Inwerking van stikstofhoudende nucleofielen op enige 15N-gemerkte pyrimidine- en chinazolinederivaten

(1)

Inwerking van stikstofhoudende nucleofielen op enige

N-gemerkte pyrimidine- en chinazolinederivaten

(2)

Dit proefschrift met stellingen van Abraham Pieter Kroon, doctorandus in de chemie, geboren te Steenwijk op 27 januari 1945, is goedgekeurd door de promotor, Dr.H.C.van der Plas, hoogleraar in de Organische Chemie.

De Rector Magnificus van de Landbouwhogeschool J.P.H.van der Want

(3)

wo$W) ^

z

%

A . P . K r o o n

Inwerking van stikstofhoudende nucleofielen

op enige

^N-gemerkte pyrimidine- en chinazolinederivaten

Proefschrift

ter verkrijging van de graad van

doctor in de Landbouwwetenschappen,

op gezag van de Rector Magnificus, Dr.Ir.J.P.H.van der Want,

hoogleraar in de Virologie,

in het openbaar te verdedigen

op donderdag 15 mei 197 5

des namiddags te vier uur

(4)

, BIBLIOTIIEEK.

J

D:-R

IAHDBOCWHOGESCBOOt - WAGKNINCEW

(5)

INHOUD

Hoofdstuk I Inleiding

biz.

Hoofdstuk II De reactie van 4-fenyl-2-halogeenpyrimidinen

met kaliumamide in vloeibare ammoniak

21 Hoofdstuk III Het S (ANRORS)-mechanisme in de reactie van

2-gesubstitueerde 4-fenylpyrimidinen met

ka-liumamide in vloeibare ammoniak

31 Hoofdstuk IV De aminering van

4,6-difenyl-2-halogeenpyrimi-dinen met kaliumamide in vloeibare ammoniak 42

Hoofdstuk V De aminering van 2- en 4-halogeenchinazolinen 50

Hoofdstuk VI De amino-deoxogenering van 4-chinazolinon

59 Samenvatting

Summary

63

(6)

(7)

Het onderzoek beschreven in dit proefschrift, is met het

experimen-ted gedeelte reeds behandeld in de volgende publikaties:

1. A.P.Kroon and H.C.van der Plas, "On the occurrence of the S

(ANRORC)-mechanism in the reaction of 2-br6mo-4-phenylpyrimidine with potassium

amide in liquid ammonia", Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 92, 1020 (1973).

2. A.P.Kroon and H.C.van der Plas, "Reaction of

2-halogeno-4-phenylpyri-midines with potassium amide in liquid ammonia. On the possible

oc-currence of two S (ANRORC)-mechanisms", Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 93,

111 (1974).

3. A.P.Kroon and H.C.van der Plas, "On the occurrence of the S

(ANRORC)-mechanism in the amination of 2-halogeno-4,6-diphenylpyrimidines and

2-chloro- and 4-chloro-quinazolines", Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 93,

227 (1974).

4. A.P.Kroon and H.C.van der Plas, "ANRORC-mechanism in the

amino-deoxo-genation of oxoheterocycles with phenyl phosphorodiamidate",

Tetra-hedron Letters (1974), 3201.

5. A.P.Kroon, H.C.van der Plas and G.van Garderen, "On the occurrence

of an S (ANRORC)-mechanism in the amination of 2-substituted

4-phe-nylpyrimidines with potassium amide in liquid ammonia", Recl.Trav.

Chim. (Pays-Bas) 93, 325 (1974).

(8)

I

A

J toNfto^ t>?3

STELLINGEN

Dat het optreden van een sterisch effect als verklaring kan dienen voor de lagere reactiviteit van 3-amino- en 3-hydroxybenzo[fJchina-zoline t.o.v. 1-amino- en 1-hydroxybenzo [fj china3-hydroxybenzo[fJchina-zoline in de Chichi-babin-amineringsreactie voor de vorming van de overeenkomstige 1-amino-resp. 3-aminoverbindingen is in tegenspraak met de experimenten.

A.Rosowsky, N.Papathanasopoulos en E.J.Modest, J.Heterocyclic Chem. 9, 1449 (1972).

II

De door Song et al. toegepaste formulering voor de afhankelijkheid van de donor-fluorescentiepolarisatie van de acceptorconcentratie in een viskeuze oplossing is aan bedenkingen onderhevig.

P.S.Song, Th.A.Moore en W.E.Kurtin,

Zeitschrift fur Naturforschung 27/b), 1011 (1972). Ill

Dat de omzetting van orthochloor- en orthobroom-a-fenylkaneelzuur in het 9-fenanthreencarbonzuur o.i.v. kaliumamide in vloeibare ammoniak niet via een mechanisme kan verlopen waarbij additie van het amide-ion aan de ethyleenband als eerste stap optreedt, wordt door Kessar et al. onvoldoende aangetoond.

S.V.Kessar, S.Narula, S.S.Gandhi en U.K.Nadir, Tetrahedron Letters (1974), 2905.

IV

Shwartsberg en Vasilevskii hebben de structuur van 5-aminomethyl-4-ethynyl-1,3-dimethylpyrazool onvoldoende bewezen.

M.S.Shwartsberg en S.F.Vasilevskii,

Bull.Acad.Sci.USSR, Div. Chem. Sci'. (1973), 2125.

Abramovitch en Takaya hebben onvolledig aangetoond dat het bij de

be-straling van N-fenylsulfonylpyrimidiniumylide gevormde fenylsulfonamide ontstaat via een triplet intermediair en het gevormde N-fenylsulfonyl-1,2-diazepine via een aangeslagen singulet grondtoestand.

R.A.Abramovitch en T.Takaya, J.Org.Chem. 38, 3311 (1973).

(9)

VI

De gelijkstelling door Abramzon van de oppervlaktespanning Y aan de intermoleculaire vrije energie van interactie in een oppervlaktelaag met een dikte van 5 a 6 A is aan bedenkingen onderhevig.

A.A.Abramzon,

Russ.J.Phys.Chem. 47, 536 (1973). VII

Het mechanisme van de isomerisatie van 3 2'-carboxyfenylJ-keteen-imine in homoftaalimide o.i.v. base zoals voorgesteld door Karnik en Usgaonkar is onvoldoende gefundeerd.

S.Karnik en R.N.Usgaonkar, Current Science 43(2), 43 (1974); F.M.Menger, T.E.Thanos en J.L.Lynn, J.Org.Chem. 39_, 1771 (1974). VIII

De door Walser et al. voorgestelde O-acylering van 4-(2'-fluorfenyl)-chinazoline-3-oxide als activerende stap in het cyclisatiemechanisme voor de vorming van 12b-acetoxy-12bH-I1,2] benzisoxazool|2,3cl -china-zoline is aanvechtbaar.

A.Walser, T.Flynn en R.I.Fryer, J.Heterocyclic Chem. \J_, 885 (1974). IX

Het inpolderen van de Markerwaard kan tot gevolg hebben dat een niet gering aantal arbeidskrachten nodig zal zijn om de schade in Noord-Holland, veroorzaakt door het inklinken van de grond, teniet te doen.

Proefschrift van A.P.Kroon Wageningen, 15 mei 1975

(10)

HOOFDSTUK I

1.1. Inleiding

Gedurende een reeks van jaren wordt in het Laboratorium voor

Orga-nische Chemie te Wageningen onderzoek verricht naar het gedrag van

aza-hetero-arylhaliden bij inwerking van sterke basen. Met name is het

ge-drag van derivaten van pyridine en pyrimidine t.o.v. vloeibare ammoniak,

1 2 3

kaliumamide , lithiumpiperidide en kalium-t-butoxide uxtvoerig

be-studeerd. Deze twee ringsystemen komen wijdverbreid in de natuur voor

en spelen in verschillende fysiologische processen een grote rol; een

vermeerdering van fundamentele kennis kan ons inzicht in deze processen

- vaak van nucleofiele aard - vergroten.

De resultaten van het onderzoek in Wageningen tonen duidelijk aan dat

halogeenpyridinen in reacties met sterke basen vooral nucleofiele

sub-stitutes ondergaan. De halogeenpyrimidinen daarentegen blijken veelal

geneigd tot een reactie waarbij de ring wordt geopend; er wordt dan een

open-ketenprodukt gevormd, dat ofwel stabiel is en dus als een

eind-4

produkt van de reactie kan worden geisoleerd , of verder reageert in het

reactiemilieu. Hierbij kan in principe een nieuw ringsysteem ' ' dan

7 8

wel het oorsprohkelijke ringsysteem ' worden gevormd.

Daar het in dit proefschrift beschreven onderzoek vooral gericht is

op de bestudering van het gedrag van 2-halogeenpyrimidinen en in dit

onderzoek ringopeningsreacties ingeleid door een additie van het

nu-cleofiel aan de pyrimidinekern centraal staan, is in het hierna volgende

overzicht in het bijzonder aandacht geschonken aan hetgeen in de

litera-tuur over addities van stikstofhoudende nucleofielen aan pyrimidine en

halogeendiazahetero-aromaten bekend is.

1.2. Additiereacties aan pyrimidine en pyrimidiniumzouten

Het belangrijke structuurkenmerk van pyrimidine (1.1), nl. de

aanwe-zigheid van twee stikstofatomen die metastandig zijn t.o.v. elkaar, is

er de oorzaak van dat dit molecule vrij reactief is bij inwerking van

(11)

nucleofiele reagentia. De koolstofatomen C„ en C.,,N gelegen naast een stikstofatoom zijn reactiever dan C-, daar de azomethinebindingen in pyrimidine door de verlaging van de delokalisatiegraad der ir-elektro-nen duidelijk het karakter van een dubbele band vertoir-elektro-nen. Dat de reac-tiviteit van het C,-atoom groter is dan die van het C -atoom blijkt uit de zeer selectieve vorming van het a(C,-NH9)-complex (1.2) met

1

KNH„. Het H-NMR spectrum van een oplossing van pyrimidine in KNH„/ NH„ toont aan dat zich in deze oplossing uitsluitend het anion (1.2)

. 9

bevindt . Dit is vooral gebaseerd op het feit dat de H-atomen van de ring, met name H , bij een aanzienlijk hoger veld liggen dan bij het pyrimidine zelf en dat bovendien het H.-atoom als een tripletsignaal in het spectrum aanwezig is.

i 1.1 NJ H2NN l . 1.3 SCHEMA 1.1

De grote reactiviteit van de C,-positie t.o.v. de C„-positie kan verklaard worden doordat de parachinolde grensstructuur (1.2) van het C,-adduct een grotere bijdrage levert tot de stabiliteit dan

. 11 de overeenkomstige grensstructuur (1.3) van het C„-NH„ adduct . In

het laatste geval ontstaat er nl. een elektronenoverschot op een kool-stofatoom. Dat de neiging tot adductvorming te danken is aan de extra activerende werking van het tweede stikstofatoom blijkt wel uit het

. . 9 feit dat pyridine onder dezelfde omstandigheden geen adduct geeft .

Interessant is echter dat chinoline en isochinoline, verbindingen waar-in de heterocyclische kern vergeleken met pyridwaar-ine een aanzienlijk hogere reactiviteit t.o.v nucleofielen bezit door de aanwezigheid van

12 de naastliggende benzeenkern, wel adducten met kaliumamide vormen

Gevonden is dat pyrimidine in vloeibare ammoniak geen adduct vormt,

(12)

pyrimidiniumzouten daarentegen wel. Het C,-NH„ adduct (1.5), verkregen

o J.

in de reactie van N-methylpyrimidinium methylsulfaat (1.4) met vloeibare

1 13

ammoniak, is m.b.v. H-NMR spectroscopie aangetoond . In

tegen-NHs • l * ^ CH3OSO30 CH3 1.4 * J'KI 'I CH3 1.5 ' I

CHs

1.8 NNH2

H3C

1.6

o

SCHEMA I. 2

H

1.9 stelling tot (1.2) is (1.5) minder stabiel daar na enige tijd uit het

reactiemengsel pyrimidine kan worden geisoleerd. Gaat men uit van met

N dubbelgemerkt substraat, dan blijkt het gevormde pyrimidine nog

slechts een N-isotoop te bevattten. Dit wijst er op dat (1.5) een

ringopening ondergaat, waarna door ringsluiting tot (1.6) en verlies van

methylamine het pyrimidine (1.7) wordt gevormd (zie schema 1.2.). Een

zelfde demethyleringsreactie werd gevonden bij inwerking van vloeibare

ammoniak op 1,2-dimethyl-, 1,4,6-trimethyl-, en

1,2,4,6-tetramethylpyri-midiniumj odide.

De toename van de reactiviteit t.o.v. nucleofiele reagentia door

quaternisering van een stikstofatoom komt 00k duidelijk naar voren

in de volledige omzetting van chinolinium- en isochinoliniumzouten

14 in een covalent a-adduct bij inwerking van vloeibare ammoniak

Deze adducten zijn echter stabiel.

Onlangs kon m.b.v. H-NMR spectroscopie worden aangetoond dat

hydrazine met het pyrimidiniumzout (1.4) bij lage temperatuur (-20 C)

gemakkelijk het C,-additiecomplex (1.8) kan vormen . Dit

additiecom-plex is echter minder stabiel zoals blijkt uit het feit dat reeds bij

(13)

ca. 45 C vorming van pyrazool (1.9) optreedt . Het is duidelijk dat ook hier een proces van ringopening en ringsluiting een rol speelt.

1.3. Additiecomplexen aan halogeendiaza-aromaten

In verschillende gevallen is het mogelijk gebleken om in oplossingen van halogeendiaza-aromaten in KNH„/NH„ additiecomplexen van amide-ionen

. . . ' 1 13 met halogeenpynmidmen aan te tonen m.b.v. H-NMR en C-NMR spectros-copic. Een belangrijke voorwaarde voor een goede meting is echter wel dat de levensduur van het complex larig genoeg is en deze dus niet snel verder reageert. Zo kon het C,-NH„ adduct (1.11) van 5-broom-4-fenyl-pyrimidine (1.10), een verbinding welke met kaliumamide in vloeibare ammoniak langzaam 6-amino-4-fenylpyrimidine (1.12) vormt , aangetoond

1 8

worden . Deze adductvorming op C, is ook gevonden bij andere 4-gesub-o

stitueerde 5-broompyrimidinen. Interessant is daarbij dat wanneer zich op C, een substituent bevindt die een "zuur" waterstofatoom bevat,

CgH5

H^ Br

1.10

C6H5

zoals bv. de methylaminogroep, er geen additie van het amide-ion op-treedt, maar deprotonering van de C,-substituent. De negatieve lading in het gevormde anion zal zich nl. door mesomerie gedeeltelijk over de pyrimidinekern verspreiden, hetgeen de adductvorming met het amide-ion bemoeilijkt. Een overeenkomstig gedrag werd waargenomen bij 2-gesub-stitueerde 4-chloorpyrimidinen (1.13). Van deze verbindingen is reeds lange tijd bekend dat bij reactie met kaliumamide in vloeibare ammoniak naast de overeenkomstige aminoverbinding het 2-gesubstitueerde

4-19

methyl-s-triazine (1.15) wordt gevormd . Teneinde de vorming van de laatste verbinding te verklaren, werd een C,-NH„ adduct (1.14)

voor-o 2.

(14)

CI

^

1.13 0 1NH2 CH3 1.15 SCHEMA 1.4

gesteld, w a a r u i t door ringopening en ringsluiting de s-triazineverbin-20

ding k a n ontstaan . Het gepostuleerde C,-NH„ adduct k o n onlangs m . b . v . 1 13 . 21

H-NMR en C-NMR spectroscopie w o r d e n aangetoond

Dat de vorming v a n a-additiecomplexen zich niet b e p e r k t tot het systeem v a n de pyrimidinering is zeer onlangs gevonden bij de b e s t u -dering v a n de aminering v a n 2-chloor-3,6-difenylpyrazine (1.16) m . b . v .

T / |T T''

^NH2

1.18 ©

1.17a

SCHEMA I.S

k a l i u m a m i d e . H-NMR m e t i n g e n , verricht in het r e a c t i e m e n g s e l , lieten 22 zien dat h i e r i n uitsluitend het C,--NH„ adduct (1.17) aanwezig is

H o e uit dit a-adduct h e t e i n d p r o d u k t , n l . 2-amino-3,6-difenylpyrazine (1.18) w o r d t gevormd is nog niet geheel duidelijk. Verondersteld w o r d t dat (1.17) in een kinetisch b e p a a l d e reactiestap ontstaat en dat de vorming v a n het adduct ( 1 . 1 7 a ) , vereist voor de vorming v a n ( 1 . 1 8 ) , een thermodynamisch proces is.

Bovenstaande voorbeelden illustreren de grote betekenis v a n de NMRspectroscopie voor d e meting v a n intermediaire acomplexen. H i e r -door is h e t m o g e l i j k geworden een duidelijker inzicht te v e r k r i j g e n in h e t verloop v a n b o v e n g e n o e m d e r e a c t i e s . Vaak echter m o e t ter v e r -klaring v a n een bepaald reactiemechanisme een adduct w o r d e n

(15)

aangeno-m e n w a a r v a n h e t n i e t aangeno-m o g e l i j k is d i t op d i r e c t e w i j z e a a n te t o n e n , a a n g e z i e n h e t adduct zeer instabiel is en snel v e r d e r r e a g e e r t . Z o m o e t in de r e a c t i e v a n 2-chloorpyrazine (1.19) m e t k a l i u m a m i d e in v l o e i b a r e a m m o n i a k , w a a r i n naast 2aminopyrazine (1.20) twee r i n g c o n t r a c t i e p r o

-1

^

1.19 I N H2 >

I

^ N > 1.20

+

SCHEMA I. S

c

H 1.21 H 1.22 d u k t e n o n t s t a a n , te w e t e n imidazool (1.21) e n 2-cyaanimidazool ( 1 . 2 2 ) ,

15 14

op grond van resultaten verkregen bij de reactie van N- en

C-ge-merkte chloorpyrazinen worden aangenomen dat de ringcontractieprodukten

worden gevormd via een adduct, dat ontstaat door additie van het

amide-23

ion aan C_ . Dit adduct blijkt echter m e t stabiel genoeg te zijn om

1 .

.

. . . .

meting m.b.v. H-NMR spectroscopie mogelijk te maken. Eveneens zijn in

de reactie van 2-chloorchinoxaline met kaliumamide, waarbij o.a.

benz-24 . .

imidazool ontstaat , geen spectroscopische bewijzen voor een a-adduct

verkregen, hoewel ter verklaring van het produkt een initiele vorming

van het C_-NH„ adduct moet worden aangenomen.

1 .

-Ook met H-NMR onderzoek van de reactie van

4-chloor-6-methylpy-rimidine-N-oxide waarbij naast het normale

amino-dehalogeneringspro-dukt het 5-amino-3-methylisoxazool ontstaat, heeft men nooit de

vor-ming van a-adducten kunnen aantonen, hoewel op grond van een

uitge-breid onderzoek met N-verrijkt 4-chloor-6-methyl-II(3)-

N|-pyrimi-dine-N-oxide (1.23) kon worden vastgesteld dat de isoxazoolvorming

enerzijds moet verlopen volgens een mechanisme waarin primair een

C,-NH„ adduct (1.24) wordt gevormd, en anderzijds volgens een mechanisme

25 waarin allereerst een C„-NH„ adduct (1.25) ontstaat (zie schema

(I.7.).

Hoewel bovengenoemde adducten (1.24) en (1.25) op goede gronden

gepostuleerd kunnen worden als intermediairen, zijn ze echter niet

(16)

stabiel genoeg om spectroscopisch te kunnen worden aangetoond.

CI. x-NH

"cf

• _,s, Nl

II

, C . 101*= CI I N ^ ^ C u^ C C-CH3 H ^NH2 || I N * _I OH 4/ ^CH3 CH3 H2N ^0 SCHEMA I. 7

1.4. Het S(ANRORS)-mechanisme

Een zeer karakteristieke nucleofiele substitutiereactie die enige

jaren geleden in dit laboratorium is ontdekt bij reacties van

4-halo-geenpyrimidinen is die, waarbij de vervanging van een substituent

door een aminogroep o.i.v. kaliumamide in vloeibare ammoniak

plaats-vindt op een wijze waarbij het stikstofatoom van de aminogroep niet

afkomstig is van het amide-ion maar van de ringstikstof uit de kern.

Het mechanisme dat deze substituties verklaart, werd voor het eerst

aangetoond bij de aminering van 4-broom-6-fenyl- 1(3)- Nj-pyrimidine

In korte tijd is in deze reactie alle substraat

15. (1.26) met KNH /NH

26 omgezet in 4-amino-6-fenylpyrimidine waarbij een deel van de N uit

de kern wordt aangetroffen in de aminogroep. In het mechanisme dat

voor deze amino-dehalogenering werd opgesteld, wordt vorming van een

C,-NH„ adduct (1.27) beschouwd als de eerste stap van de reactie.

(17)

CSH5 C6H5 CsH5 H

I

e

jl — • II I — • I

» 1.27 1.28 NT 1.29

NH2

CgH5 " N ^

^

u

^ B r

1.26 C6H5 •-,5N C6H5

NH2

^N^^NH2

1.30 SCHEMA i. e N a r i n g o p e n i n g o u t s t a a t h e t o p e n k e t e n i n t e r m e d i a i r (1.28) d a t r i n g sluiting k a n geven tot (1.29) door aanval v a n h e t v r i j e e l e k t r o n e n p a a r v a n d e aminpgroep op de i m i d o y l g r o e p . D i t m e c h a n i s m e w o r d t k o r t -w e g aangeduid m e t S (ANRORS)-mechanisme -w a a r b i j de letters A , N , R , 0 , R e n S staan v o o r de a f k o r t i n g e n : A d d i t i e , N u c l e o f i e l , R i n g - O p e n i n g , R i n g S l u i t i n g . D e a m i n o d e h a l o g e n e r i n g e n v e r l o p e n b i j de 4 X 6 f e n y l -p y r i m i d i n e n ( X = F , C I , B r ) v o o r e e n h o o g -p e r c e n t a g e (> 70%) v o l g e n s d i t

27

S ( A N R O R S ) m e c h a n i s m e . H e t r e s t e r e n d e gedeelte w o r d t v i a h e t k l a s -sieke SN( A E ) m e c h a n i s m e gevormd. In dit laatste m e c h a n i s m e h e e f t a d d u c t v o r m i n g plaats op h e t z e l f d e Catoom als d a t w a a r a a n h e t h a l o g e e n a t o o m b e v e s t i g d is (zie 1 . 3 0 ) , w a a r n a afsplitsing v a n h e t h a l o g e e n -ion o p t r e e d t . H e t S ( A N R O R S ) m e c h a n i s m e b l i j k t v r i j a l g e m e e n o p te treden b i j a m i -n e r i -n g e -n v a -n g e s u b s t i t u e e r d e d i a z a h e t e r o - a r o m a t e -n . D e o m z e t t i -n g v a -n 2chloorpyrazine (1.19) m e t k a l i u m a m i d e in v l o e i b a r e a m m o n i a k in 2 -28 a m i n o p y r a z i n e (1.20) v i n d t v o o r 1 0 0 % plaats v o l g e n s d i t m e c h a n i s m e

16

(18)

Dit blijkt niet het geval bij 2-broompyridine; deze verbinding reageert

29 in 't geheel niet volgens een S (ANRORS)-proces . Het pyridinemolecule

is kennelijk niet in staat een adduct te vormen met het amide-ion aan

een ongesubstitueerd C-atoom. Dit is in overeenstemming met de

waar-neming dat pyridine in vloeibare ammoniak met kaliumamide geen

meet-baar adduct oplevert. 3-Broomisochinoline echter reageert met

kalium-amide op een wijze, waarbij het stikstofatoom uit de kern voor een

deel in de gevormde 3-aminogroep terechtkomt. Ook hier zal dus een

30 S (ANRORS)-mechamsme op moeten treden

1.5. Doel en opzet van het onderzoek

Toen aangetoond was dat het S (ANRORS)-mechanisme een belangrijke rol

kan spelen in de aminering van halogeenazahetero-aromaten, werden we

geinteresseerd in de mogelijkheid of dit mechanisme zou kunnen optreden

in de aminering van een aantal 2-halogeenpyrimidinen, met name

4-fenyl-en 4,6-dif4-fenyl-enyl-2-haloge4-fenyl-enpyrimidin4-fenyl-en 4-fenyl-en 2-haloge4-fenyl-en-4-f4-fenyl-enylchinazolin4-fenyl-en.

Het onderzoek dat hieruit voort kwam werd in een later stadium

uitge-breid met de bestudering van reacties van substraten met andere

substi-tuenten dan halogeenatomen, met het doel een antwoord te krijgen op de

vraag wat de invloed is van de substituent op het voorkomen van dit

S (ANRORS)-mechanisme.

Teneinde het optreden van a-adducten te kunnen signaleren werden

H-NMR metingen uitgevoerd met enige 2-gesubstitueerde

4-fenylpyrimi-dinen. Verder werden pogingen in het werk gesteld eventuele

open-ketenintermediairen te isoleren.

In hoofdstuk II zal de aminering worden besproken van de

2-halo-geen-4-fenylpyrimidinen. In hoofdstuk III komt de invloed van de

ver-schillende substituenten op de 2-positie op het verloop van de

ami-nering aan de orde. Als 2-substituenten werden gekozen groepen met een

zeer uiteenlopend karakter (X=SCH , SO CH , SC,H , S O ^ H , CN, SCN en

N(CH ) ) . In hoofdstuk IV wordt de invloed van sterische belemmering

behandeld op het verloop van de amineringsreactie in

2-halogeen-4,6-difenylpyrimidinen, terwijl in hoofdstuk V aandacht wordt besteed aan de

(19)

aminering van g e s u b s t i t u e e r d e c h i n a z o l i n e n , zowel met KNH_/NH_ a l s met ethanol/NH„. In h o o f d s t u k VI worden de r e s u l t a t e n b e s p r o k e n van h e t ond e r z o e k n a a r h e t o p t r e ond e n van h e t S (ANRORS)mechanisme i n a m i n e r i n g s -r e a c t i e s d i e v e -r l o p e n met b e h u l p van h e t f e n y l f o s f o -r o d i a m i d a a t . Als v o o r b e e l d i s gekozen de amino-deoxogenering van 4 - c h i n a z o l i n o n .

Literatuur

1. H.Boer en H . J . d e n H e r t o g , Tetrahedron L e t t e r s (1969) , 1943. 2. H.N.M.van der Lans en H . J . d e n H e r t o g , Tetrahedron L e t t e r s ( 1 9 7 3 ) ,

1887.

3 . W.J.van Zoest en H . J . d e n Hertog, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 9 3 , 166 (1974).

4 . H.C.van der P l a s en A.Koudijs, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 89_. 129 ( 1 9 7 0 ) .

5 . a. H.C.van d e r P l a s en H.Jongejan, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 89_, 680 (1970).

b. H.C.van der Plas, H.Jongejan, G.Geurtsen en M.C.Vollering, Reel. Trav.Chim. (Pays-Bas) 90, 1246 (1971).

c. H.C.van der Plas en H.Jongejan, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 91, 336 (1972).

6. a. H.W.van Meeteren, H.C.van der Plas en D.A.de Bie, Recl.Trav. Chim. (Pays-Bas) 88, 728 (1969).

b. H.W.van Meeteren en H.C.van der Plas, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 87^, 1089 (1968).

7. J.Goerdeler en W.Roth, Ber. 9^6, 534 (1963).

8. H.C.van der Plas en A.Koudijs, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 92^ 711 (1973).

9. J.A.Zoltewicz en L.S.Helmick, J.Amer.Chem.Soc. 94, 682 (1972). 10. N.B.Chapman en C.W.Rees, J.Chem.Soc. (1954), 1190.

11. R.G.Shepherd en J.L.Fedrick, Advances in Heterocyclic Chemistry, deel 4, biz. 180 (1965).

12. J.A.Zoltewicz, L.S.Helmick, T.M.Oestreich, R.W.King en P.E.Kandetzki, J.Org.Chem. 38, 1947 (1973).

13. E.A.Oostveen, H.C.van der Plas en H.Jongejan, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 93, 114 (1974).

(20)

14. J.A.Zoltewicz, T.M.Oestreich, J.K.O'Halloran en L.S.Helmick, J. Org.Chem. 38, 1951 (1973).

15. M.Brouwer en H.C.van der Plas: ongepubliceerde resultaten. 16. H.C.van der Plas en H.Jongejan, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 87,

1065 (1968).

17. a. H.C.van der Plas en G.Geurtsen, Tetrahedron Letters (1964), 2093.

b. H.C.van der Plas, P.Smit en A.Koudijs, Tetrahedron Letters (1968), 9.

18. J.P.Geerts, C.A.H.Rasmussen, H.C.van der Plas en A.van Veldhuizen, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) M , 231 (1974).

19. H.C.van der Plas, B.Haase, B.Zuurdeeg en M.C.Vollering, Recl.Trav. Chim. (Pays-Bas) 85, 1101 (1966).

20. H.W.van Meeteren en H.C.van der Plas, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 86, 15 (1967).

21. a. J.P.Geerts, H.C.van der Plas en A.van Veldhuizen, Recl.Trav. Chim. (Pays-Bas) 92, 1232 (1973).

b. J.P.Geerts, H.C.van der Plas en A.van Veldhuizen, Recl.Trav. Chim. (Pays-Bas) 94_, (1975).

22. P.J.Lont, H.C.van der Plas en A.van Veldhuizen, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 92, 708 (1973).

23. a. P.J.Lont, H.C.van der Plas en E.Bosma, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 9J_, 1352 (1972).

b. P.J.Lont en H.C.van der Plas, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 92, 311 (1973).

24. P.J.Lont en H.C.van der Plas, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 9J_, 850 (1972).

25. a. R.Peereboom, H.C.van der Plas en A.Koudijs, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 93, 58 (1974).

b. R.Peereboom en H.C.van der Plas, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 93 277 (1974).

26. J.de Valk en H.C.van der Plas, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 9£ 1239 (1971).

27. J.de Valk en H.C.van der Plas, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 9J_, 1414 (1972).

28. P.J.Lont, H.C.van der Plas en A.J.Verbeek, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 9J_, 949 (1972).

(21)

29. H.J.den Hertog, H.Boer, J.W.Streef, F.C.A.Vekemans en W.J.van Zoest, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 93, 195 (1974).

30. G.M.Sanders, M.van Dijk en H.J.den Hertog, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 93, 198 (1974).

(22)

HOOFDSTUK II

De reactie van 4-fenyl-2-halogeenpyrimidinen met kaliumamide

in vloeibare ammoniak

II.1. Inleiding

Zoals in het literatuuroverzicht reeds vermeld, is sinds kort bekend

dat bij de aminering van 6-fenyl-4-X-pyrimidinen (X=F, CI, Br) met

kaliumamide in vloeibare ammoniak bij -75 C ' het grootste deel van het

gevormde 4-amino-6-fenylpyrimidine ontstaat volgens een mechanisme

waarin als essentiele stappen achtereenvolgens een additiereactie van

het nucleofiel, ringopening en ringsluiting optreden

SN(ANRORS)-mecha-nisme) . In tegenstelling tot het S (AE)-mechanisme waarin de initiele

aanval van het amide-ion plaatsvindt op het koolstofatoom waaraan het

halogeenatoom gehecht is, wordt in het bovenvermelde

S(ANRORS)-mecha-nisme de substitutie ingeleid door een aanval van het amide-ion op het

C„-atoom. Verbreking van de N„ -

C

band leidt tot de vorming van een

open-ketenprodukt dat door een additie van de aminogroep aan de

drie-voudige koolstof-stikstofband uiteindelijk het 4-amino-6-fenylpyrimidine

levert (zie schema 1.8). Bewijs voor dit mechanisme is op fraaie wijze

geleverd door de reactie met 6-fenyl-4-halogeen- 1(3)- Nj-pyrimidine te

onderzoeken, waarbij werd vastgesteld dat in de gevormde aminoverbinding

de aminogroep met N was gemerkt.

Dit resultaat gaf ons aanleiding om na te gaan of het

SN(ANRORS)-mechanisme ook in nucleofiele substituties van op andere plaatsen

ge-substitueerde halogeenpyrimidinen kan optreden. Onze keuze viel op de

4-3 4

fenyl-2-halogeenpyrimidinen ' daar deze verbindingen het voordeel

heb-ben boven de 6-fenyl-4-halogeenpyrimidinen dat de competitieve vorming

van een 6-fenyl-4,5-didehydropyrimidine nu niet meer kan plaatsvinden,

waardoor de interpretatie van de verkregen gegevens eenvoudiger wordt.

Alle 4-fenyl-2-halogeenpyrimidinen (2.1, X=F, CI, Br, I) blijken in

een redelijke opbrengst bij -75 C in het 2-amino-4-fenylpyrimidine (2.2)

te kunnen worden omgezet bij een reactietijd van 30 min. Tevens kan in

(23)

C6H5 N ^ > . X ^ N ^ X = halogeen 2.1 © INH2 C6H5 N

^ l l

H Z N ^ N ^ 2.2 H5C6 NH2 C

II +

c

C6H5 N S C- N ^C^ C H

! II

H CH H

alle gevallen e e n kleine hoeveelheid (6-10%) 3-amino-3-fenylacrylonitril

(2.3) worden geisoleerd. Bij een zeer korte reactietijd (enige minuten)

wordt het tamelijk instabiele (3-amino-l-fenylallylideen)cyaanamide

(2.4) geisoleerd.

+

2.3 2.4 SCHEMA II.I

Allereerst zal in I I . 2 . het mechanisme v a n de vorming v a n 2-amino-4-fenylpyrimidine w o r d e n b e s p r o k e n , vervolgens in II.3. d e vorming v a n het 3—amino-3-fenylacrylonitril. Tenslotte zal in I I . 4 . de synthese v a n d e uitgangsstoffen behandeld worden.

I I . 2 . Mechanisme v a n d e vorming v a n 2-amino-4-fenylpyrimidine

Zoals reeds eerder opgemerkt, kunnen in eerste instantie voor de vorming v a n de aminoverbinding uit ( 2 . 1 , X=halogeen) twee m e c h a n i s m e n w o r d e n g e d a c h t , n l . h e t S ( A E ) - en h e t S ( A N R O R S ) - m e c h a n i s m e . O m te kunnen bepalen w e l k v a n deze twee mechanismen o p t r e e d t , of indien beide optreden de verhouding w a a r i n , w e r d e n d e amineringen uitgevoerd m e t N gemerkte v e r b i n d i n g e n , en wel m e t de 4fenyl2halogeen 1,3 Nj -pyrimidinen ( 2 . 5 - 2 . 8 ) , verbindingen dus w a a r i n beide N-atomen v a n de ring gemerkt zijn.

In geval dat het S ( A N R O R S ) - m e c h a n i s m e o p t r e e d t , zal als eerste v a n de onderscheiden reactiestappen vorming v a n het C,-NH_ adduct (2.9)

D I

plaatsvinden. D e ring in dit adduct k a n vervolgens o p e n e n , hetgeen leidt tot d e vorming v a n een imidoylhalogenide waaruit de cyaanaminoverbinding (2.10) w o r d t gevormd; deze verbinding k a n door additie v a n d e aminogroep aan de drievoudige CEN-band sluiten tot ( 2 . 1 1 ) . Het is duidelijk dat de

volgens dit mechanisme gevormde aminoverbinding slechts een N-isotoop 22

(24)

i n de k e r n h e e f t . I n d i e n de a m i n o - d e h a l o g e n e r i n g e c h t e r v e r l o o p t v i a h e t S (AE)-mechanisme z u l l e n i n h e t aminoprodukt b e i d e s t i k s t o f a t o m e n i n de

15

k e r n nog gemerkt z i j n met N, z o a l s weergegeven i n ( 2 . 1 2 . )

C6H5 C6H5 C6H5 * N ^C^ C -H _X© * N ^CN : -H SN(ANRORS)-mechanisme fjj K T S J H2 *N 2.10 C6H5 S^AEJ-mechanisme l2 H2N ^N -2.11 SCHEMA n.2

Teneinde vast te stellen of de pyrimidinekern in de gevormde ami-noverbinding een hoeveelheid N heeft verloren, werd de geisoleerde aminoverbinding gehydrolyseerd met gee. HC1 tot het 2-pyrimidinon

(2.13), en werd deze verbinding vervolgens omgezet in de 2-chloorver-binding (2.14) m.b.v. fosforylchloride.

CeHsT

**0*k**

N

.

H 2.13 SCHEMA n.3 P0CI3

?6

H

s1'

A N

2.U

Door meting van de intensiteiten van de M en M+2 pieken in de

massa-spectrometer van de uitgangsstoffen (2.5-2.8) en van de chloorverbinding (2.14) kan de afname van het N-gehalte in de kern bepaald worden en

(25)

daarmede berekend worden hoeveel procent van het substraat tijdens de reactie via ringopening heeft gereageerd.

Tabel II. 1, 15 Resultaten van Substraat 2-X-4-C H - | 1 , 3 -1 5N ] -pyrimidine (2.5) X=F (2.6) X=C1 (2.6) X=C1 (2.7) X=Br (2.8) X=I

de N-metingen van (2.5-2.8) en van (2.14

Reactie-o„ temp. C -75 -75 -33 -75 -75 %- N-verrijking in substraat 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 %- N-verrijking in (2.14) 1.1 0.7 0.6 0.7 1.6 ) %-S„(ANR0RS) N -mechanisme 82b 88b 90 88b 73

Alle N-bepalingen werden verricht door meting van M+2/M. Dit experiment werd in duplo uitgevoerd.

Uit de gevonden waarden (tabel II.1.) blijkt dat de fluor- en jood-verbinding iets gemakkelijker via het additie-eliminatiemechanisme reageren dan de broom- en chloorverbinding. Voor de fluorverbinding hoeft dit geen verwondering te wekken aangezien bekend is dat juist in

geactiveerde halogeenaromaten zoals b.v. 2,4-dinitro-l-halogeenbenzenen, het fluoratoom aanzienlijk sneller volgens een S (AE)-proces wordt

gesubstitueerd door nucleofielen (waarvan het basisatoom behoort tot de eerste reeks van het periodiek systeem) dan de andere halogenen . De

reden, waarom de joodverbinding meer dan de andere halogeenverbindingen geneigd is tot een S (AE)-proces is niet geheel duidelijk. De

moei-lijkheid is dat niet kan worden uitgesloten dat de joodverbinding voor een deel volgens een radicaalmechanisme reageert, hetgeen betekent dat het percentage van de joodverbinding dat volgens een SN

(ANRORS)-mecha-6 nisme wordt geamineerd, kan worden beinvloed .

De resultaten van de amineringsreactie van de 4-fenyl-2-halogeen-pyrimidinen zijn in overeenstemming met die verkregen bij de 6-fenyl-4-halogeenpyrimidinen (F, CI, Br, resp. 73%, 93%, 83% opensplitsing).

(26)

Alleen de 2-joodverbinding laat echter een duidelijk hoger percentage voor het optreden van het S„(ANRORS)-mechanisme zien dan de overeen-komstige 4-joodverbinding (6-fenyl-4-joodpyrimidine: 13%). Het kon

. . . . . 2

waarschijnlijk worden gemaakt m.b.v. deuteriumexperimenten , dat de 4-joodverbinding voor een groot deel via een intermediair 4,5-didehy-dropyrimidine reageert. Dit proces kan echter zoals reeds eerder op-gemerkt, bij het 4-fenyl-2-joodpyrimidine niet optreden.

Het hoge percentage volgens welk het S(ANRORS)-proces voor de amino-dehalogenering verloopt bij alle 4-fenyl-2-halogeenpyrimidinen, is een aanwijzing dat adductvorming aan het C -atoom bijzonder guns tig is

vergeleken met de additie op het C„-atoom. De verhoogde reactiviteit op het C,-atoom t.o.v. die op het C„-atoom is in overeenstemming met

het-7 . . het-7

geen in de literatuur bekend is en wordt door de experimentele resul-g

taten van NMR-metingen over de vorming van adducten van amide-ionen aan pyrimidinen bevestigd.

Verhoging van de temperatuur van de amineringsreactie van (2.1.) (X=C1) van -75 C naar -33 C blijkt geen invloed te hebben op de

ver-houding van de beide competitieve amineringsprocessen. De open-keten-verbindingen (2.3) en (2.4) kunnen nu echter niet meer worden geiso-leerd.

De mogelijkheid dat de verbindingen (2.5-2.8) reeds door vloeibare ammoniak in de 2-aminoverbinding worden omgezet, is nader onderzocht. Gevonden werd echter dat de meest reactieve verbinding in deze serie, n.l. 4-fenyl-2-fluorpyrimidine, met vloeibare ammoniak bij -75 C ge-durende 30 min. vrijwel geen reactie geeft. Tevens werd nagegaan of de aanwezigheid van het N-isotoop in de aminogroep van het aminerings-produkt zou kunnen worden verklaard door het optreden van een ring-openings- en ringsluitingsreactie in primair gevormd

2-amino-4-fenyl-1,3- N -pyrimidine. Behandeling van deze verbinding - verkregen door de

r 15 1 . .

reactie van 2-chloor-4-fenyl- 1,3- N -pyrimidine met ammoniak in etha-nol - met kaliumamide in vloeibare ammoniak gaf echter in kwantitatieve opbrengst het 2-amino-4-fenyl- 1,3- N -pyrimidine terug. Geen enkele

. . 15 . aanwijzing kon worden gevonden voor de aanwezigheid van N in de

(27)

amino-groep.

Een duidelijke bevestiging van het optreden van het beschreven

SN(ANRORS)-mechanisme is het feit dat wij in staat zijn geweest het

gepostuleerde intermediair (3-amino-l-fenylallylideen)cyaanamide (2.4)

inderdaad te isoleren. Bij zeer korte reactietijden (1 a 2 min) kon deze

verbinding zelfs geisoleerd worden in een opbrengst van ca. 50%. Het

intermediair (2.4) is een vrij instabiele verbinding. Bij

kamertem-peratuur vindt reeds langzaam een omzetting plaats in de aminoverbinding

(2.2). Ook reactie van (2.4) met kaliumamide in vloeibare ammoniak of

met natronloog geeft de vorming van (2.2) te zien. Het massaspectrum is

identiek aan dat van 2-amino-4-fenylpyrimidine; klaarblijkelijk treedt

bij de temperatuur, benodigd voor de meting, direct ringsluiting op. Het

IR-spectrum van (2.4) valt op door het bijzondere karakter van de

amino-groep; niet de karakteristieke symmetrische en antisymmetrische

rekvi-bratie van de aminogroep werden waargenomen doch slechts eSn absorptie,

nl. bij 3520 cm . Dit kan verklaard worden door de aanname van een

waterstofbrug tussen het azomethine-stikstofatoom en een der

water-stofatomen van de aminogroep. Een overeenkomstig gedrag van de

amino-i.a

11 9 1 0 . .

groep vinden we o.a. bij de geconjugeerde 8-aminoketonen ' en bij de

c

arb amoylamidinen

II.3. Mechanisme van de vorming van 3-amino-3-fenylacrylonitril

De structuur van 3-amino-3-fenylacrylonitril (2.3) waarin dus een

aminogroep en een fenylgroep aan hetzelfde koolstofatoom zijn gehecht,

doet vermoeden dat de vorming van deze verbinding veroorzaakt wordt door

een aanval van het amide-ion op het sterisch gehinderde C,-atoom van de

pyrimidinering van het substraat. Indien dit het geval is, zal uitgaande

van de met N-gemerkte substraten (2.5-2.8) allereerst het adduct

(2.15) gevormd worden waaruit door ringopening het intermediair (2.16)

ontstaat. Door additie van het amide-ion aan het geactiveerde

azomethine-koolstofatoom van (2.16), en afsplitsing van carbodi-imide uit het

gevormde (2.17) zal de iminoverbinding (2.18) worden verkregen. Deze

verbinding zal mogelijk volgens een Cannizzarro-type

(28)

proces omgezet kunnen w o r d e n in ( 2 . 3 ) . Het bovenstaande betekent dat u i t 11,3- NJ-gemerkt substraat een produkt zonder N-isotoop moet w o r d e n gevormd. D i t blijkt h e t geval te zijn: (2.3) bevat inderdaad geen N -isotoop.

Oxidatiereductiereacties v a n aminen o.i.v. sterke b a s e n zijn n a u -welijks onderzocht; w e l is reeds eerder voorgesteld dat een dergelijk proces een rol speelt b i j de omzetting v a n 2-iminomethylimidazool in

C6Hs HsC6 >^NH2 INH

2. i! e

X=halogeen * 2.15 NH2 I NH2 I H5Cf ^ C H _y© H5C ^ ^ C H

I -

JS

— I

N = C - N ^ N = C - N ^

~ I « *

x y 2.16 H5C6. / N H2

2.3

H5C6. .NH2

II

2.18 * * © - NC-NH

— K -

2.16 H5C6. .NH2

• \

NSC-N-C^" ^ H

NH2

2.17 2.19 SCHEMA H.i 2.20 12

2-cyaanimidazool door inwerking v a n kaliumamide hoewel duidelijke aanwijzingen voor een dergelijk mechanisme ontbreken daar h e t reduc-tieprodukt, n l . 2-aminomethylimidazool nooit is geisoleerd.

D a t h e t verlies v a n N b i j de vorming v a n (2.3) zou kunnen w o r d e n verklaard door een N-uitwisseling in de nitrilgroep in h e t door cy-aanwaterstofafsplitsing uit (2.16) verkregen (2.19) k a n uitgesloten w o r d e n . Zelf gesynthetiseerd 3-amino-3-fenylacrylo- N - n i t r i l , verkregen

. 1 3 op dezelfde wijze als beschreven voor de ongemerkte verbinding door gebruikmaking v a n m e t h y l - N - c y a n i d e , dat onderworpen werd aan de standaardreactiecondities k o n onveranderd, m e t volledig behoud v a n h e t N

(29)

-isotoop, vrijwel kwantitatief worden teruggevonden.

Een belangrijke zeer interessante consequentie van het resultaat, dat (2.3) hoogst waarschijnlijk uit het instabiele (2.16) wordt gevormd, is dat een deel van het uit de aminering verkregen aminoprodukt ontstaan kan zijn door ringsluiting van (2.16). De analysemethode m.b.v. massa-spectrometrie maakt het echter onmogelijk dat de op deze wijze verkregen verbinding, d.i. (2.20), onderscheiden kan worden van (2.11). Dit betekent dat het niet uitgesloten mag worden geacht dat de gevonden percentages voor het S (ANRORS)-mechanisme, zoals vermeld in tabel II.1., zijn samengesteld uit een bijdrage van een proces dat ingeleid wordt door aanval van het amide-ion op C S (AN),RORS-mechanisme , en een bijdrage van een proces dat ingeleid wordt door additie op C,

Ts„(AN).RORS--j 4 I N 4

mechanismej. De bijdrage van het S (AN),RORS-mechanisme zal echter sterk overheersen; immers de sterische belemmering maakt aanval op het C -atoom minder gunstig. Ook het isoleren van intermediair (2.4) - bij korte reactietijden in een opbrengst van zelfs 50% - wijst op een voor-keur voor een nucleofiele aanval op C,•

6 II.4. Synthese van de verbindingen (2.5-2.8)

0 II H H H5Cs- C - C = C - O C H3 2.21 H2N-C-NH2 • II • 0 base CeHs

~ ° ^ N J

H 2.22 POX 3 C6H5 2 . 6 X = C1 2.7 X=Br • -, 5N 2.8 HJ 2.6 C6H5 N(CH3)3> N (CH3)3N > N ' CI • 2.23 SCHEMA n.s KF C6H5

A N

-2.5

28

(30)

De u i t g a n g s s t o f v o o r de b e r e i d i n g v a n de 4 f e n y l 2 h a l o g e e n -1 , 3 - N J - p y r i m i d i n i u m i s 4 - f e n y l - -1 -1 , 3 - N J - 2 - p y r i m i d i n o n ( 2 . 2 2 ) . Deze v e r b i n d i n g werd v e r k r e g e n d o o r c o n d e n s a t i e v a n m e t h o x y m e t h y l e e n a c e t o f e n o n ( 2 . 2 1 ) met d u b b e l g e m e r k t ureum i n b a s i s c h m i l i e u . _ Verwarmen v a n ( 2 . 2 2 ) met P0C1 l e v e r d e 2 c h l o o r 4 f e n y l [ _ 1 , 3 N _ | p y r i -m i d i n e ( 2 . 6 ) t e r w i j l ( 2 . 7 ) werd v e r k r e g e n d o o r b e h a n d e l i n g v a n ( 2 . 2 2 ) met POBr . Een z e e r g o e d e b e r e i d i n g v a n 4 f e n y l 2 f l u o r j 1 , 3 N I -p y r i m i d i n e ( 2 . 5 ) werd g e v o n d e n d o o r a l l e r e e r s t ( 2 . 6 ) i n t r i m e t h y l ( 4 ~ f e n y l - 1 , 3 - N | - 2 - p y r i m i d i n y l ) a m m o n i u m c h l o r i d e ( 2 . 2 3 ) om t e z e t t e n en v e r v o l g e n s d e z e v e r b i n d i n g met k a l i u m f l u o r i d e i n d i m e t h y l s u l f o x i d e t e v e r w a r m e n . 4 - F e n y l - 2 - j o o d - 1 , 3 - N - p y r i m i d i n e ( 2 . 8 ) werd v e r k r e g e n d o o r r e a c t i e v a n ( 2 . 6 ) met 4 7 % - i g j o o d w a t e r s t o f z u u r . L i t e r a t u u r

1. J . d e Valk en H.C.van der P l a s , Reel.Trav.Chim. (Pays-Bas) 90, 1239 (1971).

2. J . d e Valk en H.C.van der P l a s , Reel . T r a v . Chim. (Pays-Bas) 9j_ 1414 (1972).

3 . A.P.Kroon en H.C.van der P l a s , Reel.Trav.Chim. (Pays-Bas) £2 1020 (1973).

4 . A.P.Kroon en H.C.van der P l a s , Reel.Trav.Chim. (Pays-Bas) £ 3 , 111 (1974).

5. J . M i l l e r , Aromatic N u c l e o p h i l i c S u b s t i t u t i o n , Ed. C.Eaborn en N.B.Chapman, E l s e v i e r Publ.Comp. Amsterdam 1968.

6. P . J . L o n t en H.C.van der P l a s , o n g e p u b l i c e e r d e r e s u l t a t e n : o r i e n -t e r e n d e proeven b e -t r e f f e n d e de aminering van j o o d p y r a z i n e me-t kaliumamide hebben d u i d e l i j k aangetoond dat h e t p e r c e n t a g e van de j o o d v e r b i n d i n g d a t volgens een S (ANRORS)-proces r e a g e e r t

toeneemt i n aanwezigheid van de r a d i c a a l v a n g e r t e t r a f e n y l h y d r a z i n e . 7. N.B.Chapman en C.W.Rees, J.Chem.Soc. ( 1 9 5 4 ) , 1190.

8. J . A . Z o l t e w i c z en L.S.Helmick, J.Amer. Chem. Soc. 94., 682 ( 1 9 7 2 ) . 9. J.Dabrowski, S p e c t r . A c t a \9_, 475 (1963).

10. J.Dabrowski en Z . S w i s t u n , J.Chem.Soc. (B) ( 1 9 7 1 ) , 818. 11. R.Kolb en G.Schwanker, Ber. 106, 105 ( 1 9 7 3 ) .

(31)

12. P.J.Lont en H.C.van der Plas, Recl.Trav.Chim. (Pays-Bas) 9_2, 311 (1973).

13. R.Holtzwart, J.Prakt.Chemie 39, 230 (1889).

14. E.E.Royals en K.C.Brannock, J.Amer.Chem.Soc. 75, 2050 (1953).

(32)

HOOFDSTUK III

Het S..(ANRORS)-mechanisme in de reactie van 2-gesubstitueerde

w — •

4-fenylpyrimidinen met kaliumamide in vloeibare ammoniak

111.1. Inleiding

Uit het onderzoek beschreven in hoofdstuk II is gebleken dat de mate waarin het SN(ANRORS)-mechanisme optreedt bij de aminering van 4-fenyl-2-halogeenpyrimidinen, over het algemeen weinig afhangt van de aard van het halogeenatoom; het onderlinge verschil bedraagt hoog-stens 20%. 0m meer inzicht te krijgen in de competitie tussen het S (AE)-proces en het S (ANRORS)-mechanisme in de aminering van

pyri-midinen werd een aantal 2-X-4-fenylpyripyri-midinen onderzocht ["(3.1-3.7), resp. X=SCHoJ SC,HC, S0„CH , S0„C,Hc, SCN, CN en N®(CH-)0"[. De

sub-stituenten op de 2-positie verschillen aanzienlijk in de grootte van hun inductieve en mesomere eigenschappen en beinvloeden dus in sterke mate de elektronendeficientie op C„. Hierdoor valt te verwachten dat de verhouding waarin het S (AE)-proces en het S (ANRORS)-mechanisme bij-dragen in de aminering van pyrimidinen sterk zal varieren met deze groepen.

In III.2. zullen allereerst de resultaten van de amineringsreacties worden beschreven, in III.3. de uitkomsten van de reacties met N-gemerkte verbindingen, in III.4. de H-NMR spectroscopie van enige a-adducten en in III.5. de synthese van de uitgangsstoffen (3.1.-3.7).

111.2. Resultaten van de amineringsreacties

Uit het reactiemengsel, verkregen uit de amineringsreactie bij -75 C van 2-me-thylthio- en 2-fenylthio-4-fenylpyrimidine, (3.1) resp. (3.2), kon naast uitgangsstof en het 2-amino-4-fenylpyrimidine (3.8) een kleine hoeveelheid 3-amino-3-fenylacrylonitril geisoleerd worden. Bij verho-ging van de reactietemperatuur van -75 C naar -33 C werd uit (3.1)

en (3.2) uitsluitend (3.8) gevormd. Dit is geheel in overeenstemming

. . 2 . . met het gedrag van 2-chloor-4-fenylpyrimidine ; uit deze verbindmg

(33)

werd b i j 33 C ook u i t s l u i t e n d ( 3 . 8 ) gevormd; 3 a m i n o 3 f e n y l a c r y l o

-C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 -N

A

-N-3.1 X = SCH3 3.2 X = SC6H5 3.5 X = SCN 3-6 X = CN 3.3 X = S02CH3 3-7 X=©N(CH3)3 3-4 X = S02C6Hs 3.8 SCHEMA m.1 3.9 X - S - S 3.10 X - N H

nitril kon niet worden aangetoond.

Bijzonder interessant is het grote verschil in reactiesnelheid bij aminering van de 2-methylsulfonyl- en de 2-fenylsulfonylverbinding (3.3) resp. (3.4). Wordt de 2-fenylsulfonylverbinding bij -75 C binnen 60 minuten voor 75% omgezet in de aminoverbinding (3.8), de 2-methyl-sulf onylgroep reageert onder deze omstandigheden slechts voor 33%. Daar bekend is dat het vertrekkende karakter van deze beide groepen,indien

. . . . 3 gebonden aan pyrimidinen,weimg verschilt in nucl-eofiele reacties , komt de vraag naar voren of het grote verschil in reactiviteit in de reactie met kaliumamide verklaard zou kunnen worden door een snelle deprotone-ring van de methylsulfonylgroep op C0 in het sterk basische milieu (pK

•-4 a

S0„CH. ^27) . Dit zal namelijk de additie van het amide-ion aan C„ aanzienlijk bemoeilijken.

Bij de aminering van de thiocyanatoverbinding (3.5) ontstaat naast (3.8) een grote hoeveelheid (4-fenyl-2-pyrimidinyl)disulfide (3.9). De vorming van deze laatstgenoemde verbinding is niet onverwacht gezien het basische milieu waarin de reactie plaatsvindt .

De aminering van het 2-cyaan-4-fenylpyrimidine (3.6) levert uit-sluitend (3.8). Er kunnen geen andere produkten geisoleerd worden.

De trimethylammonioverbinding (3.7) geeft in de amineringsreactie behalve de aminoverbinding (3.8) nog een kleine hoeveelheid bis(4^ fenyl-2-pyrimidinyl)amine (3.10) (zie tabel III.l.). De structuur

(34)

01 •8 a 01 •w 3 •O O u D . 01 C to > C a) DO 13 01 >J a o c 01 c S • H l-l a. i u"i 33 vO o I -3 I X I CM c to > 0 0 c • H r4 01 c 01 •a c 01 • o 01 J3 oo •i-l c to

6 1

u co 01 c 01 u _to t>0 e 01 u X) a. o 01 • H 4-1 O o Ol OS 01 • H 4-1 a to Ol

:«

4-1 to tO M 4-1 to X I 3

«

T 3 •<-» • H 4 J

•

o. a 01 4-1 1 1 / ac

^

u _i - 3 i X 1 CM c 0) u M 3 •O o m 0. 01 u 0) •o c to 1 to 0 0 c CO 0 0 4-1 . ••-1 3 1 u-l EC v O CJ 1 - 3 I CN 1 CM

•

(3 • H S CJ O 1 01 c ) T 4 • o • H

a

• r 4 rH !*. a. U-l o 4-1 CO 01 c • H T3 / - * •i-l 00

s

• H CO >> a. i i fr* v O e-s CM r> O CO CO CO 1 CO a c j CO II X s—*

*^

a CO s-/ I - l • H r4 4J • H C o i-H

fr

o to t - l r s 13 01 14-1 1 CO 1 o a • i - l

1

₁ CO fr4> CO e-s u - | - 3 s-s 0 0

»

—

o CO m r^ 1 1 1

&<

CM

*«

CO 0 0 o CO CO CO 1 u-> CO 33 33 CJ CO II X

*~\

—

_»

^

CO ^"' *o CJ en II X! ^ - s CM

»

CO s—' l - l •r-l U 4 J • H 13 O i—l S* M O to r - l SS a 01 M-l 1 CO 1 o ₁₃ • H

1

₁ CO B>S s t fr« CO v* i V ! - 3

»

—

O CO u - l r~ l 1 1 e-s CO

—

6-s oo «c o CO CO CO 1 CO u-> K W v£> O C/3 II X s-^ CM

>

CO '—' c j CM o cn II X! /—>. CO

•

CO x""' 1 1 fr« o\ u-i

**

CO CO o v D HO r*N 1 CO S3 CJ CM o en II X s~\ CO

•

CO *—' 1 1

*«

r^ oo o CO CO CO 1 u-l SC v O o CM O cn II X ^*. s f CO v - ^ 1

|

e* u - l r*. O v D u-> p ^ 1 u-l 33 v O CJ CM O cn ll X ^ - s

**<* >**

CO ^—' *—\ i-H

>>

13 • r l •o • H

a

• H l-l

>>

o. 1 CM

|

i-H

>%

13 01 MH

|

-3

\ /

*«

3 -S < CO

*«

CM CO O v O CO CO 1 a u cn II X > - N u-i

•

CO %-^ ^—\ _o>

•

CO N — ^ 01 •o • H U-l l - l 3 to • H •o /—\ r H > • > c • H •o • l - l

e

• H V4 S^ a _i CM 1 i - l >x a 01 •4-1 1 ~ 3 * w B-S 0 0 6-« CM B>8 CO

—

^

O S t CM u - l r^ 1 Z o cn ll X ^ — V u-l CO « * • • CO

^^

O i CO

^

01 •a • H « - l i-H 3 10 • H •O 1 1 ^s CM fr? v O u-l O CO u-l r*. 1 Z CJ II X r - s v O CO

' '

^ N r - l

>>

a • H T 3 • H

e

• H -4

>>

a CM i i-i >> a 0 ) U-l 1 ~3 •*-• to • H J3 fr« u-l 1 6>! CM v O O CO u-l r> 1 CO ^ • N CO 33 CJ N — • z e _n X ^-^ r^

•

cn s _ ^ * ^ N o

•

cn N - / a) c • H

§

^_^^ o > 01 00 a 0) 4-1 3 -O o u p. 01 IJ 01

I

o 01 •a M o> 0) to c to 01 0 0 u 01 1 3 r4 01 > 01 • H c 0) M 01 • a c to c CO > o rJ 01

^

(35)

van (3.10) is o.a. opgehelderd door vergelijking met een authentiek preparaat, dat werd verkregen (in lage opbrengst) door verhitten van 2-chloor-4-fenylpyrimidine met (3.8) in ethanol in een Cariusbuis. In de K N H / N H -reactie kunnen we ons de vorming van deze verbinding voor-stellen door reactie van het anion van het gevormde (3.8) met (3.7).

III.3. Resultaten van de N-metingen

Ten einde vast te stellen welk percentage van de 2-X-4-fenylpyri-midinen volgens het SN(ANRORS)-mechanisme wordt omgezet in de amino-verbinding werden allereerst de amino-verbindingen (3.1) en (3.3-3.7), ver-rijkt op de beide stikstofatomen met N, gesynthetiseerd.

De bepaling van het percentage N in deze dubbelgemerkte pyrimi-dinekernen werd uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in hoofd-stuk II, dus door een massaspectrometrische bepaling van de verhouding van de intensiteiten van de M+2 en M pieken. Volgens de eveneens in het vorige hoofdstuk vermelde methode werd in de bij de aminering

verkregen N-gemerkte aminoverbinding en de daaruit via het pyrimidinon (2.13) verkregen 2-chloorverbinding (2.14) (zie schema II.3.), de N-verrijking bepaald door meting van de verhouding M+2/M. Uit de op deze wijze verkregen waarden kan gemakkelijk het percentage waarmee de ver-binding volgens het S (ANRORS)-mechanisme reageert, worden berekend. De resultaten, samengevat in tabel III.2. laten zien dat de methyl-thio- en de thiocyanatogroep slechts voor ca. 10% volgens een S (AE)-proces reageren; het grootste deel van de reactie gaat dus via een pro-ces waarbij opensplitsing van de ring optreedt. "Het is opvallend dat de substituenten die gekenmerkt zijn door een uitgesproken positief centrum aan het C„-atoom j~S0 C,H , N (CH_)~J, daarentegen voornamelijk reageren volgens het S (AE)-mechanisme; de trimethylammoniogroep wordt op deze manier voor 90% en de fenylsulfonylgroep voor 66% vervangen door de aminogroep. Te verwachten valt dat de fenylsulfonylgroep de vorming van het a-adduct dat in het additie-eliminatiemechanisme een belangrijke rol speelt nog zal bevorderen door waterstofbrugvorming tussei

(36)

01 •3 a 01 00 <U U M u 01 > 3 l-l 0) CD T3 (II d 0) > C 0) a • H 00 O. T3 I c 1 z u-i r ^ 1 CO K 1 " I'* \a u ₀₎

>

I - I o

1 °

I J3 m cj SB vO C o <u I -tf I I o X c cu § > (3 01 00 C • H 4-1 0)

f

z

0) •o c cd C 01 1 t o cri o ffi

§

%:

CO 6-8 cm 13 • H 4<1 •|-| • H u u cu

>

l Z u-i " l

*«

0 0 a • I - I A ! • i - i •r-l I-I u 0 1

>

1 z m I & • « 0 0 c • H

^

• l - l • H U u cu

>

Z i n I 6-8 1 CU • H 4-1 CJ CO o i Pi 1 CU • H 4J O CO CU PS 4 J CO co M 4-1 CO A 3 en cu a CI) • H J 3 O 0) S 1 m a v O CJ 1 1 i i <r Z i m i-H — U 1 1 CO CM • i H

|

_m sc v O C J l 1 1 1 CM Z EC m Z ""* 1 1 CM co • H I 1 4-1 a) fl) >-i 4J CO X I 3 CO C •r-l •o •I-I c • H - H u a p . a <-> CD O 4J

|

m i P3 | vO Z c j m l — - * I I co X 1 ••• ^~* s t

•

CM - - • CU c • H T 3 • H a • H r-l P . CU 13 ••-1 •a • H a • H M !* ( X 01 1 13 • H •a • H a • I - I I J

>>

CM | _ _ _ j CX

—

o\ i n o a\ m o v O o CO CO c o l c 03 C J CO II X y - ^

—•

CO CO -3- O r-^ co a\ ^o r^ *o — m o — CO 00 vo oo m o r- o \D CO \o o o o CO CO v O CO CO CO CO CO CO 1 1 1 m . CO PC 03 vO CJ CJ CM CM Z O O CJ C/> M C/J II II II X X X ^ ^ ^ - N / ^ co -tf m CO CO CO i n

-p ^ m c\ m o s> o co m r ^ 1 Z C J II X • ~ \ v O CO o 3 -m

_

v O O v O o CO m r^ 1 CO s~* CO EC C J N ^ € Z II X /—** P^. CO T 1 I-I CU O

>

01 Oil 4-1 •i-l 3 o r H a 3 •o 13 • H c cu •o V4 cu S (3 01 u (3 (II B • H I-I cu a X 01 OI r - l r*

<

CO + s c CD

>

01) 13 •i-f 4-J 1) a M O O T 3 4 J J 3 CJ • H H I-I CU

>

13 01 T ? I-I CU 3 C 01 an ( 3 • H r - l CO a cu J 3 i z • n r— cu Q J

(37)

de intredende aminogroep en het zuurstofatoom van de sulfonylgroep (zie 3.11).

3.11

Bezien we de resultaten in tabel III.2. verder, dan blijkt dat de volgorde van afnemende reactiviteit volgens het additie-eliminatie-mechanisme bij de trimethylammonio-, fenylsulfonyl- en methylthiogroep als volgt is: NW( C H0) _ >^ b ^ C,H. "> SCH0. Deze rangorde is in

overeenstenmiing met een vermindering van de elektronendeficientie op C„, als gevolg van een afnemend elektronenzuigend effect van de substitu-enten op het C„-atoom en klopt dus uitstekend met hetgeen we op grond

z 7

van vele onderzoekingen weten over nucleofiele substitutie in aromaten . In dit verband is het gedrag van 4-fenyl-2-methylsulfonylpyrimidine (3.3) bijzonder interessant. In tegenstelling tot de fenylsulfonylgroep blijkt de methylsulfonylgroep voor een zeer hoog percentage (nl. 73%) te reageren volgens een S (AMORS)-mechanisme. Teneinde de mogelijkheid te onderzoeken of deze "anomalie" zou kunnen samenhangen met een in dit sterk basisch milieu optredende deprotonering van de SO„CH.'-groep werd

1 . het H-NMR spectrum van een oplossing van (3.3) in kaliumamide/vloeibare

ammoniak onderzocht. Het verkregen spectrum laat zien dat de methylgroep inderdaad zeer waarschijnlijk gedeprotoneerd is (zie ook III.4. over adductmeting). Het gevormde ylide met zijn extra negatieve lading be-moeilijkt de additie op C„ aanzienlijk, waardoor de concurrerende addi-tie van het amide op het C,-atoom en de daaruit volgende ringopening meer kans krijgt.

III.4. Meting van q(C,-NH?)-additiecomplexen

De in ons laboratorium ontwikkelde techniek om in vloeibare

(38)

1 8 9

niak waarin al of niet kaliumamide aanwezig is, H-NMR spectra '

en C-NMR spectra van substraten te meten geeft ons een methode bij

uitstek om de in III.2. genoemde reacties nader te onderzoeken. In

geval nl. dat een S (ANRORS)-mechanisme optreedt, zal de vorming van

het

a

(C,-NH )-additiecomplex (2.9) (zie schema II.2.) gemakkelijk kunnen

worden aangetoond doordat het H-atoom aan het sp -gehybridiseerde

koolstofatoom op positie 6 een aanzienlijke "upfield" verschuiving

(

'

v 3.0-3.5 ppm) ondergaat en dus bij een aanzienlijk hoger veld zal komen

te liggen dan het H-atoom in de oorspronkelijke verbinding. Een

be-langrijke voorwaarde voor het verkrijgen van zinvolle metingen is dat

het a-adduct snel wordt gevormd en een redelijke levensduur heeft. Aan

die voorwaarde kan worden voldaan indien de volgreacties langzaam zijn.

Onze keuze is gevallen op de bestudering van de substraten (3.1) en (3.3)

daar deze beide substraten voor een zeer hoog percentage volgens het

S (ANRORS)-mechanisme reageren en de "overall"-reactiesnelheid van beide

verbindingen niet te hoog is.

Het H-NMR spectrum van (3.1) in CDC1 laat behalve het S-CH

singu-let bij 2.62 ppm, twee doubsingu-letten zien van H, en H bij respectievelijk

8.50 ppm (J =5 cps) en 7.30 ppm (J. =5 cps). Het H-NMR spectrum

b,5 5 ,o

van (3.1) in KNH./NH. toont een geheel ander beeld; de oorspronkelijke

doubletten bij 7.30 en 8.50 ppm zijn geheel verdwenen, terwijl er twee

nieuwe doubletten bij veel hoger veld verschijnen en wel bij 4.71 ppm

(J=4 cps) en 4.84 ppm (J=4 cps); de S-CH. groep verandert bijna niet

1 J

van plaats. Wordt het H-NMR spectrum opgenomen van (3.1) dat voor

86% op het C -atoom is gedeutereerd - ook weer in KNH„/NH„ - dan blijkt

er tussen 4 en 5 ppm slechts een absorptie, nl. een singulet bij

4.74 ppm, aanwezig te zijn. Deze gegevens zijn in goede overeenstemming

met de vorming van het anionisch adduct (3.12, R=D) waarin het singulet

bij 4.74 ppm afkomstig is van het H atoom. Het doublet in het

onge-deutereerde anion (3.12, R=H) bij 4.71 ppm kan dus toegeschreven worden

aan H, en het doublet bij 4.84 ppm aan Hc. De verschuiving naar hoger

o ->

veld van H, en H,. vergeleken met het CDCl„-spectrum (A H,=3.79 ppm,

(39)

C6H5 N.--' H3CS 3.12 C6H5 3.13