapeloosheid. Bij modafinil komt dit echter minder vaak (1-‐10% van de mensen) voor dan bij methylfenidaat (>10% van de mensen). Agressie komt bij alle medicatie soms voor, evenals
zelfmoordgedachten of -‐gedrag.
4.5 Welke bijwerkingen staan er in patiënten informatie websites
Op de websites van steunpunt ADHD (http://www.steunpuntadhd.nl/), Altrecht (http://www.altrecht.nl/), PsyQ (http://www.psyq.nl/), Balansdigitaal (http://www.balansdigitaal.nl/) is voor patiënt-‐informatie over bijwerkingen te
vinden. Deze websites zijn laagdrempelig. Patiënten en hun omgeving zullen voornamelijk op deze websites op zoek gaan naar informatie over ADHD en de bijwerkingen van een farmacologische therapie. Opvallend bij deze websites is dat veel nadruk gelegd wordt op het na verloop van tijd verdwijnen van de bijwerkingen en over de voordelen van de medicatie. Er worden ook veel minder bijwerkingen genoemd dan in de bijsluiters van dezelfde medicatie. De
huilerigheid. PsyQ noemt slechts de psychologische bijwerking verminderde eetlust, en geeft aan dat de bijwerkingen vooral in het begin van de behandeling voorkomen, en vaak na een aantal weken afnemen.
Andere informatieve websites zijn meer gericht op zorgprofessionals, zoals de websites van het Trimbos-‐Instituut (http://www.trimbos.nl/) en het Geneesmiddelenbulletin (http://gebu.artsennet.nl/home.htm). Deze websites bevatten echter ook patiënten informatie over bijwerkingen. Bij deze websites worden meer bijwerkingen genoemd dan bij de eerder genoemde patiënten gerichte websites: prikkelbaarheid, agitatie en stemmingswisselingen. Hier wordt suïcidaliteit wel genoemd in tegenstelling tot de bovenstaande patiënt-‐ informatiesites.
4.6 Samenvatting bronnen bijwerkingen: overeenkomsten en verschillen. Samenvattend lijken er in de bovenstaande rapportages discrepanties te bestaan. De onderlinge verhoudingen (rangorde in frequenties) tussen de verschillende gerapporteerde psychologische bijwerkingen zijn zeer verschillend.
Hierbij moet in overweging worden genomen dat de informatie in de bijsluiters en waarschijnlijk ook van het Farmacotherapeutisch Kompas vooral gebaseerd zijn op clinical trials uitgevoerd door of in opdracht van de industrie, de patenthouder. Op grond van deze clinical trials is het geneesmiddel met een bepaalde indicatie geregistreerd en toegelaten tot de lokale nationale markt. Farmacovigilantie start pas nadat het geneesmiddel in de klinische praktijk wordt voorgeschreven, en wanneer bijwerkingen optreden en gemeld worden bij de instituten voor farmacovigilantie. Tussen deze twee typen
dataverzameling kan jaren zitten en daarom treden bijwerkingen vaak pas later op.
Ernst en frequentie zijn twee belangrijke dimensies ten aanzien van de beoordeling van psychologische bijwerkingen. Een bijwerking wordt door de systematiek van de farmacovigilantie ernstig genoemd wanneer er sprake is van dood, een levensbedreigende situatie, lichamelijke beperking of hospitalisatie (CIOMS, 2006). Dit is niet altijd het geval bij psychologische bijwerkingen,
terwijl er wel aanleiding is tot interventies. Dat is niet handig bij het beoordelen van psychologische bijwerkingen
Bij de vaststelling van prevalentie van bijwerkingen is men zeer afhankelijk van de gebruikte methodologie bij onderzoek, variërend van een open vraag bij een vervolgbezoek, globale schalen met slechts enkele items, of systematische uitgebreide vragenlijsten of checklists waarin bijwerkingen kunnen worden aangegeven. Farmacovigilantie is gebaseerd op individuele meldingen, oorspronkelijk door artsen en apothekers, in een latere fase ook door andere zorgverleners en patiënten (www.lareb.nl).
Gezien de hoge prevalenties van meldingen ten aanzien agressie en suïcidaliteit in de databases van LAREB en Medwatch van de FDA is er voor gekozen om nadere analyse te doen over de cluster van bijwerkingen agressie en suïcidaliteit. Hiermee is rekening gehouden in de zoekopdrachten naar wetenschappelijke literatuur over psychologische bijwerkingen van ADHD-‐ medicatie.
5. LITERATUUR AGRESSIE EN SUICIDAAL GEDRAG ALS BIJWERKINGEN
In de gegevens van het Nederlandse farmacovigilantie instituut Lareb zijn agressie en suicidaal gedrag de meest frequent gemelde bijwerkingen van ADHD medicatie. In de FDA databases heeft ook depressie een plaats in de meest genoemde bijwerkingen. In de bijsluiter informatie, de informatie in het Farmacotherapeutisch Kompas en in de website voor patiënten lijken deze bijwerkingen van onder geschikt belang. Hoe is dit te verklaren? Om hier enig zicht op te krijgen is nader onderzoek gedaan in de wetenschappelijke literatuur. Vanuit de literatuur search over de laatste 10 jaar zijn de meest relevante
bronnen gevonden: 5 meta-‐analyses en 8 primaire bronnen. Een eerste stap was een analyse van deze meta-‐analyses. Vervolgens is een analyse van empirische de andere literatuur gedaan, waarbij onderscheid gemaakt wordt tussen studies gesponsord door de farmaceutische industrie en onderzoeken die op andere wijze worden gefinancierd.
Trudy Dehue (2014) wijst op oude publicaties waarin al melding gemaakt wordt van agressief gedrag ten gevolge van psychostimulantia. Meerloo (1937) in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde de casus van een 23-‐jarige student die zich na gebruik van benzedrine “geïrriteerd en driftig voelde en medestudenten had belaagd met een stoel”. Reifenskin en Davidoff (1939) rapporteren in een groot onderzoek met studenten “huilbuien, depressie, verwardheid, angstaanvallen en agressie”.
5.1 Meta-‐analyses over de bijwerkingen agressie en suïcidaal gedrag In databases van zowel de producenten (bijsluiters), de regelgevende instanties (SFK), en het Nederlandse farmacovigilantie instituut Lareb zijn agressie en suïcide steeds weer genoemde bijwerkingen van ADHD medicatie. Om deze reden wordt in het volgende hoofdstuk verder uitgewerkt in hoeverre agressie en suïcide naar voren komen in de wetenschappelijke literatuur.
Bij het zoeken naar literatuur over agressie en suïcide als mogelijke bijwerking van ADHD medicatie werden 5 relevante meta-‐analyses gevonden: Polzer et al (2007), Bangs et al (2008), Donnely et al (2009), Bushe et al (2013), Bangs et al (2014). In tabel 6 wordt hiervan een overzicht gegeven.
Tabel 6: Overzicht van meta-‐analyses.
Auteurs Polzer et al 2007
Sponsoring Lilly Research Laboratories (employees /shareholders) Medicate ATM vs. placebo; ATM vs. MPH
No trials 20 studies Lilly database
No Cases Aggression: 21/1308 ATM vs. 9/806 Plac; Agression: 7/566 ATM vs 4/472 MPH
Conclusie Agression/hostility occurred less than 2% (ns); risk of aggression similar for ATM and MPH
Auteurs Bang et al 2008
Sponsoring Lilly Research Laboratories (employees /shareholders) Medicatie ATM vs placebo; ATM vs MPH
No trials 14 studies Elie Lilly clinical trial database No Cases Suicidal behavior: 12/1357 ATM vs 0/851 Plac;
Suicidal behavior: 1/599 ATM vs 1/465 MPH 6 case-‐histories
Conclusie Although uncommon, suicidal ideation more frequent in ATM vs Plac
Auteurs Donnely et al 2009
Sponsering Eli Lilly Research Laboratories (employees /shareholders)
Medicatie ATM follow-‐up
No trials 13 studies Eli Lilly clinical trial database
No Cases 71/839 (8,5%) gestopt t.g.v. bijwerkingen <3 jaar; 6 aggression-‐related 92/714 (12,9%0 gestopt t.g.v. bijwerkingen > 3 jaar; 6/714 suicidal ideation; > 4 jaar 4/508 suicidal ideation;
There were no deaths in any of the studies included in this analysis.
Conclusie Although uncommon, suicidal ideation more frequent in ATM vs Plac
Auteurs Donnely et al 2013
Sponsering Eli Lilly Company (employees /shareholders) Medicatie ATM vs Plac; ATM vs MPH;
No trials 11 studies Eli Lilly database No cases ATM: 3/359 suicide related events
MPH: 2/465 suicide related events
There were no suicide attempts nor completed suicides.
Conclusie No significant differences in risk of suicide related event between ATM and MPH
Data may be informative to clinicians and patients when developing clinical guidelines.
Auteurs Bangs et al 2014
Sponsering Eli Lilly Company (employees /shareholders)
Medicatie ATM vs Plac
No trials 23 paediatric studies & 9 adult studies Eli Lilly database; No cases ATM: 9/2445 suicide related events
Plac: 1/1438 suicide related events
Conclusie “Overall in this data set, no completed suicides and 1 pediatric patient suicidal behavior event were reported in atomoxetine-‐treated pediatric and adult patients. Suicidal ideation was uncommon among atomoxetine-‐treated pediatric and adult patients, although it was reported more frequently in atomoxetine-‐treated pediatric patients compared with placebo… There was no
evidence of increased risk for suicidal behavior in atomoxetine-‐treated pediatric or adult patients.”
Tabel 6 geeft aanleiding tot enkele opmerkingen.
1) de meta-‐analyses zijn vaak gepubliceerd in voor het gebied zeer relevante tijdschriften: Biological Psychiatry, Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, Journal of Child and Adolescent
Psychopharmacology, Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health. 2) Deze meta-‐analyses hadden betrekking op methylfenidaat, of atomoxetine versus placebo of de vergelijking van methylfenidaat en atomoxetine met betrekking tot de bijwerkingen agressie en suïcidale gedragingen.
3) Alle gegevens waarop de meta-‐analyses zijn gebaseerd zijn afkomstig uit de databases van Eli Lilly and Company.
4) De conclusies benadrukken (a) dat de incidentie van agressief gedrag of suicidaal gedrag zeer laag is, (b) dat er geen sprake is van verhoogd risico op agressief gedrag of suicidaal gedrag, (c) dat er geen verschil is tussen
methylfenidaat en atomoxetine.
5) Alle vier deze studies zijn gesponsord door Eli Lilly and Company, de producent van atomoxetine (Strattera).
Men kan zich niet aan de indruk onttrekken dat er wellicht enige bias in de onderzoeken is. Er is geen sprake is van systematische verzameling van
gegevens en analyse m.b.t. bijwerkingen (AE adverse events). In de analyse van de primaire onderzoeken is daarom gekozen voor een vergelijking van de studies rekening houdend met aan-‐ of afwezigheid van sponsoring.
5.2. Vergelijking industrie gesponsord en anders gefinancierd onderzoek Om een zo realistisch mogelijk beeld te krijgen bij de afweging tussen 'benefit and harm'is vervolgens een analyse gedaan op de niet-‐meta-‐analytische studies uit de literatuur-‐search. Bij de artikelen over bijwerkingen van
methylfenidaat en atomoxetine is onderscheid gemaakt tussen artikelen met potentiële belangenverstrengeling met de industrie versus artikelen zonder belangstrengeling met de industrie. Belangenverstrengeling is gedefinieerd als
onderzoek uitgevoerd door medewerkers/shareholders, financiële vergoedingen voor diensten, aanlevering van medicatie.
In 8 gevonden empirische artikelen waren er 5 gesponsord door de farmaceutische industrie (Wilens et al 2005; Wigal et al 2006;Gadow et al 2007; Harfterkamp, et al 2012; Ginsberg et al 2014) en 3 artikelen niet-‐gesponsord dor de industrie (RUPP, 2005;; Gorman, 2006; Tobaiqy, 2011). In tabel 7 zijn de resultaten vergeleken.
Tabel 7: Vergelijking gesponsord versus niet gesponsord onderzoek.
Gefinancierd door de
farmaceutische industrie
Niet gefinancierd door de farmaceutische industrie
No. Artikelen 5 3
No. Studies zonder AE 1 1
No. ppn totaal 1056 349
No. ppn uitval totaal 310 (29%) 19 (13%) No. ppn uitval tgv AE 55 (5%) 15 (10%) No. ppn met bijwerkingen 721 (68%) 152 (44%)
Artikel Aantal pp Uitval Uitval door AE Personen met AE
RUPP 2005 72 14 13 29 Gorman 2006 77 5 2 ? Totaal 149 19 15 29 Tobaiqy 2011 200 nvt nvt 123 349 13% 10% 152 = 44%
Artikel Aantal pp Uitval Uitval door AE Personen met AE
Wilens 2005 407 178 28 363 (282 door OROS)
Wigal 2006 183 88 21 79 (alleen ernstige)
Gadow 2007 71 ? ? ?
Harfterkamp 2012 97 8 1 39 (71 incl. placebo)
Ginsberg 2014 298 36 5 240
1056 310 55 721
29% 5% 68%
Samenvattend, het percentage uitval van proefpersonen is groter bij de gesponsorde onderzoeken in vergelijking met de niet gesponsorde onderzoeken, 29% versus 13%. Daarentegen is het toeschrijven daarvan aan de bijwerkingen omgekeerd 5% versus 10%. Rapportage van bijwerkingen lijkt iets minder bij niet gesponsorde studies, maar daarbij moet in het oog gehouden worden dat de bijwerkingen vermeld door industrie-‐gefinancierde studies, meer van
6. CONCLUSIE EN DISCUSSIE: CONFLICTS OF INTEREST
In het vorige hoofdstuk staan opmerkingen m.b.t. kwaliteit van de gegevens, in relatie met het feit dat onderzoeken direct of indirect gesponsord zijn door de farmaceutische industrie. Hiermee wordt gesuggereerd dat dit een rol speelt in de wijze waarop bijwerkingen worden onderzocht, de prevalentie en soort gerapporteerde bijwerkingen.
In de deze paragraaf worden twee onderzoeken besproken die ingaan op de rol van de farmaceutische industrie (a) in onderzoek in de psychiatrie, en (b) in de ontwikkeling van de richtlijnen voor verschillende aandoeningen.
Men kan zich niet aan de indruk onttrekken dat er wellicht enige bias in de onderzoeken is. Er is zijn geen sprake is van systematische verzameling van gegevens en analyse m.b.t. bijwerkingen (AE, adverse events).
Er zijn vraagtekens te zetten bij de reputatie van Eli Lilly. De afkoop van boetes zijn in de omvang van miljarden. Eli Lilly is niet de enige farmaceutische
industrie waar vraagtekens bij te zetten zijn m.b.t. onderzoek en de commerciële praktijken (Big pharma’s big fines, Pro Publica, 2015). Dit wordt al jaren
gesignaleerd o.a. door Marcia Angel (2004), de voormalig (twee decennia)
hoofdredacteur van het toonaangevende The New England Journal of Medicine, in haar boek The truth about the Drug companies: How they deceive us and what tot o about it.
In het volgend hoofdstuk over conflicts of interest wordt duidelijk dat ontwikkeling van “guidelines” ook een aspect is van beïnvloeding waar de farmaceutische industrie zich op kan richten.
Sponsoring door de industrie en financial conflict of interest in de
rapportering van klinische trials in de psychiatrie komt vaak voor (Perlis, Perlis, Hwang, Joseph & Nierenberg, 2005). Zij onderzochten dit in publicaties van de vier meest geciteerde psychiatrische tijdschriften in de periode 2011-‐2003:
American Journal of Psychiatry, the Archives of General Psychiatry, the Journal of Clinical Psychopharmacology, and the Journal of Clinical Psychiatry.
Perlis et al maken onderscheid tussen sponsering van het onderzoek door de farmaceutische industrie en andere conflicts of interest gerelateerd aan de industrie. Van 397 clinical trials/ onderzoeken binnen de psychiatrie, bleken 239 (60%) (gehele of gedeeltelijke) sponsering te van de farmaceutische industrie te ontvangen, 71 (18%) onderzoeken ontvingen andere privat support, en 101 (25%) studies ontvingen public support (Perlis et al., 2005). Slechts 136 (34%) van de studies vermelden een conflict of interest statement.
Niet alleen komt financiering door de farmaceutische industrie vaak
voor (Perlis et al., 2005), zodra één van de auteurs binnen een onderzoek een conflict of interest heeft, is de kans dat de medicatie “beter” wordt beoordeeld dan de placebo significant groter (Perlis et al. 2005). De studies met
gerapporteerde conflicts of interest produceren 4.9 maal vaker positieve resultaten.
De invloed van de farmaceutische industrie op de klinische trials in de psychiatrie in het algemeen is dus groot. Hierbij is de publication bias nog
buitenbeschouwing gelaten waarbij negatieve resultaten niet worden gepubliceerd.
De invloed van de farmaceutische industrie reikt echter verder dan slechts in de klinische onderzoeken. Ook bij het aanpassen van de definitie van een ziekte of stoornis, bestaat inmenging van de farmaceutische industrie middels panelleden van richtlijn-‐commissies (Moynihan et al 2013). Er is veelvuldig
sprake van conflicts of interest, vaak bij meerdere panelleden. Er bestaan verschillende soorten banden met de industrie in de vorm van
medewerkers/aandeelhouders, toelages voor onderzoek of lezingen en banden in de vorm van advisering. Moynihan et al. (2013) toonden dit aan voor
meerdere aandoeningen: diabetes mellitus type II, hypertensie, COPD, astma, anemie, cholesterol, Alzheimer, depressie en ADHD. Bij al deze
aandoeningen zijn in de afgelopen jaren definities voor de aandoeningen verruimd, waardoor meer patiënten toegang krijgen tot voorgeschreven medicatie. In het geval van de psychiatrische aandoeningen is deze verruiming van criteria verder tot stand gekomen in de overgang van de DSM-‐‑IV naar de DSM-‐‑5 (Frances, 2013). Hierdoor zal de prevalentie toenemen en zal aan meer mensen medicatie worden voorgeschreven.
Voor herziening van de Amerikaanse ADHD-‐‑richtlijn in 2012 bestond het panel uit 9 personen. Moynihan et al. (2013) laten zien dat er banden bestonden met verschillende farmaceutische industrieën die ADHD medicatie produceren, te weten “Janssen Cilag”, “Eli Lilly”, “McNeil”, en “Shire”. Het gaat hier om 5 panelleden van de 9 (56%).
Ook al heeft de farmaceutische industrie het onderzoek niet gefinancierd, dan kan er toch sprake zijn van COI. Er zijn verschillende gradaties. Er is zeker sprake van COI in geval één van de auteurs banden heeft met de farmaceutische industrie. Of wanneer er sprake is van vermelding van consultaties/ uitgekeerde bedragen voor een lezingen/ honoraria/ bezit van een aandeel/ een werkrelatie
met de sponsor en een betaalde reis/royalties (Perlis et al, 2005, Moynihan et al., 2013).
De volgende vragen werden bij het begin van deze these gesteld (a) Met welke methoden worden de bijwerkingen vastgesteld, (b) Wat zijn de meest voorkomende psychologische bijwerkingen, (c) Wat is de prevalentie van bijwerkingen van psychologische aard ten gevolge van m.n. methylfenidaat, (d) Wat zijn de discrepanties in rapportage tussen verschillende bronnen. (e) Welke onderzoeken gesponsord zijn door de farmaceutische industrie en of er sprake zou kunnen zijn van bias gerelateerd aan van vormen van “conflict of interest”.
Farmacovigilantie instituten coderen spontane meldingen (door apothekers, artsen, andere zorgverleners en patiënten) met behulp van de MedDRA systematiek. Hiervan is in sommige artikelen gebruik gemaakt. Er is voor melders een drempel om te melden waardoor er sprake kan zijn van ernstiger meldingen in de databases van LAREB en FDA.
Om bijwerkingen vast te stellen in clinical trials worden zeer
verschillende methoden gebruikt. Dit varieert van (a) niet rapporteren, (b) spontane reacties op een vraag bij controle bezoek bij de voorschrijver “zijn er nog klachten bij gebruik”, (c) spontane rapportages gecodeerd volgens de MedDRA systematiek(d) impliciete of expliciete vermelding van uitval uit de studie vanwege bijwerkingen, (e) Simpele rating scales over drie
levensdomeinen, (sociaal, school/werk en gezinsleven), zoals de Sheehan disability scale. (Sheehan, 1980), (f) checklist waarin aangevinkt moet worden van welke bijwerkingen sprake is, waarbij onderscheid gemaakt kan worden tussen volledige en (wellicht selectief) onvolledige checklists. In het algemeen kan gezegd worden dat de hantering van de methodologie voor de vaststelling van bijwerkingen niet een zeer hoog niveau heeft. De methodologie in niet-‐ industrie-‐gesponsorde onderzoeken is van hogere kwaliteit en meer gedetailleerd.
In de databases van LAREB en FDA zijn de bijwerkingen agressie,
In de wetenschappelijke literatuur is de rapportage van bijwerkingen zeer beperkt. In niet-‐industrie-‐gesponsorde onderzoeken lijken meer bijwerkingen te worden gemeld dan in niet-‐industrie-‐gesponsorde onderzoeken. Waarschijnlijk hangt dit samen met de gebruikte methodologie. De keuzes hiervan geven aan dat de methodologie van bijwerkingen niet erg serieus wordt genomen. Mogelijk heeft dit met conflicts of interest te maken.
Over de prevalentie van voorkomen van bijwerkingen van ADHD medicatie kunnen geen uitspraken worden gedaan door de bovenstaande “methodologische” problemen, en bias die lijken te leiden tot onderrapportage van bijwerkingen.
De discrepanties tussen de verschillende bronnen lijken samen te hangen met verschil in drempel voor de melders, verschil in methodologie, en conflicts of interest. Een algemene conclusie lijkt gerechtvaardigd dat al deze factoren zullen leiden tot geringe rapportage van bijwerkingen en dat er dus
waarschijnlijk sprake is van onderrapportage en onderwaardering van dit probleem.
In deze these wordt bias ten gevolge van conflict of interest
waarschijnlijk. De analyse binnen deze these is gebaseerd op een beperkt aantal artikelen. De aanbeveling van deze these is een uitgebreide meta-‐analyse te doen over rapportage van bijwerkingen van ADHD-‐medicatie. Hierbij moet aandacht zijn voor verschillende methodologische voetangels en klemmen en
verschillende vormen van conflicts of interest.
LITERATUUR
American Psychiatric Association. (1980). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (3rd ed. ). Washington, DC: Author.
American Psychiatric Association. (2000). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed., text rev.). Washington, DC: Author.
American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Washington, DC: Author.
Bangs, M. E., Tauscher-‐Wisniewski, S., Polzer, J., Zhang, S., Acharya, N., Desaiah, D., . . . Allen, A. J. (2008). Meta-‐analysis of suicide-‐related behavior events in patients treated with atomoxetine. Journal of the American Academy of Child & Adolescent
Psychiatry, 47(2), 209-‐218. doi:http://dx.doi.org/10.1097/chi.0b013e31815d88b2
Bangs, M. E., Wietecha, L. A., Wang, S., Buchanan, A. S., & Kelsey, D. K. (2014). Meta-‐ analysis of suicide-‐related behavior or ideation in child, adolescent, and adult patients treated with atomoxetine. Journal of child and adolescent
psychopharmacology, 24(8), 426-‐434.
Barkley, R. A., McMurray, M. B., Edelbrock, C. S., & Robbins, K. (1990). Side effects of metlyiphenidate in children with attention deficit hyperactivity disorder: A systemic, placebo-‐controlled evaluation. Pediatrics, 86(2), 184-‐192.
Bushe, C. J., & Savill, N. C. (2013). Suicide related events and attention deficit
hyperactivity disorder treatments in children and adolescents: a meta-‐analysis of atomoxetine and methylphenidate comparator clinical trials. Child Adolesc
Psychiatry Mental Health, 7(1), 19.
Conrad, P. (1975). The discovery of hyperkinesis: Notes on the medicalization of deviant behavior. Social problems, 23(1), 12-‐21.
Council for International Organizations of Medical Sciences. (2006). Current challenges
in pharmacovigilance: pragmatic approaches. Council for International
Organizations of Medical Sciences (CIOMS).
Dehue, T (2008). De Depressie Epidemie. Amsterdam Antwerpen: Uitgeverij Augustus. Dehue, T (2014). Betere Mensen. Amsterdam Antwerpen: Uitgeverij Augustus.
Donnelly, C., Bangs, M., Trzepacz, P., Jin, L., Zhang, S., Witte, M. M., . . . Spencer, T. J. (2009). Safety and tolerability of atomoxetine over 3 to 4 years in children and
