De Waarde van de Diagnostische Categorie
Mild Cognitive Impairment voor de
Klinische Praktijk
Mild Neurocognitive Disorder prematuur in de DSM-5
Kelly Kuijer
10195300
Bachelorthese Klinische Neuropsychologie
Begeleider: Huib van Dis
Afdeling Psychologie
Universiteit van Amsterdam
Inhoud
Abstract 3
Mild Cognitive Impairment in de Klinische Praktijk 4 De Voorspellende Waarde van Mild Cognitive Impairment voor Dementie 7 Alternatieve Verklaringen Mild Cognitive Impairment 11 De Effectiviteit van Interventies tegen Mild Cognitive Impairment 14
Conclusie 17
Abstract
In dit literatuuroverzicht is de waarde van Mild Cognitive Impairment (MCI) voor de klinische praktijk onderzocht. De waarde van de diagnose is beperkt en het stellen van
diagnose is daarom niet zinvol. De voorspellende waarde voor dementie bleek laag, wat deels verklaard kan worden door de heterogeniteit van MCI-patiënten. Naast dat in sommige gevallen MCI inderdaad een voorfase voor dementie is, zijn er verschillende alternatieve verklaringen voor het hebben van MCI. Zowel depressie, voedingstekorten en medicatie bleken de kans op de categorisering van MCI te vergroten. Ten slotte is gebleken dat de huidige interventies voor MCI niet het niveau van klinische relevantie bereiken. Het opnemen van MCI in de DSM-5 als Minor Neurocognitive Disorder was waarschijnlijk te vroeg, meer onderzoek is nodig.
Mild Cognitive Impairment in de Klinische Praktijk
Mensen worden steeds ouder en hierdoor groeit ook het aantal mensen met dementie in onze samenleving (Brookmeyer & Gray, 2000). Een diagnose dementie heeft een negatieve impact op de persoon zelf, op zijn omgeving en op de samenleving. Hierdoor is de laatste jaren de vraag naar een vroege diagnose gestegen. Een vroege diagnose zou er onder andere voor kunnen zorgen dat mensen zich kunnen voorbereiden op de toekomst, maar ook dat men de grootste kans heeft voordeel te halen uit eventuele nieuwe behandelingen (Alzheimer Association, z.j.). Echter, een dergelijke diagnose brengt ook juist veel onzekerheid over de progressie van de ziekte en de toekomst met zich mee. Het is dan ook zeer onwenselijk als onterecht wordt verondersteld dat iemand in de voorfase van dementie zit.
Hoewel al langer naar voorfases voor onder andere Alzheimer (AD) werd gekeken, is de term Mild Cognitive Impairment (MCI) in 1995 geïntroduceerd door Petersen et al. MCI is volgens Petersen (2004) te onderscheiden van normale cognitieve veroudering als gevolg van een pathologisch proces. Verondersteld werd dat MCI een neurodegeneratief proces is, dat uiteindelijk leidt tot de ziekte van Alzheimer, waarin progressief geheugenverlies centraal staat (Kelley & Petersen, 2007). Tegenwoordig vallen ook andere cognitieve domeinen naast geheugen onder het brede begrip MCI en wordt verondersteld dat het mogelijk niet alleen om een prodromale fase van AD gaat (Allegri, Glaser, Taragano & Buschke, 2008). Precieze cijfers over de prevalentie van MCI ontbreken, omdat er grote verschillen staan tussen definities en binnen deze definities (Ward, Arrighi, Michels & Cedarbaum, 2012).
In de DSM-5 zijn de diagnoses Minor en Major Neurocognitive Disorder (NCD) opgenomen. Er wordt verondersteld dat Mild en Major NCD op een dimensie liggen van functionele en cognitieve verslechtering. Major NCD correspondeert met de diagnose
dementie in de DSM-IV en Minor NCD correspondeert met de voorheen voorlopige
onderzoekshypothese MCI (American Psychiatric Association, 2013). De criteria voor mild NCD in de DSM-5 zijn: een bescheiden cognitieve achteruitgang in een of meer cognitieve domeinen, blijkend uit een subjectief gevoel van achteruitgang van het individu of anderen èn neuropsychologisch onderzoek. Bovendien moet het zelfstandig functioneren behouden zijn en mag MCI niet veroorzaakt zijn door een andere psychische stoornis, zoals depressie of een delirium. Er wordt in de DSM-5 onderscheid gemaakt tussen verscheidene subtypes,
variërend van veroorzaakt door Alzheimer tot hoofdtrauma of ongespecificeerde oorzaak. Dit onderscheid in subtypes is relevant, maar in de praktijk erg lastig vast te stellen. In een dergelijke vroege fase van een neurocognitieve stoornis is de onderliggende oorzaak van cognitieve achteruitgang niet altijd even duidelijk in de klinische praktijk (Jeste, 2009). De DSM-5 is nog maar kort in gebruik en daarom spreken alle hier behandelde onderzoeken nog over MCI. Om consistent te blijven zal dit literatuuroverzicht dan ook voornamelijk de term MCI gebruiken.
Mild NCD is in de DSM-5 opgenomen om zo de mensen te kunnen vaststellen die een verhoogd risico hebben op dementie, al een fase voordat dementie zeker is. Deze toevoeging aan de DSM-5 is gebaseerd op verwachtingen dat eerder starten met interventies een beter resultaat oplevert (American Psychiatric Association, 2013). Mogelijk werkt medicatie voor Alzheimer beter in een vroeg stadium of zijn er andere, farmacologische of cognitieve, interventies die de cognitieve achteruitgang tegen kunnen gaan (Morris et al., 2001). Er zijn echter ook critici van deze categorie in de DSM-5. Een aparte vermelding onder de critici verdient Allen Frances, de oud-voorzitter van DSM-IV Task Force, die zich actief heeft ingezet om het opnemen van onder andere de diagnose Minor NCD in de DSM-5 te
voorkomen. Hij en anderen vrezen dat de opname van Minor NCD in de DSM-5 gaat leiden tot een zeer groot aantal fout positieven en daarmee overdiagnose. Met de huidige criteria
voor Minor NCD voor neuropsychologisch onderzoek, tussen de één en twee
standaardafwijkingen van het gemiddelde, wordt 13,5 % van de bevolking geïncludeerd in deze diagnostische categorie (Frances, 2010). Andere beweren dat het diagnosticeren van een bescheiden cognitieve achteruitgang een stigma brengt op normale veroudering en dat het een bron van inkomsten levert voor de farmaceutische industrie (Ballenger, 2010).
De kritiek is voornamelijk gericht op de gebrekkige voorspelbaarheid van dementie en de heterogeniteit van de groep MCI-patiënten (Ritchie, Artero & Touchon, 2001). Er zijn bovendien grote verschillen gevonden in progressie-percentages van MCI naar dementie, variërend van drie tot negentien procent per jaar (Ritchie, 2004). Het is niet duidelijk waar deze grote verschillen vandaan komen. Deze verschillen kunnen mogelijk onder andere verklaard worden door een verschil in operationaliseringen of steekproeven uit verschillende populaties. In dit literatuuroverzicht wordt dan ook gekeken naar verklaringen voor de verschillen in voorspellende waarde van MCI naar dementie.
Een tweede punt van kritiek was het gebrek aan homogeniteit binnen de groep MCI-patiënten. Ritchie, Artero en Touchon (2001) vonden in hun onderzoek bij MCI-patiënten naast een gebrekkige voorspellende waarde voor dementie, geen temporele stabiliteit en discriminerende validiteit van het concept MCI. Dit roept vragen op of MCI wel een voorloper is van dementie en er zal daarom in dit literatuuroverzicht gekeken worden naar alternatieve verklaringen.
Tot slot is er ook kritiek gericht op de interventies. Het concept MCI is ontstaan met het idee om mensen met een verhoogde kans op de neurodegeneratieve ziekte dementie op te sporen (Petersen et al., 1995). Dit met als doel zo vroeg mogelijk in dit proces interventies te kunnen aanbieden, waardoor mogelijk de werkzaamheid van deze interventies wordt
verhoogd. Studies naar de effectiviteit van cholinesteraseremmers (AChE-remmers) bij de ziekte van Alzheimer, zoals rivastigmine en donepezil, leveren matige resultaten op en zijn
bovendien vaak ook van zwakke methodologische kwaliteit (Kaduszkiewicz, Zimmermann,
Beck-Bornholdt & van den Bussche, 2005). Verondersteld werd dat doordat er eerder behandeld wordt, er nog minder irreversibele schade in het brein is en dat de interventies tegen cognitieve achteruitgang daarom meer nut hebben. Een andere mogelijkheid zou zijn dat er door de heterogeniteit niet één behandeling bestaat die effectief blijkt. Tot nu lijkt de laatste mogelijkheid het meest aannemelijk (Raschetti, Albanese, Vanacore, & Maggini, 2007). Om dit te onderzoeken zal het laatste gedeelte van dit overzicht zich dan ook richten op de cholinesteraseremmers en op de cognitieve interventies.
Nu in de DSM-5 mild NCD definitief is opgenomen, blijft de vraag of de kritiek in de aanloopfase terecht was. Als onderzoekscategorie was deze kritiek misschien nog te overzien, maar voor een diagnostische categorie in de DSM-5 is dit moeilijker. De waarde voor de klinische praktijk van een milde categorie, die geen goede voorspeller is en waar geen interventies voor handen zijn, is klein. Dit literatuuroverzicht zal zich richten op de waarde van de diagnose Mild Cognitive Impairment voor de klinische praktijk. Om hier een antwoord op te kunnen vinden zal er in dit literatuuroverzicht worden onderzocht wat de voorspellende waarde van MCI voor dementie is, wat alternatieve verklaringen zijn voor het hebben van MCI en wat de effectiviteit is van behandelingen van MCI.
De Voorspellende Waarde van Mild Cognitive Impairment voor Dementie
MCI wordt gezien als de overgang tussen normale veroudering en dementie. Dementie is een neurodegeneratief proces en er wordt verondersteld dat het eerst door de fase van Mild Cognitive Impairment gaat (Kelley & Petersen, 2007). Om te kunnen ondersteunen dat MCI een voorfase van dementie is, wordt er in deze paragraaf gekeken naar de voorspellende waarde van MCI voor dementie. Gebleken is dat niet iedereen met MCI dementie ontwikkelt, ook niet op langere termijn. Wat nog onduidelijk blijft is of er ook patiënten met MCI zijn, die
weer terugkeren naar een niveau van normaal cognitief functioneren Naast dat bekend is dat niet iedereen met MCI dementie ontwikkelt, blijkt er ook een groot verschil tussen progressie-percentages (Ritchie, 2004). In deze paragraaf wordt daarom bovendien gekeken naar een verklaring voor dit verschil.
In de onderzoeksliteratuur tot nu toe wordt er gesproken over andere subtypes dan in de DSM-5. Hier worden twee subtypes verondersteld: wel of niet amnestisch, ofwel er zijn wel of geen geheugenproblemen. Deze kunnen beiden weer worden onderverdeeld in single domain en multiple domain MCI, wat weergeeft of er één of meerdere cognitieve domeinen achteruit zijn gegaan (Rasquin et al., 2005).
De positieve voorspellende waarde voor dementie van alle subtypes MCI bleek erg laag te zijn (Rasquin et. al, 2005). Zij onderzochten de prognostische accuraatheid bij 198 patiënten zonder dementie van 55 jaar en ouder. Deze patiënten werden gerekruteerd uit ofwel een geheugenkliniekcohort of een beroertecohort. Tijdens de baselinemeting werd er gemeten of er sprake was van MCI en bij de follow-up na twee jaar werd er gekeken welke patiënten dementie hadden ontwikkeld. Uit de geheugenkliniekcohort had 22 procent dementie
ontwikkeld en uit het beroertecohort 6,3 procent. Iets minder dan de helft van de patiënten had echter een beroerte gehad, waardoor de cognitieve verslechtering al minder aannemelijk is veroorzaakt door een neurodegeneratieve ziekte. Het volgende onderzoek dat besproken wordt bestaat daarom uit een willekeurige thuiswonende steekproef, ofwel communitybased.
Zanetti et. al (2006) vonden na drie jaar een marginaal hoger progressie-percentage van MCI naar dementie van 31 procent. Zij voerden een driejarig prospectief cohortonderzoek uit bij 400 thuiswonende mensen van 65 jaar en ouder. Van de 400 deelnemers werden er 65 gediagnosticeerd met MCI en binnen drie jaar ontwikkelden 20 van deze deelnemers
dementie. Dit houdt in dat er nog een groot percentage, namelijk 69 procent, van de
niet duidelijk of er ook patiënten waren, die terugkeerden naar een normaal niveau van cognitief functioneren. Dit werd wel achterhaald in het volgende onderzoek.
Hieruit is gebleken dat een aanzienlijk deel van MCI-patiënten weer terugkeert naar een niveau van normaal cognitief functioneren (Ganguli, Dodge, Shen & Dekosky, 2004). Er werd door Ganguli et al. (2004) onderzocht hoeveel mensen met het amnestische subtype van MCI (aMCI) uiteindelijk dementie ontwikkelden en hoeveel mensen terugkeerden naar een normaal niveau van cognitief functioneren. Met een longitudinaal onderzoek werd een progressie-percentage van 27 procent na tien jaar gevonden. Het onderzoek was
communitybased en bevatte 1248 participanten met een gemiddelde leeftijd van 74,6 jaar. Bij
33,3 tot 55,6 procent van de participanten was er geen aMCI meer na tien jaar, de helft hiervan was teruggekeerd naar een normaal niveau van cognitief functioneren.
Uit de eerste drie onderzoeken in deze paragraaf is duidelijk geworden dat de
voorspellende waarde van MCI voor dementie laag is en dat een groot deel van de patiënten weer terugkeren naar een normaal niveau van cognitief functioneren. Het blijft echter nog onduidelijk wat het verschil tussen progressie-percentages kan verklaren. Een mogelijke verklaring is het verschil in operationaliseringen van MCI (Matthews, Stephan, Bond & McKeith, 2007). In het volgende onderzoek is de invloed hiervan onderzocht.
Visser et al. (2006) onderzochten het risico op dementie bij patiënten uit een
geheugenkliniek met MCI na tien jaar. De leeftijd lag tussen de 40 en 85 jaar. Zij hadden MCI op vier verschillende manieren geoperationaliseerd. Dit waren op volgorde van ernst;
cognitieve klachten, leeftijdsgeassocieerde cognitieve achteruitgang (AACD), milde
functionele achteruitgang en aMCI. Het grootste gedeelte van de patiënten, tussen de 52 en 73 procent, ontwikkelde geen dementie. Zoals verwacht, bleek aMCI het best dementie te
voorspellen van deze vier definities van MCI. Hoewel de definities voor verschillende resultaten zorgden, bleek vooral leeftijd een belangrijke factor voor de voorspellende waarde
van MCI voor dementie. Bij follow-up bleek er bij oudere mensen veel vaker dementie geconstateerd te worden, dan bij jongere mensen. De onderzoekers concludeerden hieruit dat een diagnose MCI niet per se een prodromale fase voor AD reflecteert en dat de
onderliggende oorzaken voor MCI variëren met leeftijd. Een mogelijke andere verklaring voor verschillen in progressie-percentages is te vinden in het soort steekproef: klinisch of
communitybased. Hiervoor was een onderzoek nodig die deze twee steekproeven in één studie
onderzocht. In het onderzoek van Farias, Mungas, Reed, Harvey en DeCarli (2009) is dit gedaan.
Hieruit bleek inderdaad dat een groot deel van de verschillen tussen de progressie-percentages in eerdere onderzoeken te wijten is aan verschillende baselineniveaus van
cognitieve beperking. Farias et al. (2009) hebben met een prospectief longitudinaal onderzoek laten zien, dat in klinische samples het cognitieve niveau aanzienlijk lager ligt. In dit
onderzoek kwam 46 procent van de participanten uit een klinische setting en 54 procent uit de gemeenschap. In totaal werden er 111 participanten gevolgd over een periode van 2,4 jaar. Bij de klinische steekproef lag het jaarlijks progressie-percentage naar dementie op 13 procent en bij de steekproef uit de gehele gemeenschap op 3 procent.
In deze paragraaf is gebleken dat de voorspellende waarde van MCI voor dementie laag is. De steekproeven uit verschillende populaties en het daarmee samenhangende
baselineniveau bleken grotendeels de verschillen in progressie-percentages per onderzoek te verklaren. Het progressie-percentage ligt aanzienlijk hoger in klinische steekproeven, vergeleken met steekproeven met participanten uit de gehele populatie. De voorspellende waarde van MCI voor dementie bleek bovendien hoger naar mate de mensen ouder waren. Ook de operationaliseringen van MCI verklaarden een deel van de verschillen. In zowel klinische steekproeven als communitybased steekproeven is er een zeer grote groep mensen
met MCI die nooit dementie zullen ontwikkelen en er zijn zelfs mensen die terugkeren naar een normale niveau van cognitief functioneren.
Nu is vastgesteld dat de meeste personen met MCI geen dementie ontwikkelen, is het aannemelijk om te stellen dat er mogelijk andere oorzaken zijn voor cognitieve achteruitgang, naast een prodromale fase van dementie. In de volgende paragraaf wordt dit verder
uitgewerkt.
Alternatieve Verklaringen Mild Cognitive Impairment
Uit de vorige paragraaf blijkt dat er grote verschillen zijn in het beloop bij MCI patiënten. Een verklaring voor deze heterogeniteit is mogelijk te vinden in verschillende oorzaken van cognitieve achteruitgang. Cognitieve achteruitgang kan immers naast
beginnende dementie vele oorzaken hebben, variërend van medicatiegebruik tot psychische factoren. Daarom wordt er in deze paragraaf gekeken naar enkele alternatieve verklaringen voor een abnormale cognitieve achteruitgang. Van verschillende variabelen wordt verwacht dat ze een risicofactor zijn voor een verminderd cognitief functioneren. In deze paragraaf worden de associaties van depressie, vitamine D tekort en anticholinergica met cognitieve achteruitgang en MCI besproken.
Depressie
Tussen depressie en cognitieve achteruitgang is een negatieve associatie bekend (Thomas & O’Brien, 2008). In het onderzoek van Lee et al. (2007) werd ook de associatie tussen depressie en MCI gelegd. Zij onderzochten de patiënten met vragenlijsten en neuropsychologisch onderzoek op de aanwezigheid van depressie en MCI, bij de
aanwezig was, zelfs indien de patiënt al herstellende was van de depressie. Hierbij rijst de vraag of ook eerdere episodes van depressie een effect op cognitie kunnen hebben, ook al is de patiënt op het huidige moment niet meer depressief.
Dit is onderzocht door Reppermund et al. (2011) met een cross-sectionele studie bij 800 deelnemers en zij vonden dat naast acute depressieve episodes, ook eerdere episodes van een depressie geassocieerd waren met een slechtere cognitieve prestatie. Eerdere episodes van depressie waren geoperationaliseerd als episodes waarvoor de patiënt hulp heeft gezocht. Er bleek echter wel dat in deze associatie ook een deel verklaard kon worden door
angstgevoelens. Uit deze onderzoeken werd niet duidelijk of er mogelijk een relatie is tussen de intensiteit van een depressie en cognitief functioneren.
Geda et al. (2006) hebben onderzocht of mensen met een zwaardere depressie een vergrote kans hebben op MCI, vergeleken met mensen met een mindere zwaardere depressie. Zij voerden een prospectieve cohortstudie uit waarin alle 840 deelnemers vrij waren van MCI en depressie tijdens de baselinemeting. De intensiteit van de depressie bleek geen invloed te hebben op het risico op MCI. Wel bleek dat de associatie tussen depressie en MCI sterker was bij mannen.
Naast cognitieve achteruitgang blijkt depressie ook daadwerkelijk geassocieerd met MCI. De intensiteit van de depressie bleek geen invloed te hebben. Wel is gebleken dat zowel actuele als eerdere depressieve episodes zijn geassocieerd met MCI.
Vitamine D
Naast depressie blijk ook een vitamine D tekort geassocieerd te zijn met een slechtere cognitieve prestatie (Wilkins et al., 2006). Dit werd onderzocht met een cross-sectioneel onderzoek van 80 participanten, 40 met milde AD en 40 zonder dementie. Vitamine D bleek echter ook geassocieerd met een verlaagde stemming. De vraag hierbij is dan ook of vitamine
D direct invloed heeft op de cognitie of via depressieve symptomen. Het onderzoek van Schneider, Weber, Frensch, Stein en Fritze (2000) lijkt er op te wijzen dat er geen verband staat tussen vitamine D en het pathologische proces van depressie.
Bovenstaand onderzoek was echter cross-sectioneel en had een kleine steekproef. Daarom onderzochten Llewellyn et al. (2010) deze zelfde vraag met een zesjarig longitudinaal onderzoek bij 858 participanten van 65 jaar en ouder. Ook zij vonden dat een laag niveau van vitamine D geassocieerd is met substantiële cognitieve achteruitgang in de oudere populatie.
Hieruit kan geconcludeerd worden dat er een associatie bestaat tussen een vitamine D tekort en cognitieve achteruitgang. Deze associatie lijkt niet gemedieerd te worden door een samenhang met van een vitamine D tekort met depressie.
Anticholinergica
Anticholinergica is een verzamelnaam voor geneesmiddelen die de activiteit van het cholinerge systeem afremmen. Deze medicatie is in gebruik voor behandeling van
cardiovasculaire, respiratoire en gastro-intestinale stoornissen, maar ook voor onder andere een overactieve blaas of depressie. Van anticholinergica is bekend dat er een associatie bestaat met een verminderde cognitie (Shah et al., 2013 & Fox et al. 2011). Uit het onderzoek van Ancelin et al. (2006) bleek zelfs dat 80 procent van de mensen die deze medicijnen gebruiken, gediagnosticeerd werd met MCI. Uit deze onderzoeken wordt echter niet duidelijk of anticholinergica een direct effect heeft op cognitie.
Kersten et al. (2013) hebben met een Randomized Controlled Trial (RCT) onderzocht wat het effect is van het verminderen van anticholinergica op cognitie, om zo een eerste aanwijzing voor een causaal verband aan te kunnen tonen. Zij onderzochten dit bij patiënten van gemiddeld 85 jaar, waarbij sprake was van MCI of dementie. In de interventiegroep werd het gebruik van anticholinergica verminderd en in de controlegroep bleef het gebruik
onveranderd. Er werden geen verschillen gevonden in cognitief functioneren tussen de interventiegroep en de controlegroep. In de vorige paragraaf is echter gezien dat een hogere leeftijd de voorspellende waarde voor dementie aanzienlijk verhoogt (Visser et al., 2006). Aangezien de leeftijd in dit onderzoek erg hoog lag, is de kans groot dat er in de meeste gevallen sprake was van neurodegeneratieve MCI of zelfs dementie. Dit zou het ontbreken van een effect van het verminderen van anticholinergicagebruik op het cognitief functioneren kunnen verklaren.
Het stoppen van anticholinerge medicatie bleek wel gerelateerd aan een vermindering van cognitieve achteruitgang in het onderzoek van Carrière et al. (2009). Zij vergeleken deelnemers die de medicatie continue hadden gebruikt met patiënten die waren gestopt. De 6912 deelnemers waren 65 jaar en ouder en hun medicatiegebruik werd gemeten tijdens de baselinemeting en twee en vier jaar later. Er werd bovendien gecontroleerd voor andere factoren die mogelijk een invloed hadden op de cognitie, zoals diabetes, leeftijd en educatie. Patiënten die niet waren gestopt hadden een tot twee keer grotere kans op cognitieve
achteruitgang vergeleken met patiënten die wel waren gestopt. Dit is een aanwijzing voor een negatief effect van anticholinergica op cognitie. Het onderzoek was geen RCT en dus is de causaliteit niet met zekerheid vast te stellen. Het prospectieve cohort design doet dit echter wel aannemelijk maken.
Er kan tot slot geconcludeerd worden dat het gebruik van anticholinergica een
risicofactor vormt voor MCI. Wanneer het gebruik van deze medicatie wordt beëindigd zijn er positieve effecten op cognitie te zien, indien de populatie niet te oud is of al reeds dementie heeft.
In deze paragraaf is gebleken dat zowel depressie, een vitamine D-tekort als
anticholinergica geassocieerd zijn met cognitieve achteruitgang en een verhoogde kans op een diagnose MCI. Naast dat MCI in sommige gevallen een prodromale fase van dementie
reflecteert, zijn dit mogelijke alternatieve oorzaken. Het is overigens aannemelijk dat er naast de factoren die besproken zijn, nog velen anderen zijn. Het ontbreken van een eenduidige etiologie, zal de effectiviteit van verschillende interventies waarschijnlijk niet goed doen. Het is mogelijk dat doordat de cognitieve achteruitgang samenhangt met diverse factoren,
individuen verschillend reageren op behandelingen, wat de effectiviteit doet verminderen.
De Effectiviteit van Interventies tegenMild Cognitive Impairment
In de vorige paragrafen is besproken dat MCI een lage voorspellende waarde voor dementie heeft en dat er een grote mate van heterogeniteit is in de MCI-groep, dat mogelijk verklaard kan worden door het gebrek aan een eenduidige etiologie is. Dit heeft mogelijk gevolgen voor de effectiviteit van interventies tegen MCI. Deze paragraaf beantwoordt de vraag hoe effectief enkele interventies op dit moment zijn. Als eerste zullen de
cholinesteraseremmers (AChE-remmers) besproken worden en daarna de cognitieve interventies.
Cholinesteraseremmers
Petersen et al. (2005) vonden een beperkt effect van donezepil, een cholinesteraseremmer. Zij hebben met een RCT deze effecten onderzocht bij 769
participanten in een periode van drie jaar. Het onderzoek werd dubbelblind uitgevoerd en de controlegroep ontving een placebo. De primaire uitkomstmaat was progressie naar AD en de secundaire uitkomstmaten waren cognitie en functie. Cognitie werd gemeten met een serie neuropsychologische taken en functie met onder andere de ADCS (Mild Cognitive Impairment Activities of Daily Living Scale) en de GDS (Global Deterioration Scale). Donepezil zorgde voor een verminderde progressie naar AD in het eerste jaar, maar dit effect verdween echter
na drie jaar. Het effect op cognitie liep hier parallel aan. Er werden wel bijwerkingen gevonden, waaronder diarree, spierkrampen en insomnia. In dit onderzoek is niet gekeken naar depressieve klachten. Dit is mogelijk wel belangrijk, want uit de vorige paragraaf bleek depressie een belangrijke rol te spelen bij cognitieve achteruitgang. In het volgende onderzoek naar de effectiviteit van donepezil bij MCI zijn depressieve symptomen wel gemeten.
Er bleek een voorspellende rol van depressieve symptomen voor de effectiviteit van donepezil. Lu et al. (2009) hebben met een dubbelblinde RCT bij 756 participanten met aMCI het effect van donepezil onderzocht. Zij vonden dat het medicijn alleen effect had bij
depressieve participanten met MCI, bij deze subgroep werd er namelijk een lager progressie-percentage naar AD gevonden. Ook zij vonden opnieuw dat het effect afzwakte na drie jaar.
Naar rivastigmine, een andere cholinesteraseremmer, is nog weinig onderzoek gedaan. Echter, de resultaten tot nu toe zijn teleurstellend. Feldman et al. (2007) onderzochten het effect van rivastigmine op cognitief functioneren en het progressie-percentage van MCI naar AD na gemiddeld vier jaar. Dit onderzochten zij bij 1018 MCI-patiënten met een dubbelblind RCT onderzoek, de controlegroep kreeg een placebo aangeboden. Zij vonden geen effect van rivastigmine, maar wel bijwerkingen. Hieronder vallen onder andere misselijkheid,
overgeven, diarree en duizeligheid. In dit onderzoek werd niet gekeken naar mogelijke sekseverschillen. Ferris et al. (2009) vonden dit een gebrek en hebben daarom de data van Feldman et al. (2007) opnieuw geanalyseerd. Zij vonden een marginaal significant effect van rivastigmine op cognitie na 3 tot 4 jaar, maar alleen bij vrouwen.
Hieruit kan geconcludeerd worden dat farmacologische interventies een beperkte effectiviteit hebben. Ten eerste is er gebleken dat donezepil alleen een effect liet zien in het eerste jaar en voornamelijk bij depressieve MCI-patiënten. In het derde jaar is dit effect verdwenen. Voor rivastigmine zijn de resultaten ook gering. Er werd geen effect gevonden of
alleen een matig effect bij vrouwen. Voor beide geneesmiddelen werden bijwerkingen gerapporteerd.
Cognitieve Interventies
Een cognitieve training had een significant pre-posteffect bij zowel MCI-patiënten als gezonde participanten (Belleville et al., 2006). Er waren in totaal 45 participanten, waarvan 28 MCI-patiënten en 17 gezonde participanten. Alle deelnemers werd gerandomiseerd over de condities. De interventie focuste op het aanleren van episodische geheugen-strategieën. Dit pre-posteffect werd niet gevonden bij de controlegroep. Om een beter beeld te krijgen van de verschillende interventies bij MCI wordt in het volgende onderzoek naar de effectiviteit van de combinatie van AChE-remmers en cognitieve interventies gekeken.
Hieruit bleek dat een combinatie van AChE-remmers en een NeuroPsychologische Training meer effect had op cognitie dan alleen AChE-remmers (Rozzini et al., 2006). Het onderzoek bevatte 59 participanten en duurde ongeveer één jaar. Er waren drie condities: een conditie met alleen AChE-remmers, een conditie met AChE-remmers en TNP en een conditie zonder behandeling. De TNP richtte zich op verschillende cognitieve domeinen, waaronder aandacht en geheugen. AChE-remmers, waaronder galantamine, rivastigmine en donepezil, hadden alleen effect op depressieve symptomen en niet op cognitie. In combinatie met TNP werden er effecten gevonden op zowel cognitie als stemming. In deze onderzoeken naar de effectiviteit van cognitieve interventies bestonden de controlegroepen uit een
wachtlijstconditie. Dit is bezwaarlijk, aangezien het pre-posteffect ook tot stand kan zijn gekomen door een placebo-effect. In het volgende onderzoek hebben ze dit enigszins geprobeerd te ondervangen.
Er werd met een cognitieve motorinterventie in het onderzoek van Olazaran et al. (2004) alleen een klinisch relevant effect gevonden op gedrag. Zij onderzochten dit bij 84
patiënten met een gemiddelde leeftijd van 74 jaar. De patiënten hadden MCI, lichte of matige AD en ontvingen een cognitieve motorinterventie van een jaar, die zich focuste op onder andere op aandacht, geheugen en executieve functies. De controlegroep kreeg een vorm van placebo, namelijk psychosociale ondersteuning. Er werden ook positieve effecten gevonden op cognitie en stemming. Echter, alleen de gedragsvoordelen in het onderzoek van Olazaran et al. behaalden een niveau van klinische relevantie. De cognitieve effecten en de effecten op stemming behaalden dit niveau niet.
Ook voor cognitieve interventies kan geconcludeerd worden dat slechts geringe effecten worden gevonden. In de eerste twee onderzoeken zijn er methodologische
tekortkomingen, waardoor een placebo-effect niet valt uit te sluiten. In het laatste onderzoek dat wordt aangehaald wordt alleen een klinisch relevant effect gevonden voor
gedragsvoordelen. Het niveau van klinische relevantie werd hier niet behaald voor de effecten op cognitie en stemming.
Conclusie
In dit literatuuroverzicht is gebleken dat de waarde van de diagnostische categorie MCI voor de klinische praktijk beperkt is
.
In de eerste paragraaf is gebleken dat het grote verschil in progressie naar dementie deels te verklaren is met een verschil in leeftijd en een verschil in operationalisering. Het bleek echter voornamelijk te verklaren met het verschil in baselineniveau, wat voortkwam uit het gebruik van steekproeven uit verschillende populaties. De belangrijkste bevinding in deze paragraaf was dat ondanks de verschillen, devoorspellende waarde van MCI voor dementie in beide soorten steekproeven laag is. Slechts een klein percentage ontwikkelt dementie en er zijn zelfs patiënten die weer terugkeren naar een normaal niveau van cognitief functioneren.
Ten tweede is gebleken dat er verschillende factoren met cognitieve achteruitgang samenhangen en dat dit mogelijk een verklaring vormt voor de heterogeniteit van de MCI-groep. Depressie is geassocieerd met MCI, maar is in de DSM-5 ook opgenomen als differentiaaldiagnose. De DSM-5 wilt hiermee benadrukken dat depressie niet de oorzaak mag zijn van de cognitieve klachten. Het is belangrijk om dit te realiseren als clinicus, omdat bekend is dat depressie in de oudere populatie ondergediagnosticeerd wordt (VanItallie, 2005). Bovendien, zijn zowel actuele als eerdere depressieve episodes geassocieerd met MCI en heeft de intensiteit van een depressie hier geen invloed op. Om het effect van een depressie op cognitie niet te onderschatten, is het van belang om in de klinische praktijk naar zowel de huidige staat van de stemming te kijken als die in het verleden. Hiernaast is ook gebleken dat een tekort aan vitamine D samenhangt met cognitieve achteruitgang. Tot slot is het voor de clinicus belangrijk om zich te realiseren dat het gebruik van anticholinergica een zeer grote risicofactor is voor MCI. Het gebruik ervan dient in neuropsychologisch onderzoek
nauwkeurig uitgevraagd te worden.
Uit de laatste paragraaf is gebleken dat interventies beperkt of geen effect hebben. Cholinesteraseremmers hadden een gering effect en wel met bijwerkingen. Donezepil
bewerkstelligde een gering effect op cognitie in het eerste jaar en dat effect was verdwenen na drie jaar. In het onderzoek naar rivastigmine is er alleen een marginaal significant effect bij vrouwen gevonden. Cognitieve interventies bleken wel effect te hebben, maar voornamelijk op gedragsmatig niveau en nauwelijks op cognitie. Een combinatie tussen AChE-remmers en cognitieve therapie leverde tot nu toe de beste resultaten op, vervolgonderzoek zal het nut van deze combinatie verder moeten onderzoeken.
Een punt van aandacht is dat het uitgangspunt in dit literatuuroverzicht was dat MCI en Minor NCD met elkaar overeenkomen. Lopez-Anton et al. (2014) hebben met een onderzoek echter laten zien, dat er wel degelijk verschillen zijn tussen de oorspronkelijke
definitie van Petersen (MCI-P) en die in de DSM-5 (DSM-5 MCI). Dit blijkt onder andere uit een verschil in prevalentie. DSM-5 hanteert een striktere definitie, waardoor MCI twee keer minder vaak voorkomt dan volgens die van Petersen et al. (1999). In dit onderzoek is echter van de eerste definitie van MCI-P uitgegaan, waarbij alleen is gekeken naar een vermindering van het geheugen en geen andere cognitieve domeinen. In vele onderzoeken besproken in dit literatuuroverzicht is er wel ook gekeken naar andere cognitieve domeinen. Het onderzoek van Lopez-Anton et al. (2014) wijst wel uit dat er meer onderzoek nodig is met de huidige criteria van mild neurocognitive disorder.
Een tweede aandachtspunt is dat de meeste onderzoeken aangehaald in dit overzicht, niet in staat waren een causale relatie tussen de alternatieve verklaringen en MCI vast te leggen.Depressie als voorbeeld genomen kan mogelijk een onderdeel zijn van het ziektebeeld en geen oorzaak van cognitieve achteruitgang (Richard et al., 2013). Een andere hypothese is dat depressie, MCI en dementie op een continuüm liggen (Panza et al., 2010). De meeste onderzoeken waren echter wel longitudinaal of zelfs prospectief, wat deze kans aanzienlijk doet verminderen (Van der Windt, Zeegers, Kemper, Assendelft & Scholten, 2000).
Vervolgonderzoek zal zich meer moeten richten op een verklaring van de mechanismen van deze risicofactoren voor de cognitie.
Tot slot is een punt van aandacht dat er in dit literatuuroverzicht geen rol is weggelegd voor biologische markers en neuro-imaging. Deze kunnen de prognostische accuraatheid van MCI voor dementie mogelijk verhogen en daarmee van belang zijn voor de diagnostiek van de subtypes in zowel Minor als Major Neurocognitive Disorder. In het geval van de ziekte van Alzheimer kunnen bijvoorbeeld cerebrospinale vloeistof, biomarkers in het bloed en MRI-scans bijdragen aan de diagnostiek. Echter, op dit moment zijn de meeste
meetinstrumenten nog niet in staat tot individuele diagnostiek en ligt het nut voor de klinische praktijk hiervan nog in de toekomst (Winblad et al., 2004).
De criteria in de DSM-5 moeten worden gepreciseerd en geobjectiveerd, zodat er minder plaats is voor subjectiviteit en er is meer onderzoek nodig naar biomarkers, om zo de oorzaak van MCI bij individuen in de toekomst beter vast te kunnen stellen. Bovendien is er meer onderzoek nodig naar interventies, voornamelijk behandelingen waarin farmacologie en cognitieve therapie worden gecombineerd.
De verwachtingen van de waarde van Minor NCD in de DSM-5 waren dat het een voorfase van dementie vormde en dat het voor betere en vroegtijdige interventies zou zorgen. Deze zijn echter tot op heden nog niet waargemaakt en daarmee is de kritiek op MCI in dit literatuuroverzicht bevestigd. De lage voorspellende waarde van MCI voor dementie, de heterogeniteit en de zwakke huidige staat van interventies maken dat deze categorie voor nu weinig toegevoegde waarde heeft in de klinische praktijk, voor zowel de diagnosticus als de patiënt. Het stellen van deze diagnose is daarmee niet zinvol, wat niet inhoudt dat lichte cognitieve stoornissen bij de patiënt genegeerd moet worden of dat onderzoek naar deze categorie zinloos is. Wellicht dat Minor NCD in de toekomst zijn verwachtingen waarmaakt en van toegevoegde waarde is voor de klinische praktijk. Echter, voor nu is de categorie waarschijnlijk prematuur opgenomen in de DSM-5 en had het beter langer een
onderzoekscategorie kunnen blijven.
Literatuur
Allegri, R. F., Glaser, F. B., Taragano, F. E., & Buschke, H. (2008). Mild cognitive impairment: believe it or not?. International review of Psychiatry, 20(4), 357-363. Alzheimer’s Association (z.j.). Alzheimer’s and dementia testing for earlier diagnosis,
opgehaald 28 mei 2014.
Ancelin, M. L., Artero, S., Portet, F., Dupuy, A. M., Touchon, J., & Ritchie, K. (2006). Non-degenerative mild cognitive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs: longitudinal cohort study. British Medical Journal, 332(7539), 455-459. Ballenger, J. (2010). DSM-5: Continuing the Confusion about Aging, Alzheimer’s and
Dementia. Opgehaald 27 mei 2014. Psychiatric Times.
Belleville, S., Gilbert, B., Fontaine, F., Gagnon, L., Ménard, É., & Gauthier, S. (2006). Improvement of episodic memory in persons with mild cognitive impairment and healthy older adults: evidence from a cognitive intervention program. Dementia and
geriatric cognitive disorders, 22(5-6), 486-499.
Brookmeyer, R., & Gray, S. (2000). Methods for projecting the incidence and prevalence of chronic diseases in ageing populations: application to Alzheimer's disease. Statistics in
medicine, 19(11-‐12), 1481-1493.
Carrière, I., Fourrier-Reglat, A., Dartigues, J. F., Rouaud, O., Pasquier, F., Ritchie, K., & Ancelin, M. L. (2009). Drugs with anticholinergic properties, cognitive decline, and dementia in an elderly general population: the 3-city study. Archives of Internal
Medicine, 169(14), 1317-1324.
Jeste, D. (2009). Report of the DSM-V neurocognitive disorders work group. Opgehaald 12 juni, 2014. American Psychiatric Association.
Farias, S. T., Mungas, D., Reed, B. R., Harvey, D., & DeCarli, C. (2009). Progression of mild cognitive impairment to dementia in clinic-vs community-based cohorts. Archives of
Neurology, 66(9), 1151-1157.
Ferris, S., Lane, R., Sfikas, N., Winblad, B., Farlow, M., & Feldman, H. H. (2009). Effects of gender on response to treatment with rivastigmine in mild cognitive impairment: A post hoc statistical modeling approach. Gender medicine, 6(2), 345-355.
Feldman, H. H., Ferris, S., Winblad, B., Sfikas, N., Mancione, L., He, Y. et al. (2007). Effect of rivastigmine on delay to diagnosis of Alzheimer's disease from mild cognitive impairment: the InDDEx study. The Lancet Neurology, 6(6), 501-512.
Fox, C., Richardson, K., Maidment, I. D., Savva, G. M., Matthews, F. E., Smithard, D., Coulton, S., Katona, C., Boustani, M.A. & Brayne, C. (2011). Anticholinergic
medication use and cognitive impairment in the older population: the medical research council cognitive function and ageing study. Journal of the American Geriatrics
Society, 59(8), 1477-1483.
Frances, A. (2010). Opening pandora's box: The 19 worst suggestions for DSM-5. Psychiatric
Times, 27(9).
Ganguli, M., Dodge, H. H., Shen, C., & DeKosky, S. T. (2004). Mild cognitive impairment, amnestic type An epidemiologic study. Neurology, 63(1), 115-121.
Geda, Y. E., Knopman, D. S., Mrazek, D. A., Jicha, G. A., Smith, G. E., Negash, S. et al. (2006). Depression, apolipoprotein E genotype, and the incidence of mild cognitive impairment: a prospective cohort study. Archives of Neurology, 63(3), 435-440. Kaduszkiewicz, H., Zimmermann, T., Beck-Bornholdt, H. P., & van den Bussche, H. (2005).
Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer's disease: systematic review of randomized clinical trials. British Medical Journal, 331(7512), 321-327.
Kelley, B. J., & Petersen, R. C. (2007). Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Neurologic clinics, 25(3), 577-609.
Kersten, H., Molden, E., Tolo, I. K., Skovlund, E., Engedal, K., & Wyller, T. B. (2013). Cognitive effects of reducing anticholinergic drug burden in a frail elderly population: a randomized controlled trial. The journals of gerontology. Series A, Biological
Lee, J. S., Potter, G. G., Wagner, H. R., Welsh-Bohmer, K. A., & Steffens, D. C. (2007). Persistent mild cognitive impairment in geriatric depression. International
Psychogeriatrics, 19(01), 125-135.
Llewellyn, D. J., Lang, I. A., Langa, K. M., Muniz-Terrera, G., Phillips, C. L., Cherubini, A. et al. (2010). Vitamin D and risk of cognitive decline in elderly persons. Archives of
internal medicine, 170(13), 1135-1141.
Lopez-‐Anton, R., Santabárbara, J., De-‐la-‐Cámara, C., Gracia-‐García, P., Lobo, E., Marcos, G. et al. (2014). Mild cognitive impairment diagnosed with the new DSM-‐5
criteria: prevalence and associations with non-‐cognitive psychopathology. Acta
Psychiatrica Scandinavica.
Lu, P. H., Edland, S. D., Teng, E., Tingus, K., Petersen, R. C., & Cummings, J. L. (2009). Donepezil delays progression to AD in MCI subjects with depressive
symptoms. Neurology, 72(24), 2115-2121.
Matthews, F. E., Stephan, B. C., Bond, J., & McKeith, I. (2007). Operationalisation of mild cognitive impairment: a graphical approach. PLoS medicine, 4(10), e304.
Morris, J. C., Storandt, M., Miller, J. P., McKeel, D. W., Price, J. L., Rubin, E. H., & Berg, L. (2001). Mild cognitive impairment represents early-stage Alzheimer disease. Archives
of Neurology, 58(3), 397-405.
Olazaran, J., Muniz, R., Reisberg, B., Peña-Casanova, J., Del Ser, T., Cruz-Jentoft, A. J. et al. (2004). Benefits of cognitive-motor intervention in MCI and mild to moderate
Alzheimer disease. Neurology, 63(12), 2348-2353.
Panza, F., Frisardi, V., Capurso, C., D'Introno, A., Colacicco, A. M., Imbimbo, B. P. et al. (2010). Late-life depression, mild cognitive impairment, and dementia: possible continuum? The American Journal of Geriatric Psychiatry, 18(2), 98-116.
Petersen, R. C. (2004). Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. Journal of internal
medicine, 256(3), 183-194.
Petersen, R. C., Smith, G. E., Ivnik, R. J., Tangalos, E. G., Schaid, D. I., Thibodeau, S., Kokmen, E., Waring, S., & Kurland, L. K. (1995). Apolipoprotein E Status as a predictor of the development of Alzheimer’s disease in memory-impaired individuals.
Journal of the American Medical Association, 273, 1274-1278
Petersen, R. C., Smith, G. E., Waring, S. C., Ivnik, R. J., Tangalos, E. G., & Kokmen, E. (1999). Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Archives of
Neurology, 56(3), 303-308.
Petersen, R. C., Thomas, R. G., Grundman, M., Bennett, D., Doody, R., Ferris, S. et al. (2005). Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. New
England Journal of Medicine, 352(23), 2379-2388.
Raschetti, R., Albanese, E., Vanacore, N., & Maggini, M. (2007). Cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment: a systematic review of randomised trials. PLoS medicine,
4(11), e338.
Rasquin, S. M. C., Lodder, J., Visser, P. J., Lousberg, R., & Verhey, F. R. J. (2005).
Predictive accuracy of MCI subtypes for Alzheimer’s disease and vascular dementia in subjects with mild cognitive impairment: a 2-year follow-up study. Dementia and
geriatric cognitive disorders, 19(2-3), 113-119.
Reppermund, S., Brodaty, H., Crawford, J. D., Kochan, N. A., Slavin, M. J., Trollor, J. N. et al. (2011). The relationship of current depressive symptoms and past depression with cognitive impairment and instrumental activities of daily living in an elderly
population: The Sydney Memory and Ageing Study. Journal of psychiatric
Richard, E., Reitz, C., Honig, L. H., Schupf, N., Tang, M. X., Manly, J. J. et al. (2013). Late-life depression, mild cognitive impairment, and dementia. Journal of the American
Medical Association neurology, 70(3), 383-389.
Ritchie K. (2004). Mild cognitive impairment: an epidemiological perspective. Dialogues
Clinical Neuroscience, 6, 401–08.
Ritchie, K., Artero, S., & Touchon, J. (2001). Classification criteria for mild cognitive impairment A population-based validation study. Neurology, 56(1), 37-42.
Rozzini, L., Costardi, D., Chilovi, B. V., Franzoni, S., Trabucchi, M., & Padovani, A. (2007). Efficacy of cognitive rehabilitation in patients with mild cognitive impairment treated with cholinesterase inhibitors. International journal of geriatric psychiatry, 22(4), 356-360.
Schneider, B., Weber, B., Frensch, A., Stein, J., & Fritze, J. (2000). Vitamin D in schizophrenia, major depression and alcoholism. Journal of neural
transmission, 107(7), 839-842.
Shah, R. C., Janos, A. L., Kline, J. E., Yu, L., Leurgans, S. E., Wilson, R. S., Wei, P., Bennet, D.A., Heilman, K.M. & Tsao, J. W. (2013). Cognitive Decline in Older Persons Initiating Anticholinergic Medications. PloS one, 8(5), e64111.
Thomas, A. J., & T O'Brien, J. (2008). Depression and cognition in older adults. Current
opinion in psychiatry, 21(1), 8-13.
Van der Windt, D. A. W. M., Zeegers, M. P. A., Kemper, H. C. G., Assendelft, W. J. J., & Scholten, R. J. P. M. (2000). De praktijk van systematische reviews. VI. Zoeken, selecteren en methodologisch beoordelen van etiologisch onderzoek. Nederlands
Tijdschrift voor Geneeskunde, 144(25), 1210-1213.
VanItallie, T. B. (2005). Subsyndromal depression in the elderly: underdiagnosed and undertreated. Metabolism, 54(5), 39-44.
Visser, P. J., Kester, A., Jolles, J., & Verhey, F. (2006). Ten-year risk of dementia in subjects with mild cognitive impairment. Neurology, 67(7), 1201-1207.
Ward, A., Arrighi, H. M., Michels, S., & Cedarbaum, J. M. (2012). Mild cognitive impairment: disparity of incidence and prevalence estimates. Alzheimer's &
Dementia, 8(1), 14-21.
Wilkins, C. H., Sheline, Y. I., Roe, C. M., Birge, S. J., & Morris, J. C. (2006). Vitamin D deficiency is associated with low mood and worse cognitive performance in older adults. The American journal of geriatric psychiatry,14(12), 1032-1040.
Winblad, B., Palmer, K., Kivipelto, M., Jelic, V., Fratiglioni, L., Wahlund, L. O. et al. (2004). ` Mild cognitive impairment–beyond controversies, towards a consensus: report of the
International Working Group on Mild Cognitive Impairment. Journal of internal
medicine, 256(3), 240-246.
Zanetti, M., Ballabio, C., Abbate, C., Cutaia, C., Vergani, C., & Bergamaschini, L. (2006). Mild cognitive impairment subtypes and vascular dementia in community-‐dwelling elderly people: A 3-‐year follow-‐up study. Journal of the American Geriatrics
Onderzoeksvoorstel
Bachelorthese
Kelly Kuijer
10195300
Klinische Neuropsychologie
Begeleider: Huib van Dis
Afdeling Psychologie
De Rol van Leeftijd op de Invloed van Anticholinergicavermindering op Cognitie.
Minor Neurocognitive Disorder (MNCD) is in de DSM-‐‑5 opgenomen. Met slechts enkele kleine veranderingen in criteria komt deze diagnostische categorie overeen met de term Mild Cognitive Impairment (MCI) uit de onderzoeksliteratuur. MCI wordt
verondersteld een intermediaire toestand te zijn tussen normale cognitieve veroudering en dementie (Petersen et al., 1995). MCI is een diagnostische onderzoeksdiagnose ontwikkeld om een verhoogde kans op dementie vroeg te kunnen opsporen. Hierbij was de
achterliggende gedachte om mensen met MCI vroegtijdig interventies te kunnen aanbieden. De groep MCI-‐‑patiënten is echter een heterogene groep, waarvan het merendeel van de patiënten geen dementie ontwikkelt (Ritchie, Artero & Touchon, 2001). Ook zijn er nog geen interventies bekend die een klinische relevante verbetering bewerkstelligen. In sommige gevallen is er bij MCI inderdaad sprake van neurodegeneratie die zal leiden tot dementie, maar in de meeste gevallen zijn er mogelijk ook andere oorzaken. Iatrogene
geheugenstoornissen, onder andere ten gevolge van anticholinergica, is een van de mogelijkheden.
Anticholinergica is een verzamelnaam voor geneesmiddelen die de activiteit van het cholinerge systeem afremmen. Deze medicatie is in gebruik voor behandeling van
cardiovasculaire, respiratoire en gastro-‐‑intestinale stoornissen, maar ook voor onder andere een overactieve blaas of depressie. Het is bekend dat er een associatie bestaat tussen
anticholinergica en een verminderde cognitie en dat ook het starten met deze
geneesmiddelen geassocieerd is met cognitieve achteruitgang (Shah et al., 2013 & Fox et al. 2011). Uit het onderzoek van Ancelin et al. (2006) bleek zelfs dat 80 procent van de mensen
die deze medicatie gebruikt, gediagnosticeerd werd met MCI. Uit deze onderzoeken wordt echter niet duidelijk of anticholinergica een direct effect hebben op cognitie, voornamelijk het geheugen. Het is daarbij vooral de vraag of een vermindering van anticholinergica dus mogelijk een positief effect heeft op cognitie.
Uit het onderzoek van Carrière et al. (2009) bleek het stoppen van anticholinerge medicatie gerelateerd aan een vermindering van cognitieve achteruitgang. Patiënten die niet waren gestopt hadden een tot twee keer grotere kans op cognitieve achteruitgang vergeleken met patiënten die wel waren gestopt. Dit is een eerste aanwijzing voor een negatief effect van anticholinergica op cognitie.
Kersten et al. (2013) hebben met een Randomized Controlled Trial (RCT) onderzocht wat het effect is van het verminderen van anticholinergica op cognitie, om zo een eerste
aanwijzing voor een causaal verband aan te kunnen tonen. Zij onderzochten dit bij patiënten van gemiddeld 85 jaar, waarbij sprake was van MCI of dementie. In de interventiegroep werd het gebruik van anticholinergica verminderd en in de controlegroep bleef het gebruik onveranderd. Er werden geen verschillen gevonden in cognitief functioneren tussen de interventiegroep en de controlegroep. In het onderzoek van Visser et al. (2006), is echter gebleken dat een hogere leeftijd de voorspellende waarde voor dementie aanzienlijk verhoogt. Aangezien de leeftijd in dit onderzoek erg hoog lag, is de kans groot dat er in de meeste gevallen sprake was van neurodegeneratieve MCI of zelfs dementie. Dit zou het ontbreken van een effect van het verminderen van anticholinergicagebruik op het cognitief functioneren kunnen verklaren.
van het verminderen van anticholinergica op cognitie waarneembaar is. Dit zal onderzocht worden door ten eerste ouderen te rekruteren die allen anticholinergica gebruiken. Deze anticholinergicagebruikers zullen vervolgens worden opgedeeld in twee leeftijdsgroepen: ouderen met een leeftijd van 55 tot 75 jaar en ouderen van 75 jaar en ouder. In beide groepen zullen de deelnemers gerandomiseerd worden over de interventieconditie en de
controleconditie. In de interventieconditie zal het anticholinergicagebruik worden verminderd en in de controleconditie zal er niets worden veranderd. De effecten van anticholinergicavermindering worden onderzocht op neuropsychologische taken en op de diagnosestelling van MCI en MNCD. Anticholinergicagebruik en cognitie zal worden gemeten tijdens baselinemeting en na één jaar follow-‐‑up.
Afgezien van het onderzoek van Lopez-‐‑Anton et al. (2014), waarin verschillen in prevalentie tussen MCI en MNCD (DSM-‐‑5) worden gevonden, zijn er nog geen andere onderzoeken uitgevoerd die deze twee diagnostische categorieën met elkaar vergeleken. In dit onderzoek zal worden onderzocht welke deelnemers in aanmerking komen voor een diagnose MCI en welke deelnemers voor een diagnose MNCD. Een grote overeenkomst mag verwacht worden.
Een verbetering van cognitie bij de interventieconditie in de jongere leeftijdsgroep wordt verondersteld, vergeleken met de controleconditie. Verondersteld wordt dat deze effecten minder in de oudere leeftijdsgroep gevonden worden.
Anticholinergica zullen worden gemeten met een uitbreiding op de Anticholinergic Drug Scale (ADS) (Carnahan et al., 2006 & Chew et al., 2008). Cognitie wordt gemeten aan de hand van vier neuropsychologische taken: 15-‐‑Cijfers Test, Woordfluency, Stroop D-‐‑Kefs en de Montreal Cognitive Assesment. Cognitie wordt ook geoperationaliseerd in de vorm van
MCI en MNCD-‐‑diagnoses. Op basis van de anamnese, de resultaten van de
neuropsychologische taken en het klinisch oordeel van neuropsychologen zullen de diagnoses MCI en MNCD worden gesteld.
Verwacht wordt dat de jongere leeftijdsgroep met een vermindering van
Anticholinergic Drugs Scale-‐‑score beter scoort op neuropsychologische taken bij follow-‐‑up dan de jongere leeftijdsgroep met onaangepaste ADS-‐‑score. Verwacht wordt ook dat na vermindering van ADS-‐‑score een deel van de patiënten niet meer in aanmerking komt voor de diagnose MCI en MNCD. Er zal ook exploratief onderzocht worden of er een verschillend effect van anticholinergicavermindering is op MCI-‐‑diagnoses en MNCD-‐‑diagnoses. Deze resultaten worden in mindere mate verwacht bij de oudere leeftijdsgroep.
Methode Deelnemers
Aan dit onderzoek zullen minimaal 300 deelnemers, die allen ouder zijn dan 55 jaar, meewerken. Deze deelnemers zullen geworven worden via diverse verzorgingstehuizen. Deelnemers die een ADS-‐‑score (Carnahan et al, 2006) van drie of hoger hebben, worden geselecteerd. Deelnemers met dementie worden geëxcludeerd. Deelnemers worden ook geëxcludeerd indien er sprake is van psychiatrische problematiek, waarvoor men hulp ontvangt, zoals delirium en depressie. Deelnemers worden verdeeld in twee
leeftijdsgroepen. De eerste groep van 55 tot 75 jaar en de tweede groep van 75 jaar en ouder.
Anticholinergica
Het gebruik van anticholinergica wordt vastgesteld op dezelfde wijze als in het onderzoek van Kersten et al. (2013). Dit wordt gedaan met de ADS-‐‑schaal (Carnahan et al.,
2006) die uitgebreid is met enkele anticholinergica genoemd door Chew et al. (2008). Getrainde verpleegkundigen zullen deze schaal invullen voor alle deelnemers. Dat zal gedaan worden op basis van de informatie verkregen via de huisarts. In de
interventieconditie zal in overleg met een multidisciplinair team, dat bestaat uit een psychiater, verpleegkundige en een apotheker, bepaald worden, welke medicatie verminderd kan worden. En ook of dit gerealiseerd kan worden door mindering van medicatie of vervanging met andere medicatie waarvan geen anticholinergische activiteit bekend is.
Cognitie
Cognitie wordt in dit onderzoek op drie verschillende wijze geoperationaliseerd. Ten eerste wordt cognitie gemeten met vier verschillende neuropsychologische taken. Deze taken zullen worden gecounterbalanced. Om leereffecten tegen te gaan, worden er verschillende maatregelen getroffen. Er wordt ten eerste gebruik gemaakt van parallelversies. Indien deze nog niet bestaan, zullen deze zelf worden ontwikkeld ten behoeve van dit onderzoek. Tevens ter bestrijding van leereffecten zullen alle neuropsychologische testen tweemaal worden afgenomen. De tweede meting van de taken wordt gezien als het baselineniveau. Tot slot wordt er verondersteld dat de leereffecten beperkt blijven door het lange interval van een jaar en ook wordt er verondersteld dat de randomisatie hier deels voor controleert.
15-‐‑Cijfers Test
Deze test is een variant op de 15-‐‑woorden test. Deze test beoogt zowel het verbale korte termijn geheugen, als het verbale lange termijn geheugen te meten. De test neemt 20
minuten in beslag. De beoordeling van de Commissie Testaangelegenheden Nederland (COTAN) is niet bekend, vanwege deze variant met cijfers.
Woordfluency
Zowel categoriefluency als letterfluency zullen worden gemeten. De betreffende taken worden gebruikt om het semantisch geheugen en executieve functies te meten. De COTAN beoordeling is voor betrouwbaarheid en begripsvaliditeit voldoende. Nieuwe normen van Schmand et al. (2012, aangehaald in Bouma, Mulder, Lindeboom & Schmand, 2012) zullen worden gebruikt. De hertestbetrouwbaarheid voor het totaal aantal goede antwoorden van categoriefluency is hoog (Mulder et al. (2006, aangehaald in Bouma et al., 2012). Schmand et al. (2008) vonden een goede paralleltestbetrouwbaarheid van
letterfluency. Dit onderdeel duurt tien minuten.
Stroop Kleur-‐‑Woord test
Deze test doet een beroep op zowel mentale snelheid, executieve aandacht en responsinhibitie. De COTAN beoordeelt de begripsvaliditeit als voldoende en de betrouwbaarheid als goed. De afnameduur is vijf tot tien minuten.
Montreal Cognitive Assessment
Deze test is bedoeld als screening voor lichte cognitieve stoornissen en blijkt gevoelig te zijn om MCI te kunnen detecteren (Nasreddine et al., 2005). Er bestaat hier een
parallelversie van. De resultaten zijn vooral bedoeld om bij te dragen aan een indruk van het cognitief functioneren van de deelnemers. Slechts in combinatie met de anamnese en
MCI en MNCD
Cognitie wordt ten tweede ook geoperationaliseerd in een MCI-‐‑diagnose en ten derde in een MNCD-‐‑diagnose. Voor de MCI-‐‑diagnose worden de criteria gebruikt van de
Stockholm Consensus Group (Winblad et al., 2004). Voor de MNCD-‐‑diagnose worden de criteria van de DSM-‐‑5 gebruikt (APA, 2013). Aan de hand van deze criteria en met behulp van de resultaten van de neuropsychologische taken en de anamnese, zullen de diagnoses worden gesteld door ervaren neuropsychologen.
Covariaten
In de anamnese zal er ten slotte ook gevraagd worden naar enkele
achtergrondgegevens die mogelijke bijdragen aan een verslechterde cognitie. Ook uit het medisch dossier zal de getrainde verpleegkundige onderstaande relevante informatie kunnen halen.
Opleidingsniveau. Gemeten in aantal jaren.
Roken Onderscheid in drie niveaus. “nooit”, “vroeger”, “ja”.
Hypertensie Bekend bij de huisarts: ja of nee.
Diabetes Mellitus Ja of nee.
Parkinson Ja of nee.
Procedure
In dit onderzoek zullen 300 deelnemers uit verschillende verzorgingstehuizen
anticholinergica gebruiken en waarvan de Anticholinergic Drug Scale-‐‑score drie of hoger is. Vervolgens zal er een screening aan de hand van het medisch dossier plaatsvinden voor psychiatrische problematiek. Deelnemers met bijvoorbeeld een delirium of depressie worden geëxcludeerd. Hetzelfde geldt voor deelnemers met dementie. De overgebleven deelnemers zullen vervolgens worden opgedeeld in de twee leeftijdsgroepen. In deze beide
leeftijdsgroepen zullen de deelnemers willekeurig worden verdeeld over de interventieconditie en controleconditie. In de interventieconditie zal er door een
multidisciplinair team worden bekeken of het gebruik van anticholinergica kan worden verminderd. Dit kan worden bewerkstelligd door het gebruik hiervan af te schaffen of door de medicatie te vervangen met medicatie met minder of geen anticholinergische werkingen. In de controleconditie zal er niets aan het medicatiegebruik worden veranderd. De effecten van anticholinergicavermindering worden onderzocht op neuropsychologische taken en op de diagnosestelling van MCI en MNCD. Anticholinergicagebruik en cognitie zullen worden gemeten tijdens baselinemeting en na één jaar follow-‐‑up. Na de follow-‐‑up wordt er ook voor de deelnemers in de controleconditie gekeken naar de mogelijkheden tot
anticholinergicavermindering.
Data-‐‑analyse
De resultaten van de taken zullen in SPSS 22.0 worden omgezet in Z-‐‑scores. Met de
gemiddelde Z-‐‑scores per groep zullen de verwachtingen worden onderzocht met behulp van analyses met ANCOVA en mixed design repeated measures ANOVA’s .
Interpretatie
Verwacht wordt dat deelnemers in de jongere leeftijdsgroep waarvan het anticholinergica gebruik is verminderd hogere cognitieve prestaties laten zien dan de deelnemers uit de controleconditie. Mogelijk wordt er ook gevonden dat er in de jonge interventieconditie minder mensen gediagnosticeerd worden met MCI en MNCD bij follow-‐‑ up, vergeleken met de controleconditie. Dit zou betekenen dat anticholinergica een negatief effect heeft op cognitie en dat dit effect gedeeltelijk of geheel kan worden omgekeerd. Als ook in de oudere leeftijdsgroep blijkt dat anticholinergicavermindering een positieve invloed heeft op cognitie, dan kan worden geconcludeerd dat anticholinergicavermindering
waarschijnlijk altijd een positief effect op cognitie zal hebben, tenzij er sprake is van dementie. Als deze verwachtingen niet uitkomen, kan dit op meerdere manieren worden geïnterpreteerd. Het is mogelijk dat anticholinergica geen directe invloed heeft op cognitie. Het ontbreken van een effect kan ook verklaard worden, doordat de schade niet kan worden hersteld. Zover bekend is er nog niet eerder een RCT uitgevoerd waarbij anticholinergica werden verminderd naast het onderzoek van Kersten et al. (2013). Hier werd mogelijk geen resultaat gevonden vanwege de hoge leeftijd van de deelnemers, wat samenging met dementie en hoge comborbiditeit. Het huidige onderzoek laat de rol van leeftijd zien bij de invloed van anticholinergica op cognitie. In het huidige onderzoek wordt ook expliciet gekeken naar verschillen tussen MCI en MNCD en het effect van anticholinergica hierop. Voor huisartsen en psychiaters is dit een belangrijk onderzoek. Het voorschrijven van deze medicijnen zal moeten worden verminderd als bevestigd wordt dat anticholinergica een negatieve invloed heeft op de cognitieve prestaties en vooral als blijkt dat dit voorkomen kan worden door het verminderen van het gebruik van deze medicijnen.
Literatuur
American Psychiatric Association (2013). DSM 5. American Psychiatric Association. Ancelin, M. L., Artero, S., Portet, F., Dupuy, A. M., Touchon, J., & Ritchie, K. (2006).
Non-degenerative mild cognitive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs: longitudinal cohort study. British Medical Journal, 332(7539), 455-459. Bouma, A., Mulder, J., Lindeboom, J., & Schmand, B. (2012). Handboek
neuropsychologische diagnostiek.-2e herz. dr. Pearson.
Carnahan, R. M., Lund, B. C., Perry, P. J., Pollock, B. G., & Culp, K. R. (2006). The Anticholinergic Drug Scale as a Measure of Drug-‐Related Anticholinergic Burden: Associations With Serum Anticholinergic Activity. The Journal of Clinical
Pharmacology, 46(12), 1481-1486.
Carrière, I., Fourrier-Reglat, A., Dartigues, J. F., Rouaud, O., Pasquier, F., Ritchie, K., & Ancelin, M. L. (2009). Drugs with anticholinergic properties, cognitive decline, and dementia in an elderly general population: the 3-city study. Archives of Internal
Medicine, 169(14), 1317-1324.
Chew, M. L., Mulsant, B. H., Pollock, B. G., Lehman, M. E., Greenspan, A., Mahmoud, R. A., et al. (2008). Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults. Journal of the American Geriatrics Society, 56(7), 1333-1341.
Fox, C., Richardson, K., Maidment, I. D., Savva, G. M., Matthews, F. E., Smithard, D., Coulton, S., Katona, C., Boustani, M.A. & Brayne, C. (2011). Anticholinergic
council cognitive function and ageing study. Journal of the American Geriatrics
Society, 59(8), 1477-1483.
Kersten, H., Molden, E., Tolo, I. K., Skovlund, E., Engedal, K., & Wyller, T. B. (2013). Cognitive effects of reducing anticholinergic drug burden in a frail elderly population: a randomized controlled trial. The journals of gerontology. Series A, Biological
sciences and medical sciences, 68(3), 271.
Lopez-‐Anton, R., Santabárbara, J., De-‐la-‐Cámara, C., Gracia-‐García, P., Lobo, E., Marcos, G. et al. (2014). Mild cognitive impairment diagnosed with the new DSM-‐5
criteria: prevalence and associations with non-‐cognitive psychopathology. Acta
Psychiatrica Scandinavica.
Nasreddine, Z. S., Phillips, N. A., Bédirian, V., Charbonneau, S., Whitehead, V., Collin, I. et al. (2005). The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. Journal of the American Geriatrics Society, 53(4), 695-699.
Petersen, R. C., Smith, G. E., Ivnik, R. J., Tangalos, E. G., Schaid, D. I., Thibodeau, S., Kokmen, E., Waring, S., & Kurland, L. K. (1995). Apolipoprotein E Status as a predictor of the development of Alzheimer’s disease in memory-impaired individuals.
Journal of the American Medical Association, 273, 1274-1278
Ritchie, K., Artero, S., & Touchon, J. (2001). Classification criteria for mild cognitive impairment A population-based validation study. Neurology, 56(1), 37-42.
Schmand, B., Groenink, S. C., & Van den Dungen, M. (2008). Letterfluency:
psychometrische eigenschappen en Nederlandse normen. Tijdschrift voor gerontologie
Shah, R. C., Janos, A. L., Kline, J. E., Yu, L., Leurgans, S. E., Wilson, R. S., Wei, P., Bennet, D.A., Heilman, K.M. & Tsao, J. W. (2013). Cognitive Decline in Older Persons Initiating Anticholinergic Medications. PloS one, 8(5), e64111.
Visser, P. J., Kester, A., Jolles, J., & Verhey, F. (2006). Ten-year risk of dementia in subjects with mild cognitive impairment. Neurology, 67(7), 1201-1207.
Winblad, B., Palmer, K., Kivipelto, M., Jelic, V., Fratiglioni, L., Wahlund, L. O. et al. (2004). Mild cognitive impairment–beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. Journal of internal
