Bachelorthese
De Toepasbaarheid van Aripiprazol voor Patiënten
in de Vroege Stadia van Schizofrenie
Daan Hendriks
10162364
Begeleider: Wery van den Wildeberg
Datum: 20-06-14
Aantal woorden: 5152
Inhoudsopgave
Abstract p. 3
Inleiding p. 4
De Effecten van het Gebruik van Aripiprazol p. 9 De Geschiktheid van Aripiprazol voor Adolescenten p. 14 De Effectiviteit van Aripiprazol Voorafgaand aan de Eerste Psychose p. 17
Conclusie en Discussie p. 19
Literatuur p. 22
Abstract
Dit literatuuroverzicht gaat over de bruikbaarheid van aripiprazol voor het remmen van de ontwikkeling van schizofrenie. In de eerste paragraaf is onderzocht wat de effectiviteit van aripiprazol is voor psychotische symptomen en wat de bijwerkingen zijn van dit middel. In de tweede paragraaf is onderzocht in hoeverre aripiprazol geschikt is als medicijn voor adolescenten. In de derde paragraaf is onderzocht in hoeverre aripiprazol bruikbaar is als geneesmiddel voor mensen in het prodromale stadium van schizofrenie. Gebleken is dat aripiprazol niet minder effectief is dan andere antipsychotica en een gunstiger
bijwerkingenprofiel heeft. Verder is gebleken dat aripiprazol in vergelijking met andere antipsychotica goed getolereerd wordt door adolescenten. Ten slotte is gebleken dat aripiprazol goed bruikbaar en waarschijnlijk effectief is voor patiënten in het prodromale stadium van schizofrenie. Geconcludeerd is dat dat aripiprazol een geschikt middel is voor patiënten in vroege fases van schizofrenie.
Inleiding
Dit literatuuroverzicht gaat over de effectiviteit van aripiprazol, een relatief nieuw antipsychoticum voor het remmen van de ontwikkeling van schizofrenie. Van alle psychische stoornissen heeft schizofrenie de slechtste prognose (Jobe & Harrow, 2010). Geschat wordt dat van de patiënten die voor het eerst wordt opgenomen 5.6 procent uiteindelijk door zelfmoord zal overlijden (Palmer, Pankratz & Bostwick, 2005). Verder hebben mensen met schizofrenie een hogere overlijdenskans door hart- en vaatziekten, kanker en endocriene stoornissen (McGrant, Saha, Chant & Welham, 2008). Van de patiënten die met hedendaagse medicijnen behandeld worden in de acute fase van schizofrenie zal maar veertig procent een periode van minstens een jaar doormaken waarin ze vrij zijn van symptomen, niet opgenomen hoeven te worden en waarin ze op voldoende niveau kunnen functioneren om minstens halve werkweken te kunnen werken (Jobe & Harrow, 2010). De prevalentie van schizofrenie onder de Nederlandse bevolking wordt geschat op ongeveer 0.5% (Graaf, Have, Dorsselaer, 2010). In de GGZ is schizofrenie vanwege de grote impact op het functioneren van de patiënt
ondanks de lage prevalentie de stoornis waarvoor in 2003 de hoogste kosten werden gemaakt, deze bedroegen 436 miljoen euro (Slobbe et al., 2006).
Volgens het Nationaal Kompas Volksgezondheid (Bruggeman & Meijer, 2010) wordt de diagnose schizofrenie in Nederland meestal gesteld op basis van de DSM IV-TR
(American Psychiatric Association, 2000). Er is sprake van schizofrenie wanneer voldaan wordt aan de volgende criteria:
• Minstens twee actieve en/of passieve symptomen. Actieve symptomen zijn wanen, hallucinaties, onsamenhangende spraak en ernstig chaotisch of katatoon gedrag. De passieve symptomen bestaan uit vervlakking van het gevoelsleven, gedachte- of spraakarmoede of apathie.
• Het functioneren op terreinen als werk, sociale relaties en zelfverzorging is duidelijk verminderd ten opzichte van het niveau voordat de stoornis begon.
• Gedurende minstens zes maanden zijn er voortdurend tekenen van de stoornis. • Tijdens de actieve psychotische fase zijn er geen, of hoogstens kortdurende,
depressieve of manische episoden.
• Er kan niet worden aangetoond dat een somatische aandoening of gebruik van drugs of medicijnen de stoornis veroorzaakte en instandhield.
(Bruggeman & Meijer, 2010, pp. 1)
Het ontstaan en het verloop van schizofrenie is afhankelijk van zowel genetische aanleg, als omgevingsinvloeden (Selton & Cantor Graae, 2005). Dit valt samen te vatten in het diathese stressmodel voor schizofrenie (Stahl, 2013). Volgens dit model is schizofrenie voor een groot deel afhankelijk van erfelijke factoren. Zo neemt de kans op schizofrenie toe wanneer de verwantschap met iemand die lijdt aan schizofrenie toeneemt (Harrison & Owen 2003). Als een van de kinderen uit een eeneiige tweeling schizofrenie heeft is de kans vijftig procent dat het andere kind hier ook aan lijdt (Stahl, 2013). Omgevingsfactoren en dan in het bijzonder stress spelen echter ook een grote rol bij het ontstaan van schizofrenie. De ziekte treedt meestal in tijdens stressvolle perioden in het leven, zoals na het verlies van een baan, of na het overlijden van een dierbaar persoon (Bruggeman & Meijer, 2010). Dat
omgevingsinvloeden niet alleen effect hebben op het moment waarop intrede plaatsvindt, maar ook op of er uiteindelijk schizofrenie ontwikkelt blijkt uit het gegeven dat er een verhoogde kans is op schizofrenie bij migranten, ondanks dat de prevalentie in het land van herkomst niet hoger is dan in het land waarheen gemigreerd is (Selton & Cantor-Graae, 2005).
Een relatief nieuwe controversiële theorie rondom schizofrenie is de
ontwikkelingstheorie van schizofrenie, volgens deze theorie is het eigenlijk de eerste
psychose die de kans op verdere problemen vergroot. Tijdens psychose ontstaat
neurobiologische schade die het verloop van de ziekte verergert. Uit een meta-analyse van Perkins, Hongbin, Boteva en Lieberman (2005) blijkt dat hoe langer de duur is tussen ontstaan van de eerste psychose en het begin van de behandeling, hoe minder goed de behandeling aan zal slaan. Verder is gebleken dat de tijd tussen begin van psychose en
behandeling een langdurige invloed heeft op positieve en negatieve symptomen van psychose (McGorry, Killackey, & Yung, 2013).
De belangrijkste theorie voor de biologische basis van het ontstaan van psychose is overactiviteit op D2 receptoren in de mesolimbische dopaminebaan. Dit systeem bestaat uit
dopamine producerende neuronen in het ventrale tegmentale gebied die uitlopers hebben in het striatum. Dit is het systeem wat vooral verantwoordelijk is voor beloningsgedrag.
Wanneer in het striatum te veel dopamine zicht hecht aan post-synaptische D2 receptoren dan
zou dit leiden tot positieve symptomen (Abi-Dargham, 2004).
De overeenkomst tussen de verschillende antipsychotica is dat hun werking tot stand komt door remming van D2 receptor activiteit, met als doel om de activiteit op de
mesolimbische dopaminebaan te normaliseren. Dit wordt bij de meeste antipsychotica bereikt door middel van D2 antagonisme (Di Lorenzo et al., 2007) waarbij het antipsychoticum zich
aan de receptor hecht en hiermee voorkomt dat dopamine de receptor kan activeren. Aripiprazol werkt door middel van D2 partieel agonisme. Aripiprazol hecht zich net als
dopamine of de andere antipsychotica aan de D2 receptor, maar zorgt hierbij in tegenstelling
tot de antagonisten echter tot een lichte activatie van de receptor. Deze activatie is minder sterk dan de activatie door dopamine (Gibson, Crismon, Mican & Fischer, 2007).
Een probleem bij het gebruik van antipsychotica is dat er meer dopaminebanen zijn waarin D2 receptoren een functie hebben dan de mesolimbische. Bij deze andere
dopaminebanen is de activiteit wanneer er geen antipsychoticum toegediend wordt op
normaal niveau. Inhibitie van dopamineactiviteit op deze circuits door antipsychotica is hierom helemaal niet wenselijk en leidt tot verschillende problemen. Deze dopaminebanen zijn: nigrastriataal (beschadiging van dit systeem leidt tot Parkinson en overmatige remming van D2 receptoren in dit systeem leidt tot extrapiramidale symptomen)
hypothalamus-hypofyse (overmatige remming van D2 receptoren leidt tot te hoge prolactine en leidt hiermee
tot problemen met de menstruatie bij vrouwen en tot borstvorming bij mannen) en mesocorticaal, (overmatige remming van D2 receptoren hier leidt tot vermindering van
executieve functie en motivatie sterk gelijkend op negatieve symptomen van schizofrenie) (Stahl, 2013).
Belangrijkste bijwerkingen van klassieke antipsychotica zijn de extrapiramidale symptomen (EPS) veroorzaakt door overmatige blokkade van D2 receptoren in de
nigrostriatale baan vanuit de substantia nigra naar het striatum. De EPS komen erg overeen met de symptomen van de ziekte van Parkinson. Voorbeelden van EPS zijn: vertraging van bewegingen, tremor, dystonie (het onwillekeurig aannemen van onnatuurlijke houdingen), acathisie (een niet te bedwingen drang om bepaalde bewegingen te maken), rigiditeit en tics. De meest ernstige van de EPS is tardieve dyskinesie. Patiënten die hieraan lijden vertonen onwillekeurige abnormale bewegingen van het gezicht en de mond, zoals herhaaldelijk
smakken, kauwbewegingen maken en het opblazen van de wangen. Tardieve dyskinesie treedt later op dan de andere EPS, maar kan wanneer niet tijdig gereageerd wordt onomkeerbaar zijn (Stahl, 2013).
In vergelijking tot de klassieke antipsychotica leiden de modernere atypische antipsychotica minder tot EPS. Het mechanisme waarmee EPS voorkomen wordt is bij de meeste atypische antipsychotica antagonisme op de 5HT2A receptor. Dopamineneuronen
waarvan de dopamine afgifte gereguleerd wordt via voor serotonine gevoelige 5HT2A
receptoren worden geïnhibeerd wanneer serotonine zich aan de 5HT2A receptor hecht.
Antagonisme op 5HT2A receptoren leidt via deze weg tot disinhibitie van dopamineneuronen
(Stahl, 2013). Hierdoor kan dopamine concurreren met de D2 antagonist voor hechting aan de
dopaminereceptoren. Er is maar weinig dopamineactiviteit nodig in de nigrastriatale dopaminebaan om EPS te voorkomen. Het hierboven beschreven mechanisme maakt het mogelijk om de precieze receptorbezetting van dopamine op D2 receptoren te handhaven
waarbij psychose geremd wordt, maar EPS niet ontstaat (Di Lorenzo et al., 2007).
Antipsychotica kunnen afhankelijk van het type nog veel meer bijwerkingen hebben. Voorbeelden hiervan zijn verdoving, droge mond, duizeligheid, afwijkend hartritme,
gewichtstoename, insulineresistentie, geheugenproblemen en afwijkend affect (Stahl 2013). Een relatief nieuw atypisch antipsychoticum is aripiprazol. In tegenstelling tot de meeste antipsychotica is dit geen D2 antagonist, maar een partiële agonist. Bij sterk verhoogde
D2 activiteit zoals waarvan sprake is bij psychose heeft dit D2 partieel agonisme een remmend
effect op D2 activiteit. In deze situatie is aripiprazol een functionele antagonist en vermindert
het symptomen van psychose. Echter wanneer sprake is van lage D2 receptoractiviteit heeft
aripiprazol, omdat het een partiële agonist is, een stimulerend effect op D2 activiteit. Hoge
receptorbezetting door aripiprazol stabiliseert de D2 activiteit op een niveau waarbij geen
sprake is van psychose, maar ook niet van EPS. Mogelijk wordt het D2 partieel agonisme
hierin bijgestaan door 5HT2A antagonisme (Stahl, 2013). Uit voorlopig onderzoek lijkt naar
voren te komen dat het voordeel van dit mechanisme is dat aripiprazol een gunstiger bijwerkingenprofiel heeft dan de andere antipsychotica. Vooral is er minder sprake van verdoving (Di Lorenzo, 2007)
Het doel van het huidige literatuuronderzoek is om te kijken hoe geschikt aripiprazol is als antipsychoticum bij beginnende schizofrenie. Omdat aripiprazol bekend staat als een middel met relatief weinig bijwerkingen zou het relatief goed te tolereren moeten zijn, ook door patiënten die nog weinig lijdensdruk van symptomen ervaren en daardoor weinig
gemotiveerd zijn om bijwerkingen te verdragen. Om deze reden valt het te verwachten dat aripiprazol een goed bruikbaar antipsychoticum is om te geven in de vroege stadia van schizofrenie. Op basis van de ontwikkelingshypothese voor schizofrenie valt verder te verwachten dat vroege interventie voor schizofrenie met aripiprazol leidt tot verbetering van de prognose en van de effectiviteit van behandeling. Om bovenstaande redenen wordt de hypothese gesteld dat aripiprazol een geschikt middel is om door middel van vroegtijdige behandeling de ontwikkeling van schizofrenie te remmen.
De eerste deelparagraaf zal gaan over wat de effectiviteit van aripiprazol is voor schizofrenie en psychose en wat de bijwerkingen zijn van dit middel. Dit wordt vooral bekeken in relatie tot de andere antipsychotica. De tweede deelparagraaf zal gaan over in hoeverre aripiprazol geschikt is voor gebruik bij adolescenten. Omdat schizofrenie vaak begint in de late adolescentie (Findling et al., 2008) is het belangrijk om te weten of
aripiprazol ook voor deze doelgroep bruikbaar is. De derde deelparagraaf zal gaan over het effect van aripiprazol als geneesmiddel voor mensen die vallen onder de Ultra High Risk groep (UHR) voor psychose, of voor mensen in het prodromale stadium van schizofrenie. Wat zijn de bijwerkingen en positieve effecten van aripiprazol voor deze groep.
De Effecten van het Gebruik van Aripiprazol
Om te kijken of een medicijn geschikt is voor toepassing bij een bepaalde stoornis is het nodig om te onderzoeken wat de verschillende effecten en bijwerkingen van het medicijn zijn. In deze paragraaf wordt behandeld wat de effecten zijn van de behandeling met
aripiprazol voor patiënten met schizofrenie. Verder wordt de werking van aripiprazol vergeleken met de werking van verschillende andere antipsychotica en worden de bijwerkingen van aripiprazol beschreven.
In een naturalistisch onderzoek (Di Lorenzo et al., 2007) zijn de effecten onderzocht van aripiprazol voor 17 patiënten die in een instelling behandeld werden en 26 patiënten die ambulant behandeld werden met aripiprazol voor schizofrenie, schizoïde stoornis of
schizofreniforme stoornis. In het onderzoek werd geen gebruik gemaakt van een
experimentele opzet. Patiënten kregen ieder een dosis die vooraf bepaald was Er was geen controlegroep en bij maar drie patiënten werd de vorige behandeling geheel stopgezet.
Psychotische symptomen werden gemeten met de Brief Psychiatric rating scale (BPRS, Overall & Gorham, 1962, aangehaald in Di Lorenzo et al., 2007). De BPRS is een gestructureerd interview waarbij op basis van zelfrapportage door de patiënt en observaties van de testafnemer voor achttien symptomen van psychose gescoord wordt in welke mate elk symptoom aanwezig is. Elk symptoom kan gescoord worden met een cijfer tussen 1 (niet aanwezig) en 7 (extreem ernstig aanwezig) (Overall & Gorham, 1988). Dagelijks functioneren werd aangeduid in de vorm van een score op de Global assessment of functioning (GAF, Endicott, Spitzer, Fleiss, & Cohen, 1976, aangehaald in Di Lorenzo et al, 2007). De GAF is een schaal waarmee het psychisch, sociaal en beroepsmatig functioneren van een persoon uitgedrukt kan worden in een score tussen de 0 en 100 (McCue et al., 2006).
Voor de binnen de instelling behandelde patiënten was de gemiddelde behandelduur 25 dagen. Deze patiënten verbeterden tussen voor- en nameting gemiddeld 71% op de BPRS en 71% op de GAF. De drop-out voor deze groep was 24%. De ambulant behandelde
patiënten werden gemiddeld voor 204 dagen gevolgd. Zij verbeterden gemiddeld met 54% op de BPRS en 35% op de GAF. De drop-out was 23%. In dit onderzoek werden alleen
psychiatrische negatieve effecten van de behandeling waargenomen, zoals slaapproblemen, verergering van psychose, angst en agitatie. Deze negatieve effecten waren de reden voor uitval voor alle deelnemers die uitvielen in de binnen de instelling behandelde groep en voor vier van de ambulant behandelde deelnemers.
Omdat in het bovenstaande onderzoek geen gebruik werd gemaakt van
controlecondities is het niet mogelijk om te bepalen in hoeverre de gevonden effecten veroorzaakt werden door niet therapie-specifieke effecten, zoals regressie of
patient-verwachtingen. Om te kijken hoe de effectiviteit van aripiprazol zich verhoudt tot haloperidol, risperidon, quetiapine, olanzapine en ziprasidon voerden McCue et al. (2006) een onderzoek uit waarin bij 368 deelnemers gedurende 3 weken de effecten van de verschillende
antipsychotica met elkaar vergeleken werden. De deelnemers werden willekeurig aan elk medicijn toegewezen. Resultaten werden alleen gebruikt van de deelnemers die in staat waren om het middel wat ze toegewezen kregen gedurende drie weken te gebruiken zonder uit te vallen. Zo bleven 327 deelnemers over voor data-analyse. De studie was open label. Dit betekent dat de deelnemers en de onderzoekers niet blind waren voor de condities.
Afhankelijk van klachten of bijwerkingen kon elke therapie aangevuld worden met andere medicijnen waaronder haloperidol of anticholinaire middelen tegen EPS. Klachten werden net als in het voorgaande onderzoek gemeten met de BPRS en de GAF. De meest effectieve medicijnen waren haloperidol, risperidon & olanzapine. Minder effectief waren quetiapine, ziprasidon en aripiprazol. Aan het einde van de 3 weken waren er geen verschillen in gerapporteerde bijwerkingen.
Dit onderzoek leed onder meerdere methodologische beperkingen die de bruikbaarheid sterk negatief beïnvloedden waaronder vooral de korte duur en het gebruik van polyfarmacie. Zo werd bij incidentie van EPS een anticholinair middel toegediend om de EPS tegen te gaan. Dit is echter een kortetermijnoplossing omdat dit geen effect heeft op de ontwikkeling van tardieve dyskinesie (Stahl, 2013). Verder hebben anticholinaire middelen zelf ook veel bijwerkingen (Stahl 2013). Ook konden therapieën bij onvoldoende werking aangevuld worden met onder anderen haloperidol. Dit betekent dat er geen zuiver onderscheid tussen de manipulaties van de verschillende condities meer was.
Hoe goed aripiprazol te tolereren is zonder aanvulling met andere medicijnen blijkt uit het onderzoek van Tandon et al. (2005). In dit onderzoek kregen de 1295 deelnemers in de experimentele conditie gedurende acht weken aripiprazol toegediend. De behandeling mocht niet aangevuld worden met andere middelen. Van de 65% die op deze manier de acht weken wist te voltooien had 71% aan het einde van de studie een voorkeur voor aripiprazol boven het antipsychoticum wat ze voorafgaand aan de studie kregen.
Het onderzoek van Tandon et al. (2005) was vooral een onderzoek naar tevredenheid van de patiënten met de behandeling. Over de effectiviteit van de verschillende medicijnen voor symptomen van schizofrenie werd maar weinig vermeld. Verder duurde het onderzoek wederom erg kort. Een trial van acht weken geeft weinig informatie over hoe een middel verdragen wordt bij levenslang gebruik.
Een langere trial werd uitgevoerd door Kane et al. (2007). In dit onderzoek werd een behandeling met aripiprazol gedurende 52 weken vergeleken met een behandeling met haloperidol. Van de 1294 patiënten die werden toegelaten tot het onderzoek, leverden 1283 uiteindelijk bruikbare data op. Van de 853 patiënten die aripiprazol kregen bereikten 77% remissie volgens het criterium van een score van maximaal drie uit zeven op elk criterium van de Positive And Negative Syndrome Scale (PANNS, Kay, Opler & Fiszbein, 1987, aangehaald in Kane et al., 2007) gedurende zes maanden. De PANNS is een klinisch interview waarmee de verschillende positieve en negatieve symptomen van schizofrenie gemeten worden. De sterkte van elk symptoom kan uitgedrukt worden in een score tussen 1 en 7 (Kane et al., 2007). 8% van de deelnemers viel uit en bij 23% van de patiënten die aripiprazol kregen moest de behandeling aangevuld worden met anticholinaire middelen tegen EPS. Van de deelnemers die haloperidol kregen bereikte 74% remissie, viel 18,4% uit en moest bij 57% van de patiënten de behandeling aangevuld worden met anticholinaire middelen. In deze studie bleek aripiprazol superieur ten opzichte van haloperidol op alle uitkomstmaten. Hierbij
moet wel aangemerkt worden dat haloperidol al voor lange tijd impopulair is vanwege de heftige bijwerkingen die het veelal veroorzaakt (McCue et al., 2006).
Interessanter is de vergelijking tussen olanzapine en aripiprazol. Dit is omdat
olanzapine een van de meest gebruikte antipsychotica is bij schizofrenie (Tandon et al., 2005). In de studie van Wlodzimierz et al. (2006) werden de effectiviteit van olanzapine en
aripiprazol vergeleken gedurende 52 weken. Symptomen van schizofrenie werden met de PANNS gemeten. Uit deze studie bleek dat aripiprazol even effectief was als olanzapine, maar minder bijwerkingen had. Vooral van gewichtstoename hadden patiënten die aripiprazol kregen minder last vergeleken met de patiënten die olanzapine kregen.
Om de bruikbaarheid van aripiprazol te vergelijken met een ander middel dat bekend staat om milde bijwerkingen voerden Zimbroff, Warrington, Loebel, Yang & Siu (2007) een studie uit waarin de bijwerkingen van aripiprazol vergeleken werden met de bijwerkingen van ziprasidon. Van de atypische antipsychotica is ziprasidon een van de middelen die de minste gewichtstoename veroorzaakt en veroorzaakt het ook relatief weinig andere bijwerkingen als verdoving (Zimbroff et al., 2006). De studie was open label en duurde vier weken. Uit de studie bleek dat ziprasidon niet minder goed werkte of meer bijwerkingen had dan aripiprazol. Op geen van de uitkomstmaten kwamen significante verschillen naar voren. Opvallend aan dit onderzoek was dat het gesponsord werd door het bedrijf wat het patent heeft op ziprasidon. Om deze reden kan er van uit gegaan worden dat de resultaten niet verdraaid zijn ten gunste van aripiprazol.
Uit de besproken onderzoeken blijkt dat aripiprazol niet altijd het meest effectieve antipsychoticum is. Een positief kenmerk van aripiprazol is dat het wel vaak de minste bijwerkingen scheen te hebben. De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn misselijkheid en hoofdpijn (Zimbroff et al, 2006),(Wlodzimierz et al., 2006). Aripiprazol kwam vooral sterk naar voren in studies waarin langere termijn-effecten naar voren konden komen. Dit waren de
studies van 52 weken van Kane et al. (2007) en Wlodzimierz et al. (2006). voordelen van aripiprazol waren in deze studies vooral de lage EPS en de lage gewichtstoename. Dit maakt aripiprazol uitermate geschikt voor gebruik op de lange termijn.
Volgens de ontwikkelingshypothese voor schizofrenie (Stahl, 2013) waarbij de ontwikkeling van schizofrenie te remmen valt door te behandelen in vroege stadia van de ziekte is een antipsychoticum extra nuttig als het vroeg ingezet kan worden. Gezien het feit dat schizofrenie bij 39% van de mannen voor het eerst naar voren komt voor de twintigste verjaardag (Findling et al., 2008) is het belangrijk om van een antipsychoticum te weten in hoeverre het geschikt is voor gebruik bij adolescenten. De volgende paragraaf zal gaan over in hoeverre aripiprazol geschikt is voor gebruik door adolescenten.
De Geschiktheid van Aripiprazol voor Adolescenten
Kinderen en jongeren zijn een gevoelige doelgroep voor medicijngebruik. Mogelijk zijn ze extra gevoelig voor bijwerkingen. Verder moeten ze in het geval van schizofrenie waarschijnlijk levenslang aan de antipsychotica. Om deze redenen is het van belang om te onderzoeken wat de verschillende effecten zijn van antipsychotica voor kinderen. Verder is het voor de gezondheid op lange termijn van belang dat het antipsychoticum niet te veel gewichtstoename en bijbehorende gezondheidsproblemen veroorzaakt. Ook moet gewaakt worden voor EPS en tardieve dyskinesie. Bekeken moet worden of aripiprazol werkt voor adolescenten, geschikt is voor adolescenten en niet meer bijwerkingen geeft dan andere antipsychotica.
Om te onderzoeken of aripiprazol geschikt is voor adolescenten voerden Gibson, Crismon, Mican & Fischer (2007) een onderzoek uit waarin gekeken werd wat de effecten waren van een behandeling met aripiprazol voor jongeren tot 18 jaar. Data werd retrospectief verzameld voor de 45 kinderen die in de periode van twee jaar gedurende minimaal twee
weken aripiprazol toegediend kregen. De variabelen van interesse waren de klinische verbetering en de gerapporteerde bijwerkingen. Verandering van symptomen werd gemeten aan de hand van de Clinical Global Impression of Severity of Illness - Improvement (CGI-I, Guy, 1976, aangehaald in Gibson, Crismon, Mican & Fischer, 2007) De CGI-I is een schaal waarmee uitgedrukt wordt in welke mate de ziekte van een patiënt verbeterd of verslechterd is ten opzichte van een eerdere afname. Na een behandeling van gemiddeld 31 dagen was 51% van de deelnemers veel of heel veel verbeterd op de CGI-I. Er was geen sprake van
gewichtstoename bij de deelnemers. De andere bijwerkingen die gemeten werden waren: Verdoving, acathisie en gastro-intestinale problemen. Deze bijwerkingen kwamen elk bij ongeveer 10% van de steekproef voor. Opvallend was dat bijna alle deelnemers ook andere medicijnen kregen tijdens de trialperiode, waaronder antidepressiva, stimulantia en
benzodiazepines.
Dit onderzoek is zeer natuurgetrouw, maar nauwelijks gestandaardiseerd, waardoor het weinig intern valide is. Er valt maar weinig te zeggen over wat de oorzaak was van de
verbeteringen. Verder kunnen de andere medicijnen die de kinderen naast aripiprazol kregen de resultaten vertroebeld hebben.
Deze problemen worden in het onderzoek van Findling et al. (2008) ondervangen door het gebruik van een veel strakker onderzoeksdesign waarin naast twee experimentele
condities een placebo-conditie verwerkt is. Verder was de studie dubbel blind. In het onderzoek van Findling et al. (2008) werden 302 deelnemers tussen 13 en 17 verdeeld over drie condities. 10mg aripiprazol, 30mg aripiprazol en placebo. De trial duurde zes weken. Aan het einde van de trial bleek verbetering van symptomen gemeten met de PANNS beter bij beide aripiprazol condities dan bij de placebo conditie. Over het algemeen werd de behandeling goed getolereerd, ook al kwam er zeker bij de hoge dosis bij de aripiprazol condities vaker EPS en acathisie voor. EPS werd waargenomen in 5% van de
conditie, 13% van de 10mg conditie en 22% van de 30mg conditie. Van de deelnemers viel 15% uit voor het einde van de studie.
Uit het onderzoek van Findling et al. (2008) wordt duidelijk dat aripiprazol over het algemeen goed getolereerd wordt en betere effecten heeft voor adolescenten dan placebo. Duidelijk wordt echter niet hoe de effectiviteit en tolereerbaarheid van aripiprazol zich verhouden tot deze eigenschappen van de andere antipsychotica. Verder is het onderzoek met een duur van maar zes weken erg gericht op de korte-termijn effecten.
Naar de metabolische bijwerkingen van verschillende antipsychotica voor jongeren is gedurende twaalf weken onderzoek gedaan door corell et al. (2009). 338 patiënten tussen 4 en 19 deden mee aan dit onderzoek. De medicijnen die getest werden zijn: olanzapine,
risperidon, quetiapine en aripiprazol. De condities waren niet willekeurig toegewezen. De ernstigere gevallen kregen vaker risperidon of olanzapine. Uit de resultaten blijkt dat alle groepen gewichtstoename en metabolische bijwerkingen vertoonden, ook al waren er kleine onderlinge verschillen. Aripiprazol en risperidon veroorzaakten over het algemeen minder van deze bijwerkingen dan olanzapine en quetiapine. Uit het onderzoek wordt duidelijk dat
aripiprazol bij adolescenten minder gewichtstoename veroorzaakt dan sommige andere antipsychotica en verder niet onder doet voor andere antipsychotica op het gebied van bijwerkingen bij adolescenten. Over de effectiviteit van aripiprazol voor adolescenten vergeleken met andere antipsychotica valt op basis van dit onderzoek niet veel te zeggen, omdat deelnemers aan toegewezen werden aan condities aan de hand van de ernst van hun problematiek.
Op basis van de besproken onderzoeken valt te concluderen dat aripiprazol effectief kan zijn voor adolescenten die lijden aan klachten gelijkend aan schizofrenie. Het is echter nog niet duidelijk of aripiprazol voor deze doelgroep even of meer effectief is als/dan de andere veelgebruikte antipsychotica. Aripiprazol veroorzaakt niet opvallend meer
bijwerkingen dan de andere antipsychotica voor adolescenten en veroorzaakt minder
gewichtstoename. In het bijzonder de eigenschap van aripiprazol dat het weinig metabolische effecten teweeg brengt, maakt aripiprazol een veelbelovend geneesmiddel voor schizofrenie voor adolescenten. Lange-termijn onderzoek moet nog gedaan worden.
De Effectiviteit van Aripiprazol Voorafgaand aan de Eerste Psychose
Volgens de ontwikkelingshypothese van schizofrenie is het de neurobiologische schade die aangericht is door de eerste psychose die veroorzaakt dat iemand gevoeliger wordt voor volgende psychosen (Stahl, 2013). Ideaal zou zijn als het mogelijk was om de
symptomen van schizofrenie al voorafgaand aan de intrede van de eerste volle psychose te behandelen. Voorafgaand aan psychose maken patiënten al een prodromaal stadium door waarin ze subsyndromale symptomen van schizofrenie vertonen. Om de reden dat alleen Post Hoc gezegd kan worden of bepaalde symptomen vooraf gingen aan schizofrenie en niet hoorden bij depressie of andere stoornissen is de Ultra High Risk (UHR) categorie voor psychose in leven geroepen. Van de patiënten die voldoen aan de huidige criteria voor UHR zal ongeveer 75% een volle psychose meemaken. Van deze groep zal later 30-40%
uiteindelijk voldoen aan de criteria voor schizofrenie (McGorry, Killackey, & Yung, 2013). Om te onderzoeken wat de effectiviteit is van aripiprazol voor mensen in de vroege stadia van psychose voerden Liu et al. (2013) een open label onderzoek uit gedurende vier weken.
Aan dit onderzoek namen 20 deelnemers mee met eerste psychose en 11 die voldeden aan UHR. Symptomen werden bij voor- en nameting gemeten met een Mandarijnse vertaling van de PANSS. Over het algemeen vond voor beide groepen verbetering van symptomen plaats. Er ontwikkelden matige bijwerkingen in sommige gevallen. 10% van de deelnemers ervaarde rusteloosheid en 10% slaapproblemen. 29 van de 32 deelnemers konden de studie voltooien.
Omdat aan dit onderzoek ook patiënten deelnamen die al een eerste psychose doormaakten zijn de gegevens niet te generaliseren naar de UHR groep.
Om te onderzoeken wat de effecten van aripiprazol voor een mogelijk prodromale groep hebben Woods et al. (2007) een open label studie uitgevoerd. Vijftien patiënten tussen 13 en 40 die voldeden aan diagnostische criteria voor mogelijk prodroom deden mee aan deze studie. De deelnemers kregen aripiprazol toegediend gedurende 8 weken. Een van de
deelnemers stopte vanwege grote verbetering en het verdwijnen van nood tot medicatie en een andere deelnemer viel uit vanwege verdovende effecten. Over het algemeen was er sprake van verbetering van symptomen, ook al ontwikkelden 8 deelnemers acathisie. Dit verdween bij 6 deelnemers nog voor het einde van de studie op het moment dat de dosis verlaagd werd. Uit het onderzoek blijkt dat aripiprazol positieve effecten kan hebben voor patiënten die zich mogelijk in het prodromale stadium van schizofrenie bevinden.
Dit onderzoek was wederom erg kort en er waren maar 13 deelnemers die de studie voltooiden. De studie van Kobayashi et al. (2009) is met een iets grotere groep uitgevoerd. 36 deelnemers kregen aripiprazol toegediend gedurende 12 weken. Inclusiecriteria waren leeftijd tussen 16 en 40 jaar en het voldoen aan de criteria voor prodroom van schizofrenie. Deelnemers verbeterden gedurende het onderzoek op symptoomscores, GAF scores en op inzicht in de eigen toestand. Gerapporteerde bijwerkingen waren hoofdpijn (14% van de deelnemers), prikkelbaarheid (17%), nervositeit (8%), verdoving (6%), slapeloosheid (8%) en toegenomen eetlust (6%).
Aan de hand van deze drie artikelen valt af te leiden dat prodromale patiënten verbeteren op psychotische symptomen wanneer ze aripiprazol toegediend kijgen. Hierbij worden wel vaak bijwerkingen ondervonden. Om gedetailleerdere uitspraken te doen is meer onderzoek nodig, met trials van langere duur en grotere steekproeven. Verder is er noodzaak tot vergelijkingen van de effecten van aripiprazol met placebo’s of andere antipsychotica. Ten
slotte is een doel voor verder onderzoek om vast te stellen wat de invloed is van behandeling van patiënten in het UHR stadium van schizofrenie voor de prognose van de patiënten.
Conclusie en Discussie
Gebleken is dat aripiprazol werkzaam is voor psychose en weinig bijwerkingen heeft vergeleken met de andere antipsychotica. Aripiprazol heeft met name relatief weinig
negatieve effecten op metabolische waarden. Hiermee zorgt het voor kleiner risico op cardiovasculaire problematiek. Verder is gebleken dat aripiprazol waarschijnlijk geschikt is voor adolescenten en ook bij deze groep relatief weinig bijwerkingen veroorzaakt. Ten slotte is gebleken dat aripiprazol symptomen kan verbeteren in het prodromale stadium. Uit deze gegevens kan geconcludeerd worden dat aripiprazol goed bruikbaar en effectief is voor patiënten in vroege fases van schizofrenie.
Vanwege de gevonden bruikbaarheid en effectiviteit van aripiprazol in de vroege stadia van schizofrenie valt op basis van de diathese stress hypothese en de
ontwikkelingshypothese van schizofrenie te verwachten dat vroege behandeling met aripiprazol veelbelovend is bij het verbeteren van de prognose van patiënten.
Bij deze conclusie vallen een aantal kanttekeningen te plaatsen. Allereerst is op het moment nog geen onderzoek gedaan naar de vraag of behandeling met aripiprazol van
prodromale of UHR patiënten de kans op ontwikkeling van psychose verkleint. Ook al valt op basis van de theorie te verwachten dat aripiprazol effectief is bij het voorkomen of uitstellen van psychose, is dit voorlopig nog niet empirisch aangetoond. Zolang hier grote onzekerheid over bestaat, is het ethisch nog niet verantwoord om mensen die voldoen aan UHR voor schizofrenie preventief te behandelen met aripiprazol zonder onderzoek te doen naar de effecten van de behandeling. Longitudinaal onderzoek zal het antwoord voor dit probleem bieden.
Verder is nog überhaupt nog geen onderzoek gedaan naar langetermijneffecten van aripiprazol. Omdat het een relatief nieuw medicijn is bestaan er nog geen patiënten die dit middel gedurende een groot aantal jaren geslikt hebben. Om deze reden valt nog niet uit te sluiten dat het middel op de lange termijn nare bijwerkingen kan hebben. Dit kan alleen na verloop van tijd duidelijk worden. Belangrijk is het om de patiënten die aripiprazol slikken hiervoor goed in de gaten te houden gedurende de komende jaren.
Een andere beperking aan het huidige literatuuroverzicht is dat het geschreven is op basis van artikelen waar bij het merendeel sprake was van grote methodologische
beperkingen. Veel onderzoeken hadden geen controlegroep en bij het grootste deel van de onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van meerdere condities was er sprake van onzuivere manipulaties. Zo kregen deelnemers vaak naast hun toegewezen antipsychoticum ook andere medicijnen met daaronder ook de antipsychotica die hoorden bij de andere condities. Zorgvuldiger afbouwen van de oude behandelingen voorafgaand aan of tijdens het onderzoek is vereist om dit probleem op te lossen.
Ten slotte was een groot deel van de gebruikte artikelen tot stand gekomen met financiële hulp van de farmaceutische industrie. Op basis hiervan valt te verwachten dat er sprake zal zijn van een flinke publication bias en hiermee dus ook vertekening van de
resultaten. Dit maakt dat de resultaten minder betrouwbaar zijn dan dat idealiter het geval zou zijn. Hierbij moet wel gezegd worden dat de resultaten uit artikelen die gesponsord werden door het bedrijf achter aripiprazol niet opvallend afweken van de artikelen waarbij de onderzoekers onafhankelijk verklaarden te zijn.
Op basis van dit literatuuroverzicht valt te verwachten dat het gebruik van antipsychotica als aripiprazol in de toekomst kan bijdragen aan een verbetering van de prognose van schizofrenie. Er is echter wel veel werk wat nog verricht moet worden.
Antipsychotica kunnen effectief zijn, maar hebben wel vaak veel bijwerkingen. Hier valt nog
veel te verbeteren. Verder moet nog gewerkt worden aan het verfijnen van de diagnose. Hopelijk zal in de toekomst meer gebruik worden gemaakt van erfelijke of genetische informatie bij het verfijnen van de UHR criteria. Op deze manier zal beter in te schatten worden wie baat kunnen hebben bij intensieve behandeling met antipsychotica. Ten slotte blijft het van belang om alternatieve vormen van interventie te onderzoeken. Zo viel
cognitieve gedragstherapie buiten de behandelde onderwerpen in dit literatuuroverzicht. Dit betekent echter niet dat hier geen winst te behalen valt.
Literatuur
Abi-Dargham, A. (2004). Do we still believe in the dopamine hypothesis? New data bring new evidence. International journal of neuropsychopharmacology, 7, S1-S5.
American Psychiatric Association (2000). Diagnostische Criteria van de DSM-IV-TR. Nieu-wegein: Hentenaar boek.
Bruggeman, R. & Meijer, S. (2010). Wat is schizofrenie en wat is het beloop? In
volksgezondheid toekomst verkenning, nationaal kompas volksgezondheid. Bilthoven:
RIVM. < http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/psychische-stoornissen/schizofrenie/wat-is-schizofrenie/>
Correll, C. U., Manu, p., Olshanskiy, V., Napolitano, B., Kane, J. M., & Malhotra, A. K. (2009) Cardiometabolic risk of second-generation antipsychotic medications during first-time use in children and adolescents. JAMA, 302, 1765-1773.
Chrzanowski, W. K., Marcus, R. N., Torbeyns, A., Nyilas, M., McQuade, R. D. (2006). Effectiveness of long term aripiprazole therapy in patients with acutely relapsing or chronic, stable schizophrenia: a 52 week, open-label comparison with olanzapine.
Psychopharmacology, 189, 259-266.
Di Lorenzo, R., Amoretti, A., Forghieri, M., Fiorini, F., Genedani S., Rigatelli, M. (2007) Aripiprazole: Effectiveness and safety under naturalistic Conditions. Experimental and
clinical psychopharmacology, 15, 569-575.
Findling, R. L., Robb, A., Nyilas, M., Forbes, R. A., Jin, N., Ivanova, S. et al. (2008). A multiple-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral aripiprazole for treatment of adolescents with schizophrenia. American journal of
psychiatry,165, 1432-1441.
Gibson, A. P., Crismon, M. L., Mican, L. M., & Fischer, C. (2007). Effectiveness and tolerability of aripiprazole in child and adolescent inpatients: a retrospective evaluation. International clinical psychophamacology, 22, 101-105.
Graaf, de, R., Ten Have, M., Van Dorsselaer, S. (2010). NEMESIS-2: De psychische
gezondheid van de Nederlandse bevolking. Opzet en eerste resultaten. Utrecht:
Trimbos-instituut.
Harrison, P. J. & Owen, M. J. (2003) Genes for shizophrenia? Recent findings and their pathopysiological implications. The Lancet, 361, 417-419.
Jobe, T. H. & Harrow, M. (2010). Schizophrenia course, long-term outcome, recovery, and prognosis. Current directions in psychological science, 19, 220-225.
Kane, J., M., Crandall, D. T., Marcus, R. N., Eudicone, J., Pikalov, A., Carson, W. H., & Swyzen W. (2007) Symptomatic remission in schizophrenia patients treated with aripiprazole or haloperidol for up to 52 weeks. Schizophrenia Research, 95, 143-150. Kobayashi, H., Morita, K., Takeshi, K., Koshikawa, H., Yamazawa, R., Kashima, H., &
Mizuno, M. (2009). Effects of aripiprazole on insight and subjective experience in individuals with an at-risk mental state. Journal of clinical psychopharmacology, 29, 421-425.
Liu, C., Chien, Y., Hsieh, M. H., Hwang, T. Hwu, H., & Liu, C. (2013) Aripiprazole for drug-naive or antipsychotic-short-exposure subjects with ultra-high-risk state and first-episode psychosis. Journal of clinical psychopharmacology, 33, 18-23.
McCue, R. E., Waheed, R., Urcuyo, L., Orendain, G., Joseph, M. D., Charles, R., & Hasan, S. M. (2006). Comperative effectiveness of second-generation antipsychotics and
haloperidol in acute schizophrenia. British journal of psychiatry, 189, 433-440.
McGorry, P. D., Killackey, E., & Yung, A. (2013). Early intervention in psychosis: concepts, evidence and future directions. World Psychiatry, 7, 148-156.
McGrath, J., Saha, S., Chant, D., & Welham, J. (2008). Schizophrenia: A consice overview of incidence, prevalence, and mortality, Epidemiologic reviews, 30, 67-76.
Overall, J.E. & Gorham D.R. (1988). The Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS): recent developments in ascertainment and scaling. Psychopharmacology Bulletin 24, 97- 99.
Palmer, B. A., Pankratz, S., & Bostwick, J. M. (2005). The lifetime risk of suicide in schizophrenia. A reexamination. Archives of general psychiatry, 62, 247-253. Perkins, D. O., Hongbin, M. P. H., Boteva, K., & Lieberman, J. A. (2005). Outcome in
first-episode schizophrenia: A critical review and meta-analysis. American journal of
psychiatry, 162, 1785-1804.
Selten, J. P. & Cantor-Graae, E. (2005) Schizofrenie en migratie. Tijdschrift voor psychiatrie,
47, 733-742.
Slobbe, L. C. J., Kommer, G. J., Smit, J. M. Groen, J., Meerding, W. J., & Polder, J. J. (2006)
Kosten van ziekten in Nederland 2003: Zorg voor euro’s. Bilthoven: Rijksinstituut
voor volksgezondheid en milieu.
Stahl, S. M. (2013) Stahl’s essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and
Practical Applications. Cambridge: Cambridge university Press.
Tandon, R., Marcus, R. N., Stock, E. G., Riera, L. C., Kostic, D., Pans, M. et al. (2006). A prospective, multicenter, randomized, parallel-group, open-label study of aripiprazole in the management of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder in general psychiatric practice: Broad effectiveness trial with aripiprazole (BETA).
Schizophrenia research, 84, 77-89.
Woods, S. W., Tully, E. M., Walsh, B. C., Hawkings, K. A., Callahan, J. L., Cohen, S. J. et al. (2007). Aripiprazole in the treatment of the psychosis prodrome: an open-label pilot study. British journal of psychiatry, 191, s96-s101.
Zimbroff, D., Warrington, L., Loebel, A., Yang, R., & Siu, C. (2007). Comparison of
ziprasidone and aripiprazole in acutely ill patients witch schiphrenia or schizoaffective disorder: a randomzed, double-blind, 4-week study. International clinical
Psychopharmacology, 22, 363-370.
