UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
The inflammable truth of atherosclerosis
Verweij, S.L.
Publication date
2018
Document Version
Other version
License
Other
Link to publication
Citation for published version (APA):
Verweij, S. L. (2018). The inflammable truth of atherosclerosis.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
,Wd Zϰ
WƌŽůŽŶŐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĂŶĚŵLJĞůŽŝĚ
ĐĞůůƵůĂƌƌĞƐƉŽŶƐĞŝŶƉĂƟĞŶƚƐĂŌĞƌĂŶ
ĂĐƵƚĞĐŽƌŽŶĂƌLJƐLJŶĚƌŽŵĞŵĞĂƐƵƌĞĚ
with
18&ͲWͲϳϭϰW dͬd
^ŝŵŽŶĞ>͘sĞƌǁĞŝũ͕>ŽƩĞ͘͘^ƟĞŬĞŵĂ͕ZŽŶĂŬĞůĞǁŝ͕ <ĂŶŐ,͘ŚĞŶŐ͕^ŽƉŚŝĞ:͘ĞƌŶĞůŽƚDŽĞŶƐ͕:ĞīƌĞLJ<ƌŽŽŶ͕ ŚĂƌůŽƩĞ/͘^ƚƌŽĞƐ͕DŝƌĂŶĚĂsĞƌƐůŽŽƚ͕:ĂŶ:͘WŝĞŬ͕ ,ĞŝŶ:͘sĞƌďĞƌŶĞ͕ ƌŝŬ^͘'͘^ƚƌŽĞƐABSTRACT
WƵƌƉŽƐĞ͗ Ŷ ĂĐƵƚĞ ĐŽƌŽŶĂƌLJ ƐLJŶĚƌŽŵĞ ;^Ϳ ŝƐ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚ ďLJ Ă ŵƵůƟͲůĞǀĞů ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ƌĞƐƉŽŶƐĞ͕ ĐŽŵƉƌŝƐŝŶŐ ĂĐƟǀĂƟŽŶ ŽĨ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ĂŶĚ ƐƉůĞĞŶ ĂĐĐŽŵƉĂŶŝĞĚ ďLJ ĂƵŐŵĞŶƚĞĚ ƌĞůĞĂƐĞ ŽĨ ůĞƵŬŽĐLJƚĞƐ ŝŶƚŽ ƚŚĞ ĐŝƌĐƵůĂƟŽŶ͘ dŚĞ ĚƵƌĂƟŽŶ ŽĨ ƚŚŝƐ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ĂŌĞƌ ĂŶ ^ ƌĞŵĂŝŶƐ ƵŶĐůĞĂƌ͘ ,ĞƌĞ͕ ǁĞ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ƚŚĞ ĞīĞĐƚ ŽĨ ĂŶ ^ ŽŶ ƚŚĞ ŵƵůƟͲůĞǀĞů ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ďŽƚŚ ĂĐƵƚĞůLJ ĂŶĚ ĂŌĞƌ ϯ ŵŽŶƚŚƐ͘ DĞƚŚŽĚƐ͗ We performed 18&ͲWͲϳϭϰW dͬdĂĐƵƚĞůLJĂŶĚϯŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^ŝŶϴƉĂƟĞŶƚƐ ĂŶĚ ϴ ŵĂƚĐŚĞĚ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ͘ WͲϳϭϰ͕ Ă W d ƚƌĂĐĞƌ ďŝŶĚŝŶŐ ƚŚĞ d^WK ƌĞĐĞƉƚŽƌ͕ ŚŝŐŚůLJ ĞdžƉƌĞƐƐĞĚ ŝŶ ŵLJĞůŽŝĚ ĐĞůůƐ͕ ǁĂƐ ƵƐĞĚ ƚŽ ĂƐƐĞƐƐ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ĂĐƟǀŝƚLJ͘ tĞ ĂůƐŽ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚĐŝƌĐƵůĂƟŶŐŵŽŶŽĐLJƚĞƐĂŶĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƐƚĞŵĂŶĚƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌĐĞůůƐ;,^WƐͿ ďLJŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJŝŶϮϬƉĂƟĞŶƚƐĂĐƵƚĞůLJĂŶĚϯŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^ĂŶĚŝŶϭϵŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ͘ ZĞƐƵůƚƐ͗/ŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ͕ƉĂƟĞŶƚƐĚŝƐƉůĂLJĞĚĂϭ͘ϰĨŽůĚĂŶĚϭ͘ϯĨŽůĚŚŝŐŚĞƌ18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ;ƉсϬ͘ϬϭϮͿ ĂŶĚ ƐƉůĞĞŶ ;ƉсϬ͘ϬϯϵͿ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ͘ dŚŝƐ ĐŽŝŶĐŝĚĞĚ ǁŝƚŚ Ă Ϯ͘ϰ ĨŽůĚ ŚŝŐŚĞƌ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ,^WƐ ;ƉсϬ͘ϬϬϭͿ͘ dŚƌĞĞ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^͕ 18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ĚĞĐƌĞĂƐĞĚ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJ ;ƉсϬ͘ϬϬϮͿ͕ ďƵƚ ŶŽ ĚĞĐƌĞĂƐĞ ǁĂƐ ŽďƐĞƌǀĞĚ ĨŽƌ 18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ƚŚĞ ƐƉůĞĞŶ ;ƉсϬ͘ϲϳͿ ŶŽƌ ĨŽƌ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ,^WƐ ;ƉсϬ͘ϳϱͿ͘ ŽŶĐůƵƐŝŽŶƐ: 18&ͲWͲϳϭϰW dͬdƌĞǀĞĂůƐĂŶ^ͲƚƌŝŐŐĞƌĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐŽƌŐĂŶĂĐƟǀĂƟŽŶĂƐ ŝŶŝƟĂƚŽƌŽĨĂƉƌŽůŽŶŐĞĚĐĞůůƵůĂƌŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƌĞƐƉŽŶƐĞďĞLJŽŶĚϯŵŽŶƚŚƐ͕ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚďLJĂ ŚŝŐŚĞƌŶƵŵďĞƌŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐůĞƵŬŽĐLJƚĞƐĂŶĚƚŚĞŝƌƉƌĞĐƵƌƐŽƌƐ͘dŚŝƐŵƵůƟͲůĞǀĞůŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ƌĞƐƉŽŶƐĞŵĂLJƉƌŽǀŝĚĞĂŶĂƩƌĂĐƟǀĞƚĂƌŐĞƚĨŽƌŶŽǀĞůƚƌĞĂƚŵĞŶƚŽƉƟŽŶƐĂŝŵĞĚĂƚƌĞĚƵĐŝŶŐ the high recurrence rate post-ACS.4
WƌŽůŽŶŐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^/EdZKhd/KE
/Ŷ ƚŚĞ ĮƌƐƚ ϲ ƚŽ ϵ ŵŽŶƚŚƐ ĨŽůůŽǁŝŶŐ ĂŶ ĂĐƵƚĞ ĐŽƌŽŶĂƌLJ ƐLJŶĚƌŽŵĞ ;^Ϳ͕ ƉĂƟĞŶƚƐ ĨĂĐĞ Ă ĚŝƐƉƌŽƉŽƌƟŽŶĂůůLJ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ƌŝƐŬ ŽĨ ƌĞͲŝŶĨĂƌĐƟŽŶ1͘ ZĞĐĞŶƚ ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů ƐƚƵĚŝĞƐ ƐƵŐŐĞƐƚ Ă ĐƌƵĐŝĂůƌŽůĞĨŽƌĂŵƵůƟͲůĞǀĞůŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^2͘/ŶŵƵƌŝŶĞŵŽĚĞůƐ͕ůŝŐĂƟŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ĐŽƌŽŶĂƌLJ ĂƌƚĞƌLJ ƌĞƐƵůƚƐ ŝŶ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ĂŶĚ ƐƉůĞĞŶ ĂĐƟǀĂƟŽŶ͕ ůĞĂĚŝŶŐ ƚŽ ĂƵŐŵĞŶƚĞĚ ƌĞůĞĂƐĞ ŽĨ ůĞƵŬŽĐLJƚĞƐ ŝŶƚŽ ƚŚĞ ĐŝƌĐƵůĂƟŽŶ2͘ dŚĞƐĞ ŵŽďŝůŝnjĞĚ ůĞƵŬŽĐLJƚĞƐ͕ ƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJ ŵLJĞůŽŝĚ ĐĞůůƐ͕ ĨĂĐŝůŝƚĂƚĞ ƚŚĞ ƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͕ ĐŽŶƚƌŝďƵƟŶŐ ƚŽ ŐƌŽǁƚŚĂƐǁĞůůĂƐĚĞƐƚĂďŝůŝnjĂƟŽŶŽĨĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐƉůĂƋƵĞƐ3͘&ŽůůŽǁŝŶŐĂŶ^ŝŶƉĂƟĞŶƚƐ͕ ƐƚƵĚŝĞƐŚĂǀĞƐƵďƐƚĂŶƟĂƚĞĚƚŚĂƚ18&ͲŇƵŽƌĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞ;18&Ͳ&'ͿƵƉƚĂŬĞŝŶďŽŶĞͲŵĂƌƌŽǁĂŶĚ ƐƉůĞĞŶŝƐŝŶĐƌĞĂƐĞĚ͕ǀŝƐƵĂůŝnjĞĚǁŝƚŚƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶƚŽŵŽŐƌĂƉŚLJͬĐŽŵƉƵƚĞĚƚŽŵŽŐƌĂƉŚLJ ;W dͬdͿ͘dŚŝƐŝŶĐƌĞĂƐĞĚƵƉƚĂŬĞĐŽŝŶĐŝĚĞƐǁŝƚŚŝŶĐƌĞĂƐĞĚŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐŝŶƉůĂƐŵĂ ĂŶĚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶϰ͕ϱ͘tŚĞƚŚĞƌƚŚŝƐŵƵůƟͲůĞǀĞůŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƌĞƐƉŽŶƐĞƉĞƌƐŝƐƚƐ ĂŌĞƌƚŚĞ ĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ͕ ƚŚĞƌĞďLJ ƉŽƚĞŶƟĂůůLJ ĐŽŶƚƌŝďƵƟŶŐ ƚŽ ƚŚĞ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ƌĞͲŝŶĨĂƌĐƟŽŶ ƌŝƐŬ post-ACS remains unclear.Although 18&Ͳ&' W dͬd ŝŵĂŐŝŶŐ ŝƐ Ă ǀĂůŝĚĂƚĞĚ ƚĞĐŚŶŝƋƵĞ ĨŽƌ ƋƵĂŶƟĨLJŝŶŐ ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ ŝŶĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐƉůĂƋƵĞƐ6͕&'ŝƐĂŶŽŶͲƐƉĞĐŝĮĐŐůƵĐŽƐĞĂŶĂůŽŐƵĞƌĞŇĞĐƟŶŐĂĐŚĂŶŐĞŝŶ ŽǀĞƌĂůůŵĞƚĂďŽůŝĐĂĐƟǀŝƚLJ͘/ŶƚŚŝƐƌĞƐƉĞĐƚ͕&'ƵƉƚĂŬĞŝŶďŽŶĞŵĂƌƌŽǁĂŶĚƐƉůĞĞŶŵĂLJƌĞŇĞĐƚ ĂǁŝĚĞĂƌƌĂLJŽĨĐĞůůƐĂŶĚƉƌŽĐĞƐƐĞƐ͕ƌĂŶŐŝŶŐĨƌŽŵĞŶŚĂŶĐĞĚĐĞůůƵůĂƌĂĐƟǀĂƟŽŶƚŽŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ƉƌŽůŝĨĞƌĂƟǀĞĂĐƟǀŝƚLJ͘dŚƵƐ͕ŵŽƌĞƐƉĞĐŝĮĐŝŵĂŐŝŶŐƚƌĂĐĞƌƐĂƌĞƌĞƋƵŝƌĞĚƚŽĨƵƌƚŚĞƌĚĞůŝŶĞĂƚĞ ƚŚĞƌŽůĞŽĨŵLJĞůŽŝĚĐĞůůƐŝŶƚŚĞŵƵůƟͲůĞǀĞůŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƌĞƐƉŽŶƐĞŝŶƉĂƟĞŶƚƐƉŽƐƚͲ^͘dŚĞ ƚƌĂĐĞƌ E͕EͲĚŝĞƚŚLJůͲϮͲ;ϮͲ;ϰͲ;ϮͲŇƵŽƌŽĞƚŚŽdžLJͿƉŚĞŶLJůͿ ϱ͕ϳĚŝŵĞƚŚLJůƉLJƌĂnjŽůŽ ϭ͕ϱĂ ƉLJƌŝŵŝĚŝŶͲ ϯͲLJůͿĂĐĞƚĂŵŝĚĞ ;WͲϳϭϰͿ ŚĂƐ ďĞĞŶ ǁŝĚĞůLJ ƵƐĞĚ ĨŽƌ ŝŵĂŐŝŶŐ ŽĨ ŶĞƵƌŽͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ processes7-9͘ WͲϳϭϰ ŝƐ Ă ƐĞĐŽŶĚ ŐĞŶĞƌĂƟŽŶ ƚƌĂĐĞƌ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚƌĂŶƐůŽĐĂƚŽƌ ƉƌŽƚĞŝŶ ;d^WKͿ receptor10͕ǁŚŝĐŚŝƐĞdžƉƌĞƐƐĞĚƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJŽŶĐĞůůƐĨƌŽŵƚŚĞŵLJĞůŽŝĚůŝŶĞĂŐĞ11͕ĐŽŵƉƌŝƐŝŶŐ ŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞƐ͕ŵŽŶŽĐLJƚĞƐĂŶĚŵŝĐƌŽŐůŝĂůĐĞůůƐ͘^ŝŶĐĞĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨƚŚĞd^WKƌĞĐĞƉƚŽƌĚŽĞƐ ŶŽƚĐŚĂŶŐĞŝŶŚƵŵĂŶŵLJĞůŽŝĚĐĞůůƐĨŽůůŽǁŝŶŐŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƐƟŵƵůŝ12͕d^WKͲƚĂƌŐĞƟŶŐƚƌĂĐĞƌƐ ĨŽƌW dͬdĂƌĞŵŽƌĞůŝŬĞůLJƚŽƌĞŇĞĐƚĐŚĂŶŐĞƐŝŶŵLJĞůŽŝĚĐĞůůŶƵŵďĞƌƌĂƚŚĞƌƚŚĂŶŝŶĂĐƟǀĂƟŽŶ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞ͘/ŶƐƵƉƉŽƌƚ͕d^WKͲW dƐƚƵĚŝĞƐŝŶƉĂƟĞŶƚƐƌĞǀĞĂůĞĚĂŚŝŐŚĞƌƚĂƌŐĞƚƚŽďĂĐŬŐƌŽƵŶĚ ŝŶƐLJŵƉƚŽŵĂƟĐĐĂƌŽƟĚƉůĂƋƵĞƐ͕ǁŚĞƌĞĂƐd^WKͲďŝŶĚŝŶŐǁĂƐĂůƐŽĨŽƵŶĚƚŽĐŽͲůŽĐĂůŝnjĞǁŝƚŚ ƚŚĞŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞϲϴŵĂƌŬĞƌŝŶĞdžĐŝƐĞĚĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐƉůĂƋƵĞƐ13͘dŚŝƐƐƵŐŐĞƐƚƐƚŚĂƚƚŚĞ d^WK ƌĞĐĞƉƚŽƌ ĐŽƵůĚ ďĞ Ă ǀĂůƵĂďůĞ ƚĂƌŐĞƚ ĨŽƌ ƋƵĂŶƟĨLJŝŶŐ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ŵLJĞůŽŝĚ ĐĞůůƐ ŝŶ bone marrow and spleen using 18&ͲWͲϳϭϰW dͬd͘
/ŶƚŚĞƉƌĞƐĞŶƚƐƚƵĚLJ͕ǁĞƵƐĞ18&ͲWͲϳϭϰW dͬdĐŽŵďŝŶĞĚǁŝƚŚŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJƚŽŝŶǀĞƐƟŐĂƚĞ
ƚŚĞĂĐƵƚĞĂŶĚƉƌŽůŽŶŐĞĚ;ϯŵŽŶƚŚƐĂŶĚƵƉƚŽϮLJĞĂƌƐͿĞīĞĐƚƐŽĨĂŶ^ŽŶŵLJĞůŽŝĚĐĞůůƵůĂƌ ƌĞƐƉŽŶƐĞƐŝŶďŽƚŚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐŽƌŐĂŶƐ;ďŽŶĞŵĂƌƌŽǁĂŶĚƐƉůĞĞŶͿĂƐǁĞůůĂƐŝŶƚŚĞƉůĂƐŵĂ ĐŽŵƉĂƌƚŵĞŶƚ;ƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌĐĞůůŶƵŵďĞƌƐĂŶĚŵŽŶŽĐLJƚĞƉŚĞŶŽƚLJƉĞƐͿ͘
Dd Z/>ED d,K^
^ƚƵĚLJƉŽƉƵůĂƟŽŶĂŶĚĚĞƐŝŐŶ tĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚĂĐĂƐĞͲĐŽŶƚƌŽůƐƚƵĚLJŝŶϮϬ^ƉĂƟĞŶƚƐ;ϱϬLJĞĂƌƐŽƌŽůĚĞƌ͕^ĚŽĐƵŵĞŶƚĞĚ ǁŝƚŚ ĞůĞĐƚƌŽĐĂƌĚŝŽŐƌĂŵ ĂŶĚͬŽƌ ĐĂƌĚŝĂĐ ĞŶnjLJŵĞƐͿ͘ džĐůƵƐŝŽŶ ĐƌŝƚĞƌŝĂ ǁĞƌĞ ƉƌĞǀŝŽƵƐ ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĞǀĞŶƚƐ͕ĚŝĂďĞƚĞƐŵĞůůŝƚƵƐ͕ĐŚƌŽŶŝĐŬŝĚŶĞLJĚŝƐĞĂƐĞ͕ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůĂƌƚĞƌLJĚŝƐĞĂƐĞ ĂŶĚ ĂŶLJ ĐŚƌŽŶŝĐ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ ůŽŽĚ ǁŝƚŚĚƌĂǁĂů ĨŽƌ ŇŽǁ ĐLJƚŽŵĞƚƌLJ ĂŶĚ ƚŚĞ ŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚŽĨůŝƉŝĚůĞǀĞůƐĂŶĚŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚǁŝƚŚŝŶϯĚĂLJƐĂŶĚ 3 months post-ACS. 18&ͲWͲϳϭϰW dͬdǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚǁŝƚŚŝŶϭϬͲϭϴĚĂLJƐĂŶĚĂůƐŽϯŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^͘ Ɛ ĐŽŶƚƌŽůƐ͕ ϭϵ ŚĞĂůƚŚLJ ƐƵďũĞĐƚƐ ŵĂƚĐŚĞĚ ĨŽƌ ĂŐĞ ĂŶĚ ŐĞŶĚĞƌ ǁĞƌĞ ŝŶĐůƵĚĞĚ͘ sŝƚĂůƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ͕ŝŶĐůƵĚŝŶŐǁĞŝŐŚƚ͕ŚĞŝŐŚƚĂŶĚďůŽŽĚƉƌĞƐƐƵƌĞǁĞƌĞŵĞĂƐƵƌĞĚĂƚďĂƐĞůŝŶĞ͘ ,LJƉĞƌƚĞŶƐŝŽŶ ǁĂƐ ĚĞĮŶĞĚ ĂƐ ƚŚĞ ƵƐĞ ŽĨ ĂŶƟŚLJƉĞƌƚĞŶƐŝǀĞ ŵĞĚŝĐĂƟŽŶ ƉƌŝŽƌ ƚŽ ƚŚĞ ĞǀĞŶƚ͘ dŚĞƐƚƵĚLJƉƌŽƚŽĐŽůǁĂƐĂƉƉƌŽǀĞĚďLJƚŚĞŝŶƐƟƚƵƟŽŶĂůƌĞǀŝĞǁďŽĂƌĚŽĨƚŚĞĐĂĚĞŵŝĐDĞĚŝĐĂů ĞŶƚĞƌ ŝŶ ŵƐƚĞƌĚĂŵ͕ ƚŚĞ EĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ ĂŶĚ ĐŽŶĚƵĐƚĞĚ ĂĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ ƚŚĞ ƉƌŝŶĐŝƉůĞƐ ŽĨ ƚŚĞ ĚĞĐůĂƌĂƟŽŶŽĨ,ĞůƐŝŶŬŝ͘tƌŝƩĞŶŝŶĨŽƌŵĞĚĐŽŶƐĞŶƚǁĂƐŽďƚĂŝŶĞĚĨƌŽŵĞĂĐŚƉĂƌƟĐŝƉĂŶƚ͘ ϭϴ&ͲWͲϳϭϰW dͬd 18&ͲWͲϳϭϰW dͬdǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚŽŶĂĚĞĚŝĐĂƚĞĚƐĐĂŶŶĞƌ;WŚŝůŝƉƐ͕ĞƐƚ͕ƚŚĞEĞƚŚĞƌůĂŶĚƐͿ͘ WͲϳϭϰ;ϭϬϬDƋͿǁĂƐŝŶũĞĐƚĞĚĂƐĂďŽůƵƐůĂƐƟŶŐϭŵŝŶƵƚĞ͕ĨŽůůŽǁĞĚďLJĂƌĞĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶ ƉŚĂƐĞŽĨĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJϲϬŵŝŶƵƚĞƐ8͕ĂŌĞƌǁŚŝĐŚĂW dͬdǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚŝŶĐŽŵďŝŶĂƟŽŶ ǁŝƚŚ Ă ůŽǁͲĚŽƐĞ͕ ŶŽŶͲĐŽŶƚƌĂƐƚͲĞŶŚĂŶĐĞĚ d ĨŽƌ ĂƩĞŶƵĂƟŽŶ ĐŽƌƌĞĐƟŽŶ ĂŶĚ ĂŶĂƚŽŵŝĐ ĐŽͲ ƌĞŐŝƐƚƌĂƟŽŶ6͘/ŵĂŐĞƐǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚďLJĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚƌĞĂĚĞƌƐďůŝŶĚĞĚĨŽƌƉĂƟĞŶƚĚĂƚĂ͕ƵƐŝŶŐ ĚĞĚŝĐĂƚĞĚƐŽŌǁĂƌĞ;,LJďƌŝĚǀŝĞǁĞƌ͕, ZD ^ŵĞĚŝĐĂůƐŽůƵƟŽŶƐ͕^ƚŽĐŬŚŽůŵ͕^ǁĞĚĞŶͿ͘/Ŷ ƉĂƟĞŶƚƐ͕18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ŝŶ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ĂŶĚ ƐƉůĞĞŶ ϭϬͲϭϴ ĚĂLJƐ ĂŌĞƌ ƚŚĞĞǀĞŶƚ͕ĂŶĚƌĞƉĞĂƚĞĚĂŌĞƌϯŵŽŶƚŚƐ͘,ĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐƵŶĚĞƌǁĞŶƚĂŶ18&ͲWͲϳϭϰW dͬ d ƐĐĂŶ ŽŶĐĞ͘18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ƚŚĞ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ďLJ ĚƌĂǁŝŶŐ ƌĞŐŝŽŶƐ ŽĨŝŶƚĞƌĞƐƚ;ZK/ƐͿŝŶƚŚĞůƵŵďĂƌǀĞƌƚĞďƌĂĞ͕ƵƉƚĂŬĞŝŶƚŚĞƐƉůĞĞŶǁĂƐĂƐƐĞƐƐĞĚďLJĚƌĂǁŝŶŐ ϱ ZK/Ɛ ŝŶ ƚŚĞ ĂdžŝĂů ƉůĂŶĞ4. 18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ǁĂƐ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ ĂƐ ƚŚĞ ŵĞĂŶ ŽĨ ŵĂdžŝŵĂů ƐƚĂŶĚĂƌĚƵƉƚĂŬĞǀĂůƵĞ;^hsŵĂdžͿ͘tĞĂůƐŽĂƐƐĞƐƐĞĚƚŚĞĐŽƌƌĞĐƚĞĚ^hsŽĨďŽŶĞŵĂƌƌŽǁĂŶĚ ƐƉůĞĞŶ͕ ƵƐŝŶŐ WͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ƚŚĞ ƉĞĐƚŽƌĂů ŵƵƐĐůĞ ĂƐ ďĂĐŬŐƌŽƵŶĚ ;WͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ďŽŶĞŵĂƌƌŽǁŽƌƐƉůĞĞŶŵŝŶƵƐWͲϳϭϰƵƉƚĂŬĞŝŶƉĞĐƚŽƌĂůŵƵƐĐůĞͿ͘ĚĚŝƟŽŶĂůŝŶĨŽƌŵĂƟŽŶ ŽŶƚŚĞWͲϳϭϰƚƌĂĐĞƌĐĂŶďĞĨŽƵŶĚŝŶƚŚĞƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůŵĞƚŚŽĚƐ͘ ƉŽůLJŵŽƌƉŚŝƐŵ ŽĨ ƚŚĞ d^WK ŐĞŶĞ ŝƐ ƌĞƐƉŽŶƐŝďůĞ ĨŽƌ ƚŚƌĞĞ ĚŝīĞƌĞŶƚ ďŝŶĚŝŶŐ ĂĸŶŝƟĞƐ ŽĨ 18&ͲWͲϳϭϰƚŽƚŚĞd^WKƌĞĐĞƉƚŽƌ͗ĂŚŝŐŚ͕ŝŶƚĞƌŵĞĚŝĂƚĞĂŶĚůŽǁďŝŶĚŝŶŐĂĸŶŝƚLJ14͘tĞŽŶůLJ ƐĐĂŶŶĞĚ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŚŝŐŚ ĂŶĚ ŝŶƚĞƌŵĞĚŝĂƚĞ ďŝŶĚŝŶŐ ĂĸŶŝƚLJ ĂŶĚ ŵĂƚĐŚĞĚ ƚŚĞ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐĨŽƌƐŝŵŝůĂƌďŝŶĚŝŶŐĂĸŶŝƚLJ͘'ĞŶŽƚLJƉŝŶŐŝƐĚĞƐĐƌŝďĞĚŝŶƚŚĞƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůŵĞƚŚŽĚƐ͘
4
WƌŽůŽŶŐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^ &ůŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJŽĨ,^WƐĂŶĚŵŽŶŽĐLJƚĞƐ &ůŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐĂŶĚŵŽŶŽĐLJƚĞƐǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚǁŝƚŚŝŶϯĚĂLJƐƉŽƐƚͲ^ ĂŶĚƌĞƉĞĂƚĞĚϯĂŶĚϲƚŽϮϰŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^͘ŵŽŶŽŶƵĐůĞĂƌĐĞůůĨƌĂĐƟŽŶ;DEͿǁĂƐŝƐŽůĂƚĞĚ ƵƐŝŶŐ&ŝĐŽůů͖DEƐǁĞƌĞƐƚŽƌĞĚŝŶŵĞĚŝƵŵ;ZWD/ϭϲϰϬͲŵĞĚŝƵŵнϮϬй&ĞƚĂůĐĂůĨƐĞƌƵŵн ϭйƉĞŶŝĐŝůůŝŶͲƐƚƌĞƉƚŽŵLJĐŝŶĞͿ͘ĞůůƐǁĞƌĞŝŶĐƵďĂƚĞĚǁŝƚŚŇƵŽƌŽĐŚƌŽŵĞůĂďĞůůĞĚĂŶƟďŽĚŝĞƐ ;ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůƚĂďůĞ^ϭͿ͘^ĂŵƉůĞƐǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚƵƐŝŶŐĂ&^ĂŶƚŽͲdƵďĞ>ŽĂĚĞƌ͘,^WƐ ǁĞƌĞ ĐůĂƐƐŝĮĞĚ ĂƐ ϯϰнϰϱ dim ĐĞůůƐ ;ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂů ĮŐƵƌĞ ^ϭͲͿ 15͘ DŽŶŽĐLJƚĞƐ ǁĞƌĞ ĐůĂƐƐŝĮĞĚĂĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽϰϱ͕ϭϰĂŶĚϭϲĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ;ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůĮŐƵƌĞ^ϭ Ͳ/Ϳ͕ǁŝƚŚ ƐƵďƐĞƋƵĞŶƚĚĞƚĞƌŵŝŶĂƟŽŶŽĨƐƵƌĨĂĐĞŵĂƌŬĞƌƐŝŶǀŽůǀĞĚŝŶŵŽŶŽĐLJƚĞĂĚŚĞƐŝŽŶĂŶĚŵŝŐƌĂƟŽŶ ;ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůƚĂďůĞ^ϭͿ͘^ĂŵƉůĞƐǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚƵƐŝŶŐ&ůŽǁ:ŽƐŽŌǁĂƌĞ;ǀĞƌƐŝŽŶϭϬ͘Ϭ&ůŽǁ:K͕ >>͕ƐŚůĂŶĚ͕KZͿ͘ĞůƚĂŵĞĚŝĂŶŇƵŽƌĞƐĐĞŶĐĞŝŶƚĞŶƐŝƚLJ;D&/ͿǁĂƐŽďƚĂŝŶĞĚďLJƐƵďƚƌĂĐƟŶŐ ƚŚĞD&/ĨƌŽŵĂŶƵŶƐƚĂŝŶĞĚĐŽŶƚƌŽůĨƌŽŵƚŚĞD&/ŽĨƚŚĞŵĂƌŬĞƌ͘&ůŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJĂŶĂůLJƐŝƐŽĨ d^WKƌĞĐĞƉƚŽƌĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŝƐƉƌŽǀŝĚĞĚŝŶƚŚĞƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůŵĞƚŚŽĚƐ͘ ^ƚĂƟƐƟĐĂůĂŶĂůLJƐŝƐ ĂƚĂǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚƵƐŝŶŐWƌŝƐŵǀĞƌƐŝŽŶϲ͘Ϭ;'ƌĂƉŚWĂĚƐŽŌǁĂƌĞ͕>Ă:ŽůůĂ͕ĂůŝĨŽƌŶŝĂͿĂŶĚ^W^^ ǀĞƌƐŝŽŶϮϯ͘Ϭ;^W^^/ŶĐ͕͘ŚŝĐĂŐŽ͕/ůůŝŶŽŝƐͿ͘ĂƚĂĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐƚŚĞŵĞĂŶцƐƚĂŶĚĂƌĚĚĞǀŝĂƟŽŶ ;^ͿĂŶĚŵĞĚŝĂŶǁŝƚŚŝŶƚĞƌƋƵĂƌƟůĞƌĂŶŐĞ;/YZͿĨŽƌƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJŶŽƌŵĂůůLJĂŶĚŶŽŶͲŶŽƌŵĂůůLJ ĚŝƐƚƌŝďƵƚĞĚĚĂƚĂŽƌĂƐĂŶƵŵďĞƌ;ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞͿĨŽƌĐĂƚĞŐŽƌŝĐĂůǀĂƌŝĂďůĞƐ͘ŝīĞƌĞŶĐĞƐŝŶĐůŝŶŝĐĂů ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ͕ŶƵŵďĞƌŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐ͕ŵŽŶŽĐLJƚĞƉŚĞŶŽƚLJƉĞĂŶĚ18&ͲWͲϳϭϰƵƉƚĂŬĞ ďĞƚǁĞĞŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ĂŶĚ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ ǁĞƌĞ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ƵƐŝŶŐ Ă ^ƚƵĚĞŶƚ͛Ɛ dͲƚĞƐƚƐ Žƌ DĂŶŶ tŚŝƚŶĞLJhͲƚĞƐƚƐĨŽƌƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJŶŽƌŵĂůůLJĂŶĚŶŽŶͲŶŽƌŵĂůůLJĚŝƐƚƌŝďƵƚĞĚǀĂƌŝĂďůĞƐ͘dŽĂƐƐĞƐƐ ĚŝīĞƌĞŶĐĞƐ ďĞƚǁĞĞŶ ďĂƐĞůŝŶĞ ŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚƐ ĂŶĚ ƚŚĞ ƌĞƉĞĂƚĞĚ ŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚƐ͕ ƉĂŝƌĞĚ ^ƚƵĚĞŶƚ͛ƐdͲƚĞƐƚƐŽƌtŝůĐŽdžŽŶƐŝŐŶĞĚƌĂŶŬƚĞƐƚƐĨŽƌƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJŶŽƌŵĂůůLJĂŶĚŶŽŶͲŶŽƌŵĂůůLJ ĚĂƚĂǁĞƌĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚ͘ϮͲƐŝĚĞĚƉͲǀĂůƵĞфϬ͘ϬϱǁĂƐĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚƐƚĂƟƐƟĐĂůůLJƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ͘RESULTS
^ƚƵĚLJƉŽƉƵůĂƟŽŶ tĞ ŝŶĐůƵĚĞĚ ϮϬ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĂŶ ^ ;ϲϯцϴ LJĞĂƌƐ͕ ϴϬй ŵĂůĞͿ͕ ǁŝƚŚ ƚƌŽƉŽŶŝŶ ůĞǀĞůƐ ŽĨ ϭ͘ϯϬ͘ϮͲϱ͘ϱђŐͬ>͕ĐŽŵƉƌŝƐŝŶŐϭϲƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĂ^dͲ ůĞǀĂƟŽŶDLJŽĐĂƌĚŝĂů/ŶĨĂƌĐƟŽŶ;^d D/Ϳ ĂŶĚϰƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĂEŽŶͲ^d ůĞǀĂƟŽŶDLJŽĐĂƌĚŝĂů/ŶĨĂƌĐƟŽŶ;E^d D/Ϳ͘EŝŶĞƚĞĞŶŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ;ϲϮцϵLJĞĂƌƐ͕ϲϯйŵĂůĞͿŵĂƚĐŚĞĚĨŽƌĂŐĞĂŶĚŐĞŶĚĞƌǁĞƌĞĂůƐŽŝŶĐůƵĚĞĚ͘ĂƐĞůŝŶĞ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ ĂƌĞ ůŝƐƚĞĚ ŝŶ ƚĂďůĞ ϭ͘ ĚĚŝƟŽŶĂů ďĂƐĞůŝŶĞ ĐůŝŶŝĐĂů ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ ŽĨ ƚŚĞ ^ ƉĂƟĞŶƚƐĂƌĞƉƌŽǀŝĚĞĚŝŶƚŚĞƐƵƉƉůĞŵĞŶƚƐ;ƚĂďůĞ^ϯͿ͘WĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĂŶ^ŚĂĚĂŶĂĚǀĞƌƐĞ ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ ƌŝƐŬ ƉƌŽĮůĞ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ͕ ŝŶĐůƵĚŝŶŐ Ă ŚŝŐŚĞƌ ďŽĚLJ ŵĂƐƐ ŝŶĚĞdž;D/Ϳ͕ĂŚŝŐŚĞƌƉƌĞǀĂůĞŶĐĞŽĨŚLJƉĞƌƚĞŶƐŝŽŶĂŶĚĂƚƌĞŶĚƚŽǁĂƌĚƐŵŽƌĞĂĐƟǀĞƐŵŽŬĞƌƐ͘ WĂƟĞŶƚƐ ŚĂĚ ŚŝŐŚĞƌ ,> ůĞǀĞůƐ͖ ŽƚŚĞƌ ůŝƉŝĚ ůĞǀĞůƐ ǁĞƌĞ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ďĞƚǁĞĞŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ĂŶĚ ĐŽŶƚƌŽůƐ͘ WĂƟĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĂĐƵƚĞ ƉŚĂƐĞ ǁĞƌĞ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚ ďLJ ĞůĞǀĂƚĞĚ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ;ZW ĂŶĚ ůĞƵŬŽĐLJƚĞ ĐŽƵŶƚͿ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ͘ ŌĞƌ ƚŚĞ ĞǀĞŶƚ͕ ĂĐĞƚLJůͲƐĂůŝĐLJůŝĐ ĂĐŝĚ ĂŶĚ ƟĐĂŐƌĞůŽƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĂƐ ŝŶŝƟĂƚĞĚ ŝŶ Ăůů ƉĂƟĞŶƚƐ͖ ŝĨ ŶŽƚ ƵƐĞĚ LJĞƚ͕ ĂŶƟͲŚLJƉĞƌƚĞŶƐŝǀĞ ŵĞĚŝĐĂƟŽŶ ĂŶĚͬŽƌ ƐƚĂƟŶ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁĂƐ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ŝŶ ůŝŶĞ ǁŝƚŚ ĐƵƌƌĞŶƚ ŐƵŝĚĞůŝŶĞƐ͘ ƚ ďĂƐĞůŝŶĞ͕ ƚƌŽƉŽŶŝŶ ůĞǀĞůƐ ǁĞƌĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ƉůĂƐŵĂ ŵŽŶŽĐLJƚĞ ĐŽƵŶƚ ;ƌсϬ͘ϱϭϳ͕ƉсϬ͘ϬϭϮͿǁŝƚŚĂƚƌĞŶĚĨŽƌĂƐƐŽĐŝĂƟŽŶǁŝƚŚZWůĞǀĞůƐ;ƌсϬ͘ϯϴϱ͕ƉсϬ͘ϬϵϰͿ͘ dŚƌĞĞŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^͕ůŝƉŝĚůĞǀĞůƐǁĞƌĞƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJůŽǁĞƌ͕ĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚŝŶŐƚŽƚŚĞƐƚĂƌƚŽĨ ƐƚĂƟŶƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘ZWůĞǀĞůƐĂŶĚůĞƵŬŽĐLJƚĞĐŽƵŶƚƐĚĞĐƌĞĂƐĞĚƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJ͕ĂƐƐŚŽǁŶŝŶƚĂďůĞ ϭ͖ ĂůƚŚŽƵŐŚ ƚŚĞƐĞ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ ƌĞŵĂŝŶĞĚ ĞůĞǀĂƚĞĚ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ͘EŽƐĞƌŝŽƵƐĂĚǀĞƌƐĞĞǀĞŶƚƐŽĐĐƵƌƌĞĚŝŶƚŚĞƉĂƌƟĐŝƉĂƟŶŐ^ƉĂƟĞŶƚƐĚƵƌŝŶŐƚŚĞ ϯͲŵŽŶƚŚƐƚƵĚLJƉĞƌŝŽĚ͘ ůĞǀĂƚĞĚWͲϳϭϰƵƉƚĂŬĞŝŶďŽŶĞŵĂƌƌŽǁĂŶĚƐƉůĞĞŶ /ŶϴƉĂƟĞŶƚƐĂŶĚϴŵĂƚĐŚĞĚĐŽŶƚƌŽůƐ͕ǁĞĂƐƐĞƐƐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĂĐƟǀŝƚLJƵƐŝŶŐ18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞŝŶďŽŶĞŵĂƌƌŽǁĂŶĚƐƉůĞĞŶ;ĨŽƌŽŶĞƉĂƟĞŶƚ͕ƐƉůĞŶŝĐĚĂƚĂǁĂƐŝŶƐƵĸĐŝĞŶƚͿ;ĮŐƵƌĞϭͿ͘ /ŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ͕ƚŚĞƐĐĂŶǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚϭϰцϮĚĂLJƐƉŽƐƚͲ^͘ĂƐĞůŝŶĞĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐŽĨ ƚŚŝƐƐƵďŐƌŽƵƉǁĞƌĞĐŽŵƉĂƌĂďůĞƚŽƚŚĞǁŚŽůĞĐŽŚŽƌƚ;ƚĂďůĞ^ϰͿ͘ /ŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ͕ƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĂŶ^ƐŚŽǁĞĚĂϭ͘ϰĨŽůĚŚŝŐŚĞƌƵƉƚĂŬĞŽĨ18&ͲWͲϳϭϰ ŝŶƚŚĞďŽŶĞŵĂƌƌŽǁ;ƉсϬ͘ϬϭϮͿĂƐǁĞůůĂƐĂϭ͘ϯĨŽůĚŚŝŐŚĞƌƵƉƚĂŬĞŝŶƚŚĞƐƉůĞĞŶ;ƉсϬ͘ϬϯϵͿ ĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ;ĮŐƵƌĞϭͲͿ͘dŚƌĞĞŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^͕18&ͲWͲϳϭϰƵƉƚĂŬĞ ŝŶďŽŶĞŵĂƌƌŽǁĚĞĐƌĞĂƐĞĚƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJ;^hsͲDŵĂdžĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞϲ͘ϯцϭ͘ϰǀĞƌƐƵƐϯŵŽŶƚŚƐ ϰ͘ϰц͘ϴ͕ ƉсϬ͘ϬϬϮͿ͕ ǁŚŝĐŚ ŶŽ ůŽŶŐĞƌ ĚŝīĞƌĞĚ ĨƌŽŵ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ ;ƉсϬ͘ϴϭϯͿ͘ /Ŷ ĐŽŶƚƌĂƐƚ͕ 18&ͲWͲϳϭϰƵƉƚĂŬĞŝŶƚŚĞƐƉůĞĞŶƌĞŵĂŝŶĞĚĞůĞǀĂƚĞĚ;ĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ͗ϱ͘ϱцϭ͘ϮǀĞƌƐƵƐϯŵŽŶƚŚƐ͗4
WƌŽůŽŶŐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^ ϱ͘ϳцϭ͘ϱ͕ƉсϬ͘ϲϳϭͿ͕ǁŚŝĐŚŝƐƐƟůůƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚŚŝŐŚĞƌĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ;ƉсϬ͘ϬϯϮͿ͘ /ŶƚŚĞƐƵƉƉůĞŵĞŶƚƐ͕ĮŐƵƌĞ^ϮƐŚŽǁƐŝŶĚŝǀŝĚƵĂůůŝŶĞƐĐŽŶŶĞĐƟŶŐŝŶĚŝǀŝĚƵĂůĚĂƚĂƉŽŝŶƚƐ;ĂĐƵƚĞ ƉŚĂƐĞĂŶĚĂŌĞƌϯŵŽŶƚŚƐͿƉĞƌ^ƉĂƟĞŶƚ͘tŚĞŶĂƉƉůLJŝŶŐďĂĐŬŐƌŽƵŶĚĐŽƌƌĞĐƟŽŶ͕ĐŽƌƌĞĐƚĞĚ ^hsǀĂůƵĞƐƐŚŽǁƐŝŵŝůĂƌƌĞƐƵůƚƐƐƵďƐƚĂŶƟĂƟŶŐƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚĚŝīĞƌĞŶĐĞƐďĞƚǁĞĞŶĐŽŶƚƌŽůƐĂŶĚ ^ƉĂƟĞŶƚƐŝŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ;ďŽŶĞŵĂƌƌŽǁ͗ƉсϬ͘ϬϬϵ͖ƐƉůĞĞŶ͗ƉсϬ͘ϬϮϴͿ͕ĨŽůůŽǁĞĚďLJĂ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŽĨ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ĐŽƌƌĞĐƚĞĚ ^hs ĂŌĞƌ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ;ƉсϬ͘ϬϬϭϴͿ͕ Ăƚ ǁŚŝĐŚ ƟŵĞƉŽŝŶƚƐƉůĞĞŶĐŽƌƌĞĐƚĞĚ^hsƌĞŵĂŝŶĞĚĞůĞǀĂƚĞĚ;ƉсϬ͘ϯϱϮͿ;ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůĮŐƵƌĞ^ϯͿ͘ dŽĂƐƐĞƐƐƉŽƚĞŶƟĂůĐĞůůƐƉĞĐŝĮĐWͲϳϭϰƵƉƚĂŬĞŝŶďŽŶĞŵĂƌƌŽǁĂŶĚƐƉůĞĞŶ͕ǁĞĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ ƚŚĞ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ d^WK ƌĞĐĞƉƚŽƌ ŽŶ ,^WƐ ĂŶĚ ŵLJĞůŽŝĚ ůŝŶĞĂŐĞ ĐĞůůƐ͘ Ɛ ƐŚŽǁŶ ŝŶ ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůĮŐƵƌĞ^ϰ͕ƚŚĞd^WKƌĞĐĞƉƚŽƌŝƐŚŝŐŚůLJĞdžƉƌĞƐƐĞĚŽŶŵŽŶŽĐLJƚĞƐĂŶĚůĞƐƐŽŶ ůLJŵƉŚŽĐLJƚĞƐ͘&ƵƌƚŚĞƌŵŽƌĞ͕ƚŚĞd^WKƌĞĐĞƉƚŽƌŝƐĂůƐŽŚŝŐŚůLJĞdžƉƌĞƐƐĞĚŽŶ,^WƐ͘ dĂďůĞϭĂƐĞůŝŶĞĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ ĂƐĞůŝŶĞ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ ^ƉĂƟĞŶƚƐ͖ ĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ ;ŶсϮϬͿ ,ĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ ;ŶсϭϵͿ WͲǀĂůƵĞ ĂĐƵƚĞ ƉŚĂƐĞǀƐ ĐŽŶƚƌŽůƐ WĂƟĞŶƚƐ͖ ϯŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^ ;ŶсϭϲͿ WͲǀĂůƵĞ ĂĐƵƚĞǀƐ ϯŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^ WͲǀĂůƵĞϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ ^ǀƐ ĐŽŶƚƌŽůƐ ŐĞ͕LJĞĂƌƐ ϲϯцϴ ϲϮцϵ 0.503 ŶͬĂ ŶͬĂ ŶͬĂ ^Ğdž͕ŵĞŶͬǁŽŵĞŶ ϭϲͬϰ ϭϮͬϳ 0.412 ŶͬĂ ŶͬĂ ŶͬĂ D/͕ŬŐͬŵ2 Ϯϴ͘ϱцϱ Ϯϱцϯ 0.026 Ϯϴ͘ϳцϱ 0.351 0.014 ^LJƐƚŽůŝĐďůŽŽĚ ƉƌĞƐƐƵƌĞ͕ŵŵ,Ő ϭϯϱцϭϴ ϭϮϳцϭϲ 0.189 ŶͬĂ ŶͬĂ ŶͬĂ ŝĂƐƚŽůŝĐďůŽŽĚ ƉƌĞƐƐƵƌĞ͕ŵŵ,Ő ϳϵцϭϯ ϴϬцϭϭ 0.696 ŶͬĂ ŶͬĂ ŶͬĂ ^ŵŽŬŝŶŐ͕LJĞƐͬƉĂƐƚͬŶŽ ϲͬϳͬϳ ϭͬϳͬϭϭ 0.137 ŶͬĂ ŶͬĂ ŶͬĂ ,LJƉĞƌƚĞŶƐŝŽŶ͕LJĞƐͬŶŽ ϵͬϭϭ Ϭͬϭϵ 0.001 ŶͬĂ ŶͬĂ ŶͬĂ ZW͕ŵŐͬĚů 13.2[5.2-18] 0.8[0.4-1.2] фϬ͘ϬϬϭ 1.7[0.4-3.7] 0.001 0.042 dŽƚĂůĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů͕ ŵŵŽůͬ> ϱ͘ϭцϬ͘ϳ ϱ͘ϲцϭ͘Ϭ 0.087 ϯ͘ϵцϬ͘ϳ фϬ͘ϬϬϭ фϬ͘ϬϬϭ ,>ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů͕ ŵŵŽůͬ> ϭ͘ϯцϬ͘ϱ ϭ͘ϳцϬ͘ϰ 0.014 ϭ͘ϰцϬ͘ϱ 0.667 0.030 >>ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů͕ ŵŵŽůͬ> ϯ͘ϮцϬ͘ϴ ϯ͘ϱцϬ͘ϴ 0.295 Ϯ͘ϬцϬ͘ϱ фϬ͘ϬϬϭ фϬ͘ϬϬϭ dƌŝŐůLJĐĞƌŝĚĞƐ͕ŵŵŽůͬ> 1.2[0.8-1.7] 0.8[0.5-1.3] 0.065 1.1[0.8-1.3] 0.887 0.059 >ĞƵŬŽĐLJƚĞƐ͕ΎϭϬΔϵͬ> ϵ͘ϳцϮ͘ϲ ϰ͘ϵцϬ͘ϴ фϬ͘ϬϬϭ ϳ͘ϯцϭ͘ϵ 0.012 фϬ͘ϬϬϭ EĞƵƚƌŽƉŚŝůƐ͕ΎϭϬΔϵͬ> ϲ͘Ϭцϯ͘ϭ Ϯ͘ϳцϬ͘ϲ фϬ͘ϬϬϭ ϰ͘Ϯцϭ͘ϭ 0.061 фϬ͘ϬϬϭ >LJŵƉŚŽĐLJƚĞƐ͕ΎϭϬΔϵͬ> Ϯ͘ϯцϬ͘ϲ ϭ͘ϱϱцϬ͘ϱ фϬ͘ϬϬϭ Ϯ͘ϭцϬ͘ϵ 0.603 0.021 DŽŶŽĐLJƚĞƐ͕ΎϭϬΔϵͬ> Ϭ͘ϵцϬ͘ϯ Ϭ͘ϰцϬ͘ϭ фϬ͘ϬϬϭ Ϭ͘ϳцϬ͘ϯ 0.035 фϬ͘ϬϬϭ sĂůƵĞƐ ĂƌĞ Ŷ͕ ŵĞĂŶ ц ^ Žƌ ŵĞĚŝĂŶ /YZ ĨŽƌ ƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJ ŶŽƌŵĂůůLJ ĂŶĚ ŶŽŶͲŶŽƌŵĂůůLJ ĚŝƐƚƌŝďƵƚĞĚ ĚĂƚĂ͘ D/͗ďŽĚLJŵĂƐƐŝŶĚĞdž͖ZW͗ͲƌĞĂĐƟǀĞƉƌŽƚĞŝŶ͖,>͗ŚŝŐŚͲĚĞŶƐŝƚLJĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů͖>>͗ůŽǁͲĚĞŶƐŝƚLJĐŚŽůĞƐƚĞƌŽůBone marrow
Spleen
A
&ŝŐƵƌĞ ϭ͘ ůĞǀĂƚĞĚ18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ĂŶĚ ƐƉůĞĞŶ ƉŽƐƚͲ^͘18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ƚŚĞ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ĂŶĚ ƐƉůĞĞŶ ;LJĞůůŽǁ ĐŽůŽƌ ŝŶ AͿ ǁĂƐ ƋƵĂŶƟĮĞĚ ĂƐ ŵĂdžŝŵĂů ƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚ ƵƉƚĂŬĞ ǀĂůƵĞ ;^hsŵĂdžͿ͘ 18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ƚŚĞ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ďLJ ĚƌĂǁŝŶŐ ƌĞŐŝŽŶƐ ŽĨ ŝŶƚĞƌĞƐƚ ;ZK/ƐͿ ŝŶ ƚŚĞ ůƵŵďĂƌ ǀĞƌƚĞďƌĂĞ ;ǀŝƐŝďůĞ ŽŶ ďŽƚŚ ƐĂŐŝƩĂů ĂŶĚ ƚƌĂŶƐǀĞƌƐĂů ǀŝĞǁƐͿ͕ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ƚŚĞ ƐƉůĞĞŶ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ďLJ ĚƌĂǁŝŶŐ ϱ ZK/Ɛ ŝŶ ƚŚĞ ĂdžŝĂů ƉůĂŶĞ ;ǀŝƐŝďůĞ ŽŶ ƚŚĞ ƚƌĂŶƐǀĞƌƐĂů ǀŝĞǁͿ͘ WĂƟĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĂĐƵƚĞ ƉŚĂƐĞ ƉŽƐƚͲ^ ƐŚŽǁĞĚ ĞůĞǀĂƚĞĚ WͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ƚŚĞ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ĂŶĚ ƐƉůĞĞŶ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ͘ dŚƌĞĞ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ ^͕18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ĚĞĐƌĞĂƐĞĚ ;BͿ͕ ǁŚŝĐŚ ŶŽ ůŽŶŐĞƌ ĚŝīĞƌĞĚ ĨƌŽŵ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ͕ while 18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ƚŚĞ ƐƉůĞĞŶ ƌĞŵĂŝŶĞĚ ĞůĞǀĂƚĞĚ ;CͿ͕ ǁŚŝĐŚ ŝƐ ƐƟůů ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ ŚŝŐŚĞƌ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ͘ ĂƚĂ ĂƌĞ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ĂƐ ŵĞĂŶ ǁŝƚŚ ƐŝŶŐůĞ ǀĂůƵĞƐ ŽĨ ƚŚĞ ƐƵďũĞĐƚƐ͕ ΎƉфϬ͘Ϭϱ͕ ΎΎƉфϬ͘Ϭϭ D͗ďŽŶĞŵĂƌƌŽǁ͖ŶƐ͗ŶŽŶͲƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ͖^hs͗ƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚƵƉƚĂŬĞǀĂůƵĞ
4
WƌŽůŽŶŐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^
,ŝŐŚĞƌŶƵŵďĞƌŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐ
Following the elevated 18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞŝŶ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ĂŶĚ ƐƉůĞĞŶ͕ ǁĞĂƐƐĞƐƐĞĚ ƚŚĞ
ŶƵŵďĞƌŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐŝŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞƉŽƐƚͲ^ĂŶĚĂŌĞƌϯŵŽŶƚŚƐ͘hƐŝŶŐŇŽǁ ĐLJƚŽŵĞƚƌLJ͕ǁĞŽďƐĞƌǀĞĚƚŚĂƚƉĂƟĞŶƚƐŝŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞŚĂĚĂϮ͘ϱĨŽůĚŚŝŐŚĞƌŶƵŵďĞƌŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ;ƉĂƟĞŶƚƐϭϮϳͲϭϲĐĞůůƐͬђůǀĞƌƐƵƐĐŽŶƚƌŽůƐ ϱϰͲϳĐĞůůƐͬђů͕ƉсϬ͘ϬϬϭ͖ĮŐƵƌĞϮͿ͘dŚŝƐĐŽŝŶĐŝĚĞĚǁŝƚŚĂƚƌĞŶĚƚŽǁĂƌĚƐŵLJĞůŽŝĚƐŬĞǁŝŶŐŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĐĞůůƐ͖ƚŚĞƌĞǁĂƐĂƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJůŽǁĞƌƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞŽĨůLJŵƉŚŽŝĚĐĞůůƐ ĂŶĚĂƚƌĞŶĚƚŽǁĂƌĚƐĞůĞǀĂƚĞĚƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞƐŽĨŵŽŶŽĐLJƚĞƐ;ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůƚĂďůĞ^ϱͿ͘ ŌĞƌϯŵŽŶƚŚƐ͕ƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐŽĨƉĂƟĞŶƚƐƐŚŽǁĞĚĂŶƵŵĞƌŝĐĂůĚĞĐƌĞĂƐĞ ;ĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞϭϮϳͲϭϲĐĞůůƐͬђůǀĞƌƐƵƐϯŵŽŶƚŚƐϴϲͲϭϯĐĞůůƐͬђů͕ƉсϬ͘ϳϱϰ͖ĮŐƵƌĞϮͿ͘ƚƚŚŝƐ ƉŽŝŶƚ ŝŶ ƟŵĞ͕ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ,^WƐ ǁĂƐ ƐƟůů ŚŝŐŚĞƌ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ;ƉсϬ͘ϬϬϵͿ͘DLJĞůŽŝĚƐŬĞǁŝŶŐŽĨŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĐĞůůƐĚŝƐĂƉƉĞĂƌĞĚ;ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůƚĂďůĞ ^ϱͿ͘ cont rols acut epha sepo st-ACS 3m onths post -ACS 0 10 20 30 40 number of H S PCs/u l *** ns &ŝŐƵƌĞϮ͘ ůĞǀĂƚĞĚŶƵŵďĞƌŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐƉŽƐƚͲ^͘dŚĞŶƵŵďĞƌŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐŝƐĂƐƐĞƐƐĞĚƵƐŝŶŐŇŽǁ ĐLJƚŽŵĞƚƌLJ͕ ĐůĂƐƐŝĨLJŝŶŐ ,^WƐ ĂƐ ϯϰнϰϱ dim ĐĞůůƐ͘WĂƟĞŶƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ĂĐƵƚĞ ƉŚĂƐĞ ƐŚŽǁĞĚ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJ ĞůĞǀĂƚĞĚ ŶƵŵďĞƌƐ ŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ,^WƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ͘ dŚƌĞĞ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^͕ ƚŚĞƌĞ ŝƐ Ă ŶƵŵĞƌŝĐĂů ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŽĨ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ,^WƐ͕ ŚŽǁĞǀĞƌ ƚŚĞ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ,^WƐ ŝƐ ƐƟůů ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ ŚŝŐŚĞƌ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ͘ ĂƚĂ ĂƌĞ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ĂƐ ŵĞĚŝĂŶ ǁŝƚŚ ƐŝŶŐůĞ ǀĂůƵĞƐ ŽĨ ƚŚĞ ƐƵďũĞĐƚƐ͕ ΎƉфϬ͘Ϭϱ͕ ΎΎƉфϬ͘Ϭϭ͕ΎΎΎƉфϬ͘ϬϬϭ͘,^WƐ͗ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƐƚĞŵĂŶĚƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌĐĞůůƐ͖ŶƐ͗ŶŽŶͲƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ
ůĞǀĂƚĞĚZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽŶŵŽŶŽĐLJƚĞƐ WƌĞǀŝŽƵƐĚĂƚĂƐƵŐŐĞƐƚƐƚŚĂƚŝŶĂĚĚŝƟŽŶƚŽŝŶĐƌĞĂƐĞĚĐĞůůĐŽƵŶƚƐ͕ůĞƵŬŽĐLJƚĞƐͬŵŽŶŽĐLJƚĞƐŵĂLJ ƐŚŽǁĂŵŽƌĞƉƌŽͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƉŚĞŶŽƚLJƉĞƉŽƐƚͲ^2͘hƐŝŶŐŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJ͕ǁĞŽďƐĞƌǀĞĚ ƚŚĂƚƚŚĞĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶŽĨƚŚĞŵŽŶŽĐLJƚĞƐƵďƐĞƚƐ;ĚŝǀŝĚĞĚŝŶĐůĂƐƐŝĐĂů;ϭϰнϭϲ-Ϳ͕ŝŶƚĞƌŵĞĚŝĂƚĞ ;ϭϰнϭϲнͿĂŶĚŶŽŶͲĐůĂƐƐŝĐĂůŵŽŶŽĐLJƚĞƐ;ϭϰнϭϲннͿͿŝŶƚŚĞĐŝƌĐƵůĂƟŽŶǁĞƌĞƐŝŵŝůĂƌŝŶ ďŽƚŚƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞĂŶĚϯŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^͕ĐŽŵƉĂƌĂďůĞǁŝƚŚƚŚĞĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶŽĨŵŽŶŽĐLJƚĞ ƐƵďƐĞƚƐŝŶŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ;ĮŐƵƌĞϯͿ͘/ŶƚĞƌĞƐƟŶŐůLJ͕ŵŽŶŽĐLJƚĞĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨƚŚĞĐŚĞŵŽŬŝŶĞ ƌĞĐĞƉƚŽƌZϮ͕ŝŶǀŽůǀĞĚŝŶŵŝŐƌĂƟŽŶŽĨŵŽŶŽĐLJƚĞƐŝŶƚŽƚŚĞĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůů͕ǁĂƐƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJ ĞůĞǀĂƚĞĚĚŝƌĞĐƚůLJƉŽƐƚͲ^ĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ;ZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ͗ ϳϱϱϱϳϬͲϴϲϬ D&/ ǀĞƌƐƵƐ ĐŽŶƚƌŽůƐ ϱϮϴϰϭϰͲϳϮϵ D&/͕ ƉсϬ͘ϬϬϲͿ͘ dŚƌĞĞ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^͕ ƚŚĞĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨZϮƐŚŽǁĞĚĂŶƵŵĞƌŝĐĂůĚĞĐƌĞĂƐĞ;ZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶϲϯϲϯϵϯͲϵϱϭD&/͕ ƉсϬ͘ϯϲ͖ĮŐƵƌĞϯͿ͕ǁŚŝĐŚŶŽǁŶŽůŽŶŐĞƌĚŝīĞƌĞĚĨƌŽŵŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ;ƉсϬ͘ϰϰͿ͘ classica l monocytes intermediate monocyte s non-classica l mon ocytes 0 20 40 60 80 100 percentage
s acute phase post-ACS controls 3 months post-ACS A cont rols acut epha sepo st-ACS 3m onths post -ACS 0 500 1000 1500 CCR2 expression (MFI ) ** B ns &ŝŐƵƌĞϯ͘ ůĞǀĂƚĞĚZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽŶŵŽŶŽĐLJƚĞƐƉŽƐƚͲ^͘DŽŶŽĐLJƚĞƐƵďƐĞƚĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶ͕ĐůĂƐƐŝĮĞĚĂĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽ ϭϰĂŶĚϭϲĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͕ĂŶĚZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽŶŵŽŶŽĐLJƚĞƐǁĞƌĞĂƐƐĞƐƐĞĚƵƐŝŶŐŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJ͘DŽŶŽĐLJƚĞ ƐƵďƐĞƚ ĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶ ǁĂƐ ƐŝŵŝůĂƌ ŝŶ ďŽƚŚ ƚŚĞ ĂĐƵƚĞ ƉŚĂƐĞ ĂŶĚ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^͕ ƚŚĞ ŚŝŐŚĞƐƚ ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞ ŽĨ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐĐŽŶƐŝƐƚĞĚŽĨĐůĂƐƐŝĐĂůŵŽŶŽĐLJƚĞƐ;ϭϰнϭϲ-͖ϵϯйͿ͕ĨŽůůŽǁĞĚďLJďŽƚŚŝŶƚĞƌŵĞĚŝĂƚĞ;ϭϰнϭϲн͖ϯйͿ ĂŶĚŶŽŶͲĐůĂƐƐŝĐĂůŵŽŶŽĐLJƚĞƐ;ϭϰнϭϲнн͖ϰйͿŝŶĂůŵŽƐƚĞƋƵĂůƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞƐ;AͿ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ŝŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞǁĞ ƐŚŽǁĞĚĂŶĞůĞǀĂƚĞĚĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨZϮŽŶŵŽŶŽĐLJƚĞƐ͕ǁŝƚŚĂŶŽŶͲƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚĚĞĐƌĞĂƐĞĂŌĞƌϯŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^ ;BͿ͕ǁŚŝĐŚŶŽǁŶŽůŽŶŐĞƌĚŝīĞƌĞĚĨƌŽŵŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ͘ĂƚĂĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĨŽƌĂƐŵĞĂŶцƐĞŵĂŶĚĂƐŵĞĚŝĂŶǁŝƚŚ ƐŝŶŐůĞǀĂůƵĞƐŽĨƚŚĞƐƵďũĞĐƚƐĨŽƌ͕ΎƉфϬ͘Ϭϱ͕ΎΎƉфϬ͘Ϭϭ͘^ŝŶĚŝĐĂƚĞĚĂĐƵƚĞĐŽƌŽŶĂƌLJƐLJŶĚƌŽŵĞ
4
WƌŽůŽŶŐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^ >ŽŶŐͲƚĞƌŵĐĞůůƵůĂƌƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^ /ŶǀŝĞǁŽĨƚŚĞƉƌŽůŽŶŐĞĚŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƌĞƐƉŽŶƐĞĂŌĞƌϯŵŽŶƚŚƐ͕ǁĞĞdžƉůŽƌĞĚƉĞƌƐŝƐƚĞŶĐĞ ƵƉ ƚŽ ϲ ƚŽ Ϯϰ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^͘ &ůŽǁ ĐLJƚŽŵĞƚƌLJ ŽŶ ,^WƐ ĂŶĚ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ǁĂƐ ƌĞƉĞĂƚĞĚ ŝŶ ϭϮ ƉĂƟĞŶƚƐ͕ ŽŶ ĂǀĞƌĂŐĞ ϭϵϭϬͲϮϭ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^͕ ĂŶĚ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ϯ ŵŽŶƚŚ ƟŵĞƉŽŝŶƚ͘/ŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐĂƌĞůŝƐƚĞĚŝŶƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůƚĂďůĞ^ϲ͘KƵƌĚĂƚĂƐŚŽǁĞĚ Ă ƚƌĞŶĚ ƚŽǁĂƌĚƐ Ă ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŽĨ ůĞƵŬŽĐLJƚĞƐ ϲ ƚŽ Ϯϰ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^͘ KƚŚĞƌ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐĂƐǁĞůůĂƐƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐǁĞƌĞĐŽŵƉĂƌĂďůĞƚŽƚŚĞůĞǀĞůŽĨƚŚĞ ϯŵŽŶƚŚƟŵĞƉŽŝŶƚ;ƉсϬ͘ϰ͖ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂůĮŐƵƌĞ^ϱͿ͕ĚĞƐƉŝƚĞƚŚĞƵƐĞŽĨŐƵŝĚĞůŝŶĞͲďĂƐĞĚsͲ ƚŚĞƌĂƉLJŝŶƚŚĞƐĞƉĂƟĞŶƚƐ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ƚŚĞĂĐƟǀĂƟŽŶŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐŵŽŶŽĐLJƚĞƐϲƚŽϮϰŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^͕ďĂƐĞĚŽŶƚŚĞŝƌZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͕ƐŚŽǁĞĚĂƚƌĞŶĚƚŽǁĂƌĚƐĂĚĞĐƌĞĂƐĞĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚƚŚĞůĞǀĞůŽĨƚŚĞϯŵŽŶƚŚƟŵĞƉŽŝŶƚ;ƉсϬ͘ϬϲͿ͕ďĂĐŬƚŽůĞǀĞůƐŽďƐĞƌǀĞĚŝŶŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ ;ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂů ĮŐƵƌĞ ^ϱͿ͘ EŽ ƐĞƌŝŽƵƐ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ŽĐĐƵƌƌĞĚ ŝŶ ƚŚĞ ƐƵďŐƌŽƵƉ ŽĨ ϭϮ ƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĂĨŽůůŽǁͲƵƉŽĨϲƚŽϮϰŵŽŶƚŚƐ͘/^h^^/KE
/ŶƚŚĞƉƌĞƐĞŶƚƐƚƵĚLJ͕ǁĞŽďƐĞƌǀĞĞůĞǀĂƚĞĚ18&ͲWͲϳϭϰƵƉƚĂŬĞŝŶďŽŶĞŵĂƌƌŽǁĂŶĚƐƉůĞĞŶ ĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚĐŽŶƚƌŽůƐŝŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞƉŽƐƚͲ^͕ĐŽŝŶĐŝĚŝŶŐǁŝƚŚĂŚŝŐŚĞƌŶƵŵďĞƌŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ,^WƐ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ĂŶ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ ŵŽŶŽĐLJƚĞ ĐŽƵŶƚ ƐŚŽǁŝŶŐ Ă ƉƌŽͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞ͘dŚƌĞĞŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^͕18&ͲWͲϳϭϰƵƉƚĂŬĞƌĞŵĂŝŶĞĚĞůĞǀĂƚĞĚŝŶƚŚĞƐƉůĞĞŶ ŽŶůLJ͕ǁŝƚŚĂĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚƉůĂƐŵĂŵŽŶŽĐLJƚŽƐŝƐĂŶĚƉĞƌƐŝƐƚĞŶƚĞůĞǀĂƟŽŶŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐ͘ ŽůůĞĐƟǀĞůLJ͕ ƚŚĞƐĞ ĚĂƚĂ ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĞ ƉƌĞƐĞŶĐĞ ŽĨ Ă ƉƌŽůŽŶŐĞĚ͕ ŵƵůƟͲůĞǀĞů ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ response post-ACS. WƌŽůŽŶŐĞĚŵƵůƟͲůĞǀĞůŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^ &ŽůůŽǁŝŶŐĂŶ^͕ŵŽŶŽĐLJƚĞƐĂƌĞŝŵƉŽƌƚĂŶƚĨŽƌƌĞƉĂŝƌŽĨƚŚĞĚĂŵĂŐĞĚŚĞĂƌƚ͘/ŶƚŚŝƐƐƚƵĚLJ͕ ǁĞƐƵƉƉŽƌƚƚŚĞƉƌĞƐĞŶĐĞŽĨĂŶĂĐƵƚĞŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^16͕ƌĞƐƵůƟŶŐŝŶŵƵůƟͲ ůĞǀĞůŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĂĐƟǀĂƟŽŶ͘/ŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞǁĞŽďƐĞƌǀĞĂůĞƵŬŽĐLJƚŽƐŝƐĂŶĚŵŽŶŽĐLJƚŽƐŝƐ͕ ǁŝƚŚĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚĞůĞǀĂƟŽŶŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐ17͘dŚŝƐŝŶĐƌĞĂƐĞĚŵLJĞůŽŝĚĐĞůůƵůĂƌƌĞƐƉŽŶƐĞin plasma corresponds with an elevated 18&ͲWͲϳϭϰƵƉƚĂŬĞŝŶƚŚĞďŽŶĞŵĂƌƌŽǁĂŶĚƐƉůĞĞŶ
ĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ͘hƐŝŶŐŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJ͕ǁĞƐƵďƐƚĂŶƟĂƚĞĚƚŚĞĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨ ƚŚĞd^WKƌĞĐĞƉƚŽƌŽŶƉĂƌƟĐƵůĂƌůLJŵŽŶŽĐLJƚĞƐĂŶĚ,^WƐ͕ƐƵƉƉŽƌƟŶŐƚŚĞĐŽŶĐĞƉƚƚŚĂƚWͲ ϳϭϰƵƉƚĂŬĞŽĐĐƵƌƐƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJŝŶŵLJĞůŽŝĚĐĞůůƐĂŶĚ,^WƐŝŶďŽŶĞŵĂƌƌŽǁĂŶĚƐƉůĞĞŶ͘ dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ǁĞƵƐĞĚƚŚĞ18&ͲWͲϳϭϰƐŝŐŶĂůĂƐĂƌĞŇĞĐƟŽŶŽĨƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨŵLJĞůŽŝĚĐĞůůƐĂŶĚ ,^WƐŝŶƚŚĞŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐŽƌŐĂŶƐ12. dŚƌĞĞ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^͕18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ǁĂƐ ŶŽ ůŽŶŐĞƌ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJ ĚŝīĞƌĞŶƚĨƌŽŵŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ͕ǁŚŝĐŚŝŵƉůŝĞƐĂƚƌĂŶƐŝĞŶƚŝŶĐƌĞĂƐĞŽĨĐĞůůƵůĂƌĚĞŶƐŝƚLJŝŶƚŚĞ ďŽŶĞŵĂƌƌŽǁ͘/ŶĐŽŶƚƌĂƐƚ͕ǁĞƌĞĐĞŶƚůLJƌĞƉŽƌƚĞĚĂƉĞƌƐŝƐƚĞŶƚůLJĞůĞǀĂƚĞĚŵĞƚĂďŽůŝĐĂĐƟǀŝƚLJ ŝŶďŽŶĞŵĂƌƌŽǁŝŶƉĂƟĞŶƚƐшϭLJĞĂƌĂŌĞƌĂsͲĞǀĞŶƚ͕ƵƐŝŶŐ18&Ͳ&'W dͬd18͘dŚŝƐĂƉƉĂƌĞŶƚ ĚŝƐĐƌĞƉĂŶĐLJ ŵĂLJ ƌĞůĂƚĞ ƚŽ ƚŚĞ ĚŝīĞƌĞŶƚ ŵŽůĞĐƵůĂƌ ƚĂƌŐĞƚƐ ŽĨ WͲϳϭϰ ĂŶĚ &'͘ tŚĞƌĞĂƐ WͲϳϭϰ ƌĞŇĞĐƚƐ ƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJ ŵLJĞůŽŝĚ ĐĞůů ŶƵŵďĞƌ12͕ &' ƌĞŇĞĐƚƐ ŽǀĞƌĂůů ŵĞƚĂďŽůŝĐ ĂĐƟǀŝƚLJ͘ŽŵďŝŶĞĚ͕ƚŚĞƐĞĚĂƚĂŝŵƉůLJŶŽƌŵĂůŝnjĂƟŽŶŽĨŵLJĞůŽŝĚĐĞůůĐŽƵŶƚŝŶƚŚĞďŽŶĞŵĂƌƌŽǁ ϯŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^͕ǁŚĞƌĞĂƐŽǀĞƌĂůůŵĞƚĂďŽůŝĐĂĐƟǀŝƚLJŽĨƚŚĞďŽŶĞŵĂƌƌŽǁŵĂLJƉĞƌƐŝƐƚĨŽƌ ĂůŽŶŐĞƌƟŵĞ͘ /Ŷ ĐŽŶƚƌĂƐƚ ƚŽ ƚŚĞ ƚƌĂŶƐŝĞŶƚ ĞůĞǀĂƟŽŶ ŽĨ18&ͲWͲϳϭϰ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ͕ ƵƉƚĂŬĞ ŝŶ ƚŚĞ ƐƉůĞĞŶ ƌĞŵĂŝŶĞĚ ĞůĞǀĂƚĞĚ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^͕ ǁŝƚŚ Ă ĐŽŶĐŽŵŝƚĂŶƚ ŵŽŶŽĐLJƚŽƐŝƐ ĂŶĚ ƉĞƌƐŝƐƚĞŶƚ ĞůĞǀĂƟŽŶ ŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ,^WƐ͘ tŚĞƌĞĂƐ ƚŚĞ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ŝƐ ƚŚĞ ŵĂŝŶ ŽƌŐĂŶ ĨŽƌŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƐŝƐŝŶŚƵŵĂŶƐ͕ŝƚŚĂƐďĞĞŶƐŚŽǁŶƉƌĞǀŝŽƵƐůLJƚŚĂƚƚŚĞƐƉůĞĞŶĐĂŶĨĂĐŝůŝƚĂƚĞ ĞdžƚƌĂŵĞĚƵůůĂƌLJŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƐŝƐ19͘dŚĞůĂƩĞƌĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚƐǁŝƚŚŽďƐĞƌǀĂƟŽŶƐŝŶĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů ŵŽĚĞůƐ͕ƐŚŽǁŝŶŐƚŚĂƚĂsͲĞǀĞŶƚƌĞƐƵůƚƐŝŶĂŵĂƌŬĞĚƌĞůĞĂƐĞŽĨ,^WƐĨƌŽŵƚŚĞďŽŶĞŵĂƌƌŽǁ ƚŽƚŚĞƐƉůĞĞŶĨŽůůŽǁĞĚďLJƉƌŽůŽŶŐĞĚĞdžƚƌĂŵĞĚƵůůĂƌLJŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƐŝƐŝŶƚŚŝƐŽƌŐĂŶϮ͕ϮϬ͘/ŶŵŝĐĞ͕ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚŶƵŵďĞƌƐŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐĂŶĚŵŽŶŽĐLJƚĞƐŝŶƚŚĞƐƉůĞĞŶǁĞƌĞĂůƐŽƐƟůůƉƌĞƐĞŶƚ
4
WƌŽůŽŶŐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^ ϯŵŽŶƚŚƐĂŌĞƌƚŚĞĂĐƵƚĞĞǀĞŶƚ2͕ǁŚŝĐŚĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚƐƚŽŽƵƌĮŶĚŝŶŐŝŶƉŽƐƚͲ^ƉĂƟĞŶƚƐ͘ dƌĂŶƐŝĞŶƚŵŽŶŽĐLJƚĞĂĐƟǀĂƟŽŶƉŽƐƚͲ^ ǀĞŶĂŌĞƌϲƚŽϮϰŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^͕,^WƐĂŶĚŵŽŶŽĐLJƚĞĐŽƵŶƚƐŝŶƚŚĞĐŝƌĐƵůĂƟŽŶƌĞŵĂŝŶĞĚ ĞůĞǀĂƚĞĚĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚŵĂƚĐŚĞĚĐŽŶƚƌŽůƐ͘/ŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ͕ƚŚĞŝŶĐƌĞĂƐĞĚŵŽŶŽĐLJƚĞĐŽƵŶƚ ǁĂƐĨŽƵŶĚƚŽďĞĂĐĐŽŵƉĂŶŝĞĚďLJŵŽŶŽĐLJƚĞĂĐƟǀĂƟŽŶ͕ŝůůƵƐƚƌĂƚĞĚďLJŝŶĐƌĞĂƐĞĚĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ZϮ͘ ZϮ ŝƐ ƚŚĞ ŵĂũŽƌ ĐŚĞŵŽŬŝŶĞ ƌĞĐĞƉƚŽƌ ĐŽŶƚƌŝďƵƟŶŐ ƚŽ ŵŝŐƌĂƟŽŶ ŽĨ ŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ŝŶƚŽƚŚĞĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůů͘tĞƌĞĐĞŶƚůLJƌĞƉŽƌƚĞĚĂĐůŽƐĞĐŽƌƌĞůĂƟŽŶďĞƚǁĞĞŶZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽŶĐŝƌĐƵůĂƟŶŐŵŽŶŽĐLJƚĞƐĂŶĚƚƌĂŶƐĞŶĚŽƚŚĞůŝĂůŵŝŐƌĂƟŽŶĞdžǀŝǀŽ21͘DŽƌĞƌĞĐĞŶƚůLJ͕ǁĞĂůƐŽ ŽďƐĞƌǀĞĚĂĐŽƌƌĞůĂƟŽŶďĞƚǁĞĞŶŵŽŶŽĐLJƚĞZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĂŶĚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ Ăƚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ sͲƌŝƐŬ22͘ ŽůůĞĐƟǀĞůLJ͕ ƚŚĞƐĞ ĮŶĚŝŶŐƐ ƐƵƉƉŽƌƚ ƚŚĞ ĐŽŶĐĞƉƚ ƚŚĂƚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚŵŽŶŽĐLJƚĞĐŽƵŶƚ͕ƐŚŽǁŝŶŐĂŶĂĐƟǀĂƚĞĚƉŚĞŶŽƚLJƉĞ͕ŵĂLJƉĂƌƚůLJĐŽŶƚƌŝďƵƚĞƚŽƚŚĞ ĞůĞǀĂƚĞĚƌĞĐƵƌƌĞŶĐĞƌŝƐŬŝŶƚŚĞĮƌƐƚϲŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ^͘ ^ƚƵĚLJůŝŵŝƚĂƟŽŶƐ dŚŝƐ ƐƚƵĚLJ ŚĂƐ ƐĞǀĞƌĂů ůŝŵŝƚĂƟŽŶƐ͘ &ŝƌƐƚ͕ W dͬd ĐŽƵůĚ ŽŶůLJ ďĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ŝŶ Ă ƌĞůĂƟǀĞůLJ ůŝŵŝƚĞĚ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ƐƵďũĞĐƚƐ͘ dŚĞ ůĂƩĞƌ ƉƌĞĐůƵĚĞƐ ĂĚũƵƐƚŵĞŶƚ ĨŽƌ ƉŽƚĞŶƟĂů ĐŽŶĨŽƵŶĚĞƌƐ ĂŶĚ ĐŽƌƌĞůĂƟŽŶ ǁŝƚŚ ŝŶĨĂƌĐƚ ƐŝnjĞ͘ EŽƚǁŝƚŚƐƚĂŶĚŝŶŐ͕ ǁĞ ĚŝĚ ŽďƐĞƌǀĞ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ ĚŝīĞƌĞŶĐĞƐ in 18&ͲWͲϳϭϰƵƉƚĂŬĞ͕ĐŽŵƉĂƌĂďůĞƚŽƐƚƵĚŝĞƐƵƐŝŶŐ18&Ͳ&'W dͬdŝŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞƉŽƐƚͲ ^͘^ĞĐŽŶĚ͕ǁĞĐŽŵƉĂƌĞĚ^ƉĂƟĞŶƚƐŝŶƚŚĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞǁŝƚŚŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ͕ĨŽůůŽǁĞĚ ďLJĂƌĞƉĞĂƚƐĐĂŶĂŌĞƌϯŵŽŶƚŚƐ͘/ŶĂďƐĞŶĐĞŽĨĂƐĐĂŶƉƌĞĐĞĚŝŶŐƚŚĞĞǀĞŶƚ͕ǁĞĐĂŶŶŽƚĞdžĐůƵĚĞ ƚŚĂƚƚŚĞ^ƉĂƟĞŶƚƐŵĂLJĂůƌĞĂĚLJŚĂǀĞĞůĞǀĂƚĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĂĐƟǀŝƚLJƉƌŝŽƌƚŽƚŚĞĂĐƵƚĞ event4͘,ŽǁĞǀĞƌ͕WͲϳϭϰƵƉƚĂŬĞŝŶďŽŶĞŵĂƌƌŽǁǁĂƐŶŽůŽŶŐĞƌĚŝīĞƌĞŶƚŝŶ^ƉĂƟĞŶƚƐ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŵĂƚĐŚĞĚ ĐŽŶƚƌŽůƐ ϯ ŵŽŶƚŚƐ ƉŽƐƚͲ^͕ ǁŚŝĐŚ ƐƵŐŐĞƐƚƐ ĂŶ ĞǀĞŶƚͲƌĞůĂƚĞĚ ͚ƚƌĂŶƐŝĞŶƚ͛ŝŶĐƌĞĂƐĞĚƵƉƚĂŬĞ͘dŚŝƌĚ͕d^WKďŝŶĚŝŶŐŝƐƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJĂīĞĐƚĞĚďLJƉŽůLJŵŽƌƉŚŝƐŵƐ ŽĨƚŚĞd^WKŐĞŶĞ͘dŽŵŝŶŝŵŝnjĞƉŽƚĞŶƟĂůŝŵƉĂĐƚŽĨƚŚĞƐĞƉŽůLJŵŽƌƉŚŝƐŵƐ͕ǁĞĞdžĐůƵĚĞĚƚŚĞ ůŽǁͲďŝŶĚŝŶŐĂĸŶŝƚLJŐĞŶŽƚLJƉĞĂŶĚŵĂƚĐŚĞĚƉĂƟĞŶƚƐĂŶĚĐŽŶƚƌŽůƐĨŽƌŝŶƚĞƌŵĞĚŝĂƚĞŽƌŚŝŐŚ ďŝŶĚŝŶŐ ĂĸŶŝƚLJ͘ &ŝŶĂůůLJ͕ ƚŚĞ d^WK ƌĞĐĞƉƚŽƌ ŝƐ ĂůƐŽ ĞdžƉƌĞƐƐĞĚ ŝŶ ǀĂƌŝŽƵƐ ƉĞƌŝƉŚĞƌĂů ƟƐƐƵĞƐ in humans10͘/ŶƚŚĞŚĞĂƌƚĂŶĚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůů͕ǁĞŽďƐĞƌǀĞĚĂĐŽŶƟŶƵŽƵƐŚŝŐŚƐŝŐŶĂůĨŽƌWͲ ϳϭϰŝŶĐŽŶƚƌŽůƐĂƐǁĞůůĂƐƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŽƌǁŝƚŚŽƵƚĂƌĞĐĞŶƚĞǀĞŶƚ͘^ŝŶĐĞƚŚĞƐŝŐŶĂůŝŶƚŚĞƐĞ ŽƌŐĂŶƐǁĞƌĞĐŽŵƉĂƌĂďůLJŚŝŐŚĚŝƌĞĐƚůLJĨŽůůŽǁŝŶŐĂŶŝƐĐŚĞŵŝĐĞǀĞŶƚĂŶĚĂŌĞƌϯͲŵŽŶƚŚƐ͕ƚŚŝƐ ŵŽƐƚůŝŬĞůLJƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐŶŽŶͲƐƉĞĐŝĮĐďŝŶĚŝŶŐŽĨWͲϳϭϰƚŽƐŵŽŽƚŚŵƵƐĐůĞĐĞůůƐ10͘dŚŝƐĚĂƚĂ ƐŚŽǁƐƚŚĂƚWͲϳϭϰƉĞƌĨŽƌŵƐǁŽƌƐĞƚŚĂŶƚŚĞŵŽƌĞƚƌĂĚŝƟŽŶĂů&'ĂƐĂƚƌĂĐĞƌƚŽŵĞĂƐƵƌĞ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĂĐƟǀŝƚLJŝŶĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌŽƌŐĂŶƐ6.ŽŶĐůƵƐŝŽŶƐ 18&ͲWͲϳϭϰ W dͬd ƐŚŽǁĞĚ ĂŶ ^ͲƚƌŝŐŐĞƌĞĚ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ŽƌŐĂŶ ĂĐƟǀĂƟŽŶ ĂƐ ŝŶŝƟĂƚŽƌ ŽĨ Ă ƉƌŽůŽŶŐĞĚ ůĞƵŬŽĐLJƚĞ ŽǀĞƌƐƵƉƉůLJ͕ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚ ďLJ ĂŶ ĞůĞǀĂƚĞĚ ŶƵŵďĞƌ ŽĨ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ ůĞƵŬŽĐLJƚĞƐ ĂŶĚ ƚŚĞŝƌ ƉƌĞĐƵƌƐŽƌƐ͘ &ƵƌƚŚĞƌ ƐƚƵĚŝĞƐ ĂƌĞ ƌĞƋƵŝƌĞĚ ƚŽ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞ ǁŚĞƚŚĞƌ ƐƚƌĂƚĞŐŝĞƐĂŝŵĞĚĂƚƌĞĚƵĐŝŶŐƚŚŝƐƉƌŽůŽŶŐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĂĐƟǀĂƟŽŶŵĂLJƚƌĂŶƐůĂƚĞŝŶƚŽĂ ƌĞĚƵĐĞĚƌĞͲŝŶĨĂƌĐƟŽŶƌĂƚĞŝŶƚŚĞǀƵůŶĞƌĂďůĞƉŽƐƚͲ^ƉĞƌŝŽĚ͘ &ƵŶĚŝŶŐ ƵƌŽƉĞĂŶhŶŝŽŶ͛Ɛ,ŽƌŝnjŽŶϮϬϮϬƌĞƐĞĂƌĐŚĂŶĚŝŶŶŽǀĂƟŽŶƉƌŽŐƌĂŵƵŶĚĞƌŐƌĂŶƚĂŐƌĞĞŵĞŶƚ EŽϲϲϳϴϯϳ;Z WZK'ZDͿ͘ ŽŵƉĞƟŶŐŝŶƚĞƌĞƐƚƐ ͘^ƚƌŽĞƐƌĞƉŽƌƚƐƚŚĂƚŚŝƐŝŶƐƟƚƵƟŽŶŚĂƐƌĞĐĞŝǀĞĚůĞĐƚƵƌŝŶŐͬĂĚǀŝƐŽƌLJďŽĂƌĚĨĞĞƐĨƌŽŵŵŐĞŶ͕ ^ĂŶŽĮ͕ZĞŐĞŶĞƌŽŶ͕ŬĐĞĂĂŶĚƐƚƌĂͲĞŶĞĐĂ͘EŽŶĞŽĨƚŚĞŽƚŚĞƌĂƵƚŚŽƌƐŚĂǀĞĚŝƐĐůŽƐƵƌĞƐ͘ ƚŚŝĐĂůĂƉƉƌŽǀĂů ůůƉƌŽĐĞĚƵƌĞƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚŝŶƐƚƵĚŝĞƐŝŶǀŽůǀŝŶŐŚƵŵĂŶƉĂƌƟĐŝƉĂŶƚƐǁĞƌĞŝŶĂĐĐŽƌĚĂŶĐĞǁŝƚŚ ƚŚĞĞƚŚŝĐĂůƐƚĂŶĚĂƌĚƐŽĨƚŚĞŝŶƐƟƚƵƟŽŶĂůĂŶĚͬŽƌŶĂƟŽŶĂůƌĞƐĞĂƌĐŚĐŽŵŵŝƩĞĞĂŶĚǁŝƚŚƚŚĞ ϭϵϲϰ,ĞůƐŝŶŬŝĚĞĐůĂƌĂƟŽŶĂŶĚŝƚƐůĂƚĞƌĂŵĞŶĚŵĞŶƚƐŽƌĐŽŵƉĂƌĂďůĞĞƚŚŝĐĂůƐƚĂŶĚĂƌĚƐ͘͟ /ŶĨŽƌŵĞĚĐŽŶƐĞŶƚ /ŶĨŽƌŵĞĚĐŽŶƐĞŶƚǁĂƐŽďƚĂŝŶĞĚĨƌŽŵĂůůŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƉĂƌƟĐŝƉĂŶƚƐŝŶĐůƵĚĞĚŝŶƚŚĞƐƚƵĚLJ͘
4
WƌŽůŽŶŐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^REFERENCES
ϭ͘ dŚƵŶĞ::͕^ŝŐŶŽƌŽǀŝƚĐŚ: ͕<ŽďĞƌ>ĞƚĂů͘ WƌĞĚŝĐƚŽƌƐĂŶĚƉƌŽŐŶŽƐƟĐŝŵƉĂĐƚŽĨƌĞĐƵƌƌĞŶƚ ŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚůĞŌ ǀĞŶƚƌŝĐƵůĂƌĚLJƐĨƵŶĐƟŽŶ͕ŚĞĂƌƚĨĂŝůƵƌĞ͕ŽƌďŽƚŚ ĨŽůůŽǁŝŶŐĂĮƌƐƚŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͘Eur J Heart Fail. ϮϬϭϭ͖ϭϯ͗ϭϰϴͲϭϱϯ͘ Ϯ͘ ƵƩĂW͕ŽƵƌƟĞƐ'͕tĞŝzĞƚĂů͘DLJŽĐĂƌĚŝĂů ŝŶĨĂƌĐƟŽŶĂĐĐĞůĞƌĂƚĞƐĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͘Nature. ϮϬϭϮ͖ϰϴϳ͗ϯϮϱͲϯϮϵ͘ ϯ͘ 'ŚĂƩĂƐ͕'ƌŝĸƚŚƐ,Z͕ĞǀŝƩĞƚĂů͘ DŽŶŽĐLJƚĞƐŝŶĐŽƌŽŶĂƌLJĂƌƚĞƌLJĚŝƐĞĂƐĞĂŶĚ ĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͗ǁŚĞƌĞĂƌĞǁĞŶŽǁ͍J Am Coll Cardiol. ϮϬϭϯ͖ϲϮ͗ϭϱϰϭͲϭϱϱϭ͘ ϰ͘ ŵĂŵŝ,͕^ŝŶŐŚW͕DĂĐEĂďďDĞƚĂů͘^ƉůĞŶŝĐ ŵĞƚĂďŽůŝĐĂĐƟǀŝƚLJƉƌĞĚŝĐƚƐƌŝƐŬŽĨĨƵƚƵƌĞ ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĞǀĞŶƚƐ͗ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƟŽŶŽĨĂ ĐĂƌĚŝŽƐƉůĞŶŝĐĂdžŝƐŝŶŚƵŵĂŶƐ͘JACC Cardiovasc Imaging. ϮϬϭϱ͖ϴ;ϮͿ͗ϭϮϭͲϭϯϬ͘ ϱ͘ <ŝŵ :͕<ŝŵ^͕<ĂŶŐKĞƚĂů͘DĞƚĂďŽůŝĐĂĐƟǀŝ-ƚLJŽĨƚŚĞƐƉůĞĞŶĂŶĚďŽŶĞŵĂƌƌŽǁŝŶƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚĂĐƵƚĞŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶĞǀĂůƵĂƚĞĚ ďLJϭϴ&ͲŇƵŽƌŽĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶ tomograpic imaging. Circ Cardiovasc Imaging. ϮϬϭϰ͖ϳ͗ϰϱϰͲϰϲϬ͘ ϲ͘ ZƵĚĚ:,͕DLJĞƌƐ<^͕ĂŶƐŝůĂů^ĞƚĂů͘;ϭϴͿ &ůƵŽƌŽĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶƚŽ-ŵŽŐƌĂƉŚLJŝŵĂŐŝŶŐŽĨĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐƉůĂƋƵĞ ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝƐŚŝŐŚůLJƌĞƉƌŽĚƵĐŝďůĞ͗ŝŵƉůŝĐĂ-ƟŽŶƐĨŽƌĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐƚŚĞƌĂƉLJƚƌŝĂůƐ͘J Am Coll Cardiol. ϮϬϬϳ͖ϱϬ;ϵͿ͗ϴϵϮͲϴϵϲ͘ ϳ͘ ,ĂŵĞůŝŶ>͕>ĂŐĂƌĚĞ:͕ŽƌŽƚŚĞĞ'ĞƚĂů͘ ĂƌůLJĂŶĚƉƌŽƚĞĐƟǀĞŵŝĐƌŽŐůŝĂůĂĐƟǀĂƟŽŶ ŝŶůnjŚĞŝŵĞƌ͛ƐĚŝƐĞĂƐĞ͗ĂƉƌŽƐƉĞĐƟǀĞƐƚƵĚLJ ƵƐŝŶŐϭϴ&ͲWͲϳϭϰW dŝŵĂŐŝŶŐ͘ƌĂŝŶ͘ ϮϬϭϲ͖ϭϯϵ͗ϭϮϱϮͲϭϮϲϰ͘ ϴ͘ ƌůŝĐŽƚE͕sĞƌĐŽƵŝůůŝĞ:͕ZŝďĞŝƌŽD:ĞƚĂů͘/ŶŝƟĂů ĞǀĂůƵĂƟŽŶŝŶŚĞĂůƚŚLJŚƵŵĂŶƐŽĨϭϴ&WͲ ϳϭϰ͕ĂƉŽƚĞŶƟĂůW dďŝŽŵĂƌŬĞƌĨŽƌŶĞƵƌŽŝŶ-ŇĂŵŵĂƟŽŶ͘EƵĐůDĞĚŝŽů͘ϮϬϭϮ͖ϯϵ͗ϱϳϬͲϱϳϴ͘ ϵ͘ WĞLJƌŽŶŶĞĂƵD͕^ĂďĂt͕'ŽƵƚĂů^ĞƚĂů͘DĞ-ƚĂďŽůŝƐŵĂŶĚƋƵĂŶƟĮĐĂƟŽŶŽĨϭϴ&WͲϳϭϰ͕ ĂŶĞǁd^WKƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶƚŽŵŽŐƌĂƉŚLJ radioligand. ƌƵŐDĞƚĂďŝƐƉŽƐ͘ϮϬϭϯ͖ϰϭ͗ϭϮϮͲ 131. ϭϬ͘ sĞĞŶŵĂŶ>͕'ĂǀŝƐŚD͘dŚĞƉĞƌŝƉŚĞƌĂůͲƚLJƉĞ benzodiazepine receptor and the cardiovas- ĐƵůĂƌƐLJƐƚĞŵ͘/ŵƉůŝĐĂƟŽŶƐĨŽƌĚƌƵŐĚĞǀĞůŽƉ-ment. WŚĂƌŵĂĐŽůdŚĞƌ͘ϮϬϬϲ͖ϭϭϬ;ϯͿ͗ϱϬϯͲϱϮϰ͘ ϭϭ͘ ĂŶĂƚy͕ĂƌĂLJŽŶW͕ŽƵĂďŽƵůĂDĞƚĂů͘ŝƐ- ƚƌŝďƵƟŽŶƉƌŽĮůĞĂŶĚƉƌŽƉĞƌƟĞƐŽĨƉĞƌŝƉŚĞƌ-ĂůͲƚLJƉĞďĞŶnjŽĚŝĂnjĞƉŝŶĞƌĞĐĞƉƚŽƌƐŽŶŚƵŵĂŶ ŚĞŵŽƉŽŝĞƟĐĐĞůůƐ͘>ŝĨĞ^Đŝ͘ϭϵϵϯ͖ϱϮ;ϭͿ͗ϭϬϳͲ 118. ϭϮ͘ KǁĞŶZ͕EĂƌĂLJĂŶE͕tĞůůƐ>ĞƚĂů͘WƌŽͲŝŶ- ŇĂŵŵĂƚŽƌLJĂĐƟǀĂƟŽŶŽĨƉƌŝŵĂƌLJŵŝĐƌŽ-ŐůŝĂĂŶĚŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞƐŝŶĐƌĞĂƐĞƐϭϴŬĂ ƚƌĂŶƐůŽĐĂƚŽƌƉƌŽƚĞŝŶĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŝŶƌŽĚĞŶƚƐ but not humans. :ĞƌĞďůŽŽĚ&ůŽǁDĞƚĂď͘ϮϬϭϳ͖ϯϳ;ϴͿ͗ϮϲϳϵͲϮϲϵϬ͘
ϭϯ͘ 'ĂĞŵƉĞƌůŝK͕^ŚĂůŚŽƵď:͕KǁĞŶZĞƚĂů͘ /ŵĂŐŝŶŐŝŶƚƌĂƉůĂƋƵĞŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶĐĂƌŽƟĚ atherosclerosis with 11C-PK11195 positron ĞŵŝƐƐŝŽŶƚŽŵŽŐƌĂƉŚLJͬĐŽŵƉƵƚĞĚƚŽŵŽŐƌĂƉŚLJ͘ Eur Heart J. ϮϬϭϮ͖ϯϯ;ϭϱͿ͗ϭϵϬϮͲϭϵϭϬ͘ ϭϰ͘ KǁĞŶZ:͕'ƵŶŶZE͕ZĂďŝŶĞƌ ĞƚĂů͘ DŝdžĞĚͲĸŶŝƚLJŝŶĚŝŶŐŝŶ,ƵŵĂŶƐǁŝƚŚϭϴͲ ŬĂdƌĂŶƐůŽĐĂƚŽƌWƌŽƚĞŝŶ>ŝŐĂŶĚƐ͘J Nuc Med. ϮϬϭϭ͖ϱϮ;ϭͿ͗ϮϰͲϯϮ͘ ϭϱ͘ ^ƵƚŚĞƌůĂŶĚZ͕ŶĚĞƌƐŽŶ>͕<ĞĞŶĞLJDĞƚĂů͘ dŚĞ/^,' ŐƵŝĚĞůŝŶĞƐĨŽƌϯϰнĐĞůůĚĞƚĞƌ-ŵŝŶĂƟŽŶďLJŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJ͘/ŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂů ^ŽĐŝĞƚLJŽĨ,ĞŵĂƚŽƚŚĞƌĂƉLJĂŶĚ'ƌĂŌ ŶŐŝ-neering. J Hematother. ϭϵϵϲ͖ϱ;ϯͿ͗ϮϭϯͲϮϮϲ͘ ϭϲ͘ ^ƟĞŬĞŵĂ>͕^ĐŚŶŝƚnjůĞƌ:'͕EĂŚƌĞŶĚŽƌĨD ĞƚĂů͘dŚĞŵĂƚƵƌĂƟŽŶŽĨĂ͚ŶĞƵƌĂůͲŚĞŵĂƚŽ-ƉŽŝĞƟĐ͛ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĂdžŝƐŝŶĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ disease. Curr Opin Lipidol. ϮϬϭϳ͖Ϯϴ;ϲͿ͗ϱϬϳͲ 512. ϭϳ͘ DĂƐƐĂD͕ZŽƐƟs͕&ĞƌƌĂƌŝŽDĞƚĂů͘/ŶĐƌĞĂƐĞĚ ĐŝƌĐƵůĂƟŶŐŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĂŶĚĞŶĚŽƚŚĞůŝĂů ƉƌŽŐĞŶŝƚŽƌĐĞůůƐŝŶƚŚĞĞĂƌůLJƉŚĂƐĞŽĨĂĐƵƚĞ ŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͘ůŽŽĚ͘ϮϬϬϱ͖ϭϬϱ͗ϭϵϵͲ 206. ϭϴ͘ sĂŶĞƌsĂůŬ&D͕<ƵŝũŬ͕sĞƌǁĞŝũ^>Ğƚ Ăů͘/ŶĐƌĞĂƐĞĚŚĂĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐĂĐƟǀŝƚLJŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͘Eur Heart J. ϮϬϭϳ͖ϯϴ͗ϰϮϱͲϰϯϮ ϭϵ͘ WŝƩĞƚD:͕EĂŚƌĞŶĚŽƌĨD͕^ǁŝƌƐŬŝ&<͘dŚĞ ũŽƵƌŶĞLJĨƌŽŵƐƚĞŵĐĞůůƚŽŵĂĐƌŽƉŚĂŐĞ͘Ann N
ϮϬ͘ ŽƵƌƟĞƐ'͕,ĞƌŝƐƐŽŶ&͕^ĂŐĞƌ,ĞƚĂů͘ /ƐĐŚĞŵŝĐƐƚƌŽŬĞĂĐƟǀĂƚĞƐŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐďŽŶĞ marrow stem cells. Circ Res. ϮϬϭϱ͖ϭϭϲ;ϯͿ͗ϰϬϳͲ 417. Ϯϭ͘ ĞƌŶĞůŽƚDŽĞŶƐ^:͕EĞĞůĞ ͕<ƌŽŽŶ:ĞƚĂů͘ W^<ϵŵŽŶŽĐůŽŶĂůĂŶƟďŽĚŝĞƐƌĞǀĞƌƐĞƚŚĞ ƉƌŽͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƉƌŽĮůĞŽĨŵŽŶŽĐLJƚĞƐŝŶ ĨĂŵŝůŝĂůŚLJƉĞƌĐŚŽůĞƐƚĞƌŽůĂĞŵŝĂ͘Eur Heart J. ϮϬϭϳ͖Ϯϭ͗ϭϱϴϰͲϭϱϵϯ ϮϮ͘ sĞƌǁĞŝũ^>͕ƵŝǀĞŶǀŽŽƌĚĞŶZ͕^ƟĞŬĞŵĂ>Ğƚ Ăů͘ZϮĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽŶĐŝƌĐƵůĂƟŶŐŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ŝƐĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ ĂƐƐĞƐƐĞĚďLJϭϴ&Ͳ&'W dͬdŝŶƉĂƟĞŶƚƐĂƚ risk for cardiovascular disease. Cardiovasc
4
WƌŽůŽŶŐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^SUPPLEMENTS
ĚĚŝƟŽŶĂůŝŶĨŽƌŵĂƟŽŶŽŶƚŚĞƚƌĂĐĞƌWͲϳϭϰ ƉƵƚĂƟǀĞ ĂŶƚĂŐŽŶŝƐƚ ŽĨ ƚŚĞ d^WK ƌĞĐĞƉƚŽƌ͕ WͲϳϭϯ͕ ŚĂƐ ďĞĞŶ ĚĞƐĐƌŝďĞĚ ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJϭ͕Ϯ. ŽŶĐƵƌƌĞŶƚůLJ͕ ƚŚĞ ŇƵŽƌŽͲĞƚŚŽdžLJ ĚĞƌŝǀĂƟǀĞ WͲϳϭϰ͕ Ă d^WK ĂŐŽŶŝƐƚ͕ ǁĂƐ ĚĞǀĞůŽƉĞĚ ĂŶĚ ůĂďĞůĞĚǁŝƚŚŇƵŽƌŝŶĞͲϭϴ3͘ŽƚŚWͲϳϭϯĂŶĚWͲϳϭϰĞdžŚŝďŝƚŚŝŐŚĞƌĂĸŶŝƚLJĨŽƌƚŚĞd^WKŝŶ ǀŝƚƌŽ;<ŝсϰ͘ϳŶDĂŶĚ<ŝсϳ͘ϬŶD͕ƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJͿƚŚĂŶW<ϭϭϭϵϱ;<ŝсϵ͘ϯŶDͿϭ͕ϯ. dŚĞĞīĞĐƟǀĞĚŽƐĞŽĨ18&ͲWͲϳϭϰĞƐƟŵĂƚĞĚĨƌŽŵďŝŽĚŝƐƚƌŝďƵƟŽŶŝŶŵŝĐĞǁĂƐϭϳ͘Ϯʅ^ǀͬDƋ͘ DŽĚĞůŝŶŐŽĨƌĞŐŝŽŶĂůďƌĂŝŶĂŶĚƉůĂƐŵĂĚĂƚĂƐŚŽǁĞĚŐŽŽĚŝŶǀŝǀŽƐƚĂďŝůŝƚLJŽĨ18&ͲWͲϳϭϰ ŝŶŚƵŵĂŶƐ͕ǁŝƚŚŽŶůLJϮϬйŽĨďůŽŽĚŵĞƚĂďŽůŝƚĞƐϮϬŵŝŶƉŽƐƚͲŝŶũĞĐƟŽŶ͘tŚŽůĞͲďŽĚLJŝŵĂŐĞƐ ĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞƵƉƚĂŬĞŝŶƚŚĞŐĂůůďůĂĚĚĞƌ͕ŚĞĂƌƚ͕ƐƉůĞĞŶĂŶĚŬŝĚŶĞLJƐ4. 'ĞŶŽƚLJƉŝŶŐƉŽůLJŵŽƌƉŚŝƐŵƌƐϲϵϳϭ ůůŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƐǁĞƌĞŐĞŶŽƚLJƉĞĚĨŽƌƚŚĞƌƐϲϵϳϭƉŽůLJŵŽƌƉŚŝƐŵǁŝƚŚŝŶƚŚĞd^WKŐĞŶĞ͘&ŝƌƐƚ͕E ǁĂƐŝƐŽůĂƚĞĚƵƐŝŶŐƚŚĞY/ĂŵƉEŵŝŶŝŬŝƚϱϬ;YŝĂŐĞŶ͕sĂůĞŶĐŝĂ͕ĂůŝĨŽƌŶŝĂ͖ĐĂƚŶŽϱϭϯϬϯͿ͘dŚĞŶ ĂƋWZǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚ͘WĞƌǁĞůů͕ϭϬƵůŵĂƐƚĞƌŵŝdž;ϱƵůdĂƋŵĂŶ'ĞŶŽƚLJƉŝŶŐŵĂƐƚĞƌŵŝdž;ƉƉůŝĞƐ ŝŽƐLJƐƚĞŵƐ͕&ŽƐƚĞƌŝƚLJ͕h^Ϳ͕Ϭ͘ϭƵůƉƌŝŵĞƌ;ƌƐϲϵϳϭ͖d^WKŐĞŶĞ͕ƚŚĞƌŵŽĮƐŚĞƌƐĐŝĞŶƟĮĐͿĂŶĚ ϰ͘ϵƵůŵŝůůŝYͿĂŶĚϭϬͲϮϬŶŐEǁĂƐĂĚĚĞĚ͘^ĂŵƉůĞƐǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚƵƐŝŶŐŝŽƌĂĚ&yŵĂŶĂŐĞƌ͘ dŚĞŐĞŶĞƟĐĂŶĂůLJƐŝƐƐŚŽǁĞĚƚŚĞďŝŶĚŝŶŐĂĸŶŝƚLJ;ŚŝŐŚ͕ŝŶƚĞƌŵĞĚŝĂƚĞŽƌůŽǁͿĨŽƌƚŚĞd^WK ƌĞĐĞƉƚŽƌƉĞƌƉĂƟĞŶƚ͘ d^WKƌĞĐĞƉƚŽƌĂŶĂůLJƐŝƐŽŶůĞƵŬŽĐLJƚĞƐĂŶĚ,^WƐ dŚĞ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ d^WK ƌĞĐĞƉƚŽƌ ŽŶ ůĞƵŬŽĐLJƚĞƐ ĂŶĚ ,^WƐ ǁĂƐ ĂƐƐĞƐƐĞĚ ƵƐŝŶŐ ŇŽǁ ĐLJƚŽŵĞƚƌLJ͘ &Žƌ ƚŚĞ ůĞƵŬŽĐLJƚĞƐ͕ ƌĞĚ ďůŽŽĚ ĐĞůůƐ ǁĞƌĞ ůLJƐĞĚ ǁŝƚŚ ƌĞĚ ďůŽŽĚ ĐĞůů ůLJƐŝƐ ďƵīĞƌ ;īLJŵĞƚƌŝdž͕ĞŝŽƐĐŝĞŶĐĞ͕^ĂŶŝĞŐŽ͕h^Ϳ͘>ĞƵŬŽĐLJƚĞƐǁĞƌĞŝŶĐƵďĂƚĞĚǁŝƚŚŇƵŽƌŽĐŚƌŽŵĞ ůĂďĞůůĞĚ ĂŶƟďŽĚŝĞƐ ;ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂů ƚĂďůĞ ^ϮͿ ĨŽƌ ϭϱ ŵŝŶƵƚĞƐ ĂŶĚ ǁĂƐŚĞĚ ǁŝƚŚ ƉŚŽƐƉŚĂƚĞ ďƵīĞƌĞĚ ƐĂůŝŶĞ ;W^Ϳ͘ ^ĂŵƉůĞƐ ǁĞƌĞ ĂŶĂůLJnjĞĚ ƵƐŝŶŐ &^ ĂŶƚŽ // ;ĞĐƚŽŶ͕ ŝĐŬŝŶƐŽŶ͕ &ĂŶŬůŝŶ>ĂŬĞƐ͕EĞǁ:ĞƌƐĞLJͿ͘DŽŶŽĐLJƚĞƐǁĞƌĞĐůĂƐƐŝĮĞĚĂĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽ,>ͲZ͕ϭϰĂŶĚϭϲ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͕ ͲĐĞůůƐ ĂĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ ϭϵ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͕ E< ĐĞůůƐ ĂĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ ϱϲ ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ĂŶĚdĐĞůůƐĂĐĐŽƌĚŝŶŐƚŽϯĂŶĚϴĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ͘^ƵďƐĞƋƵĞŶƚůLJ͕ƚŚĞĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨƚŚĞd^WK ƌĞĐĞƉƚŽƌ ǁĂƐ ĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚ ;ƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂů ƚĂďůĞ ^ϮͿ͘ ^ĂŵƉůĞƐ ǁĞƌĞ ĂŶĂůLJnjĞĚ ƵƐŝŶŐ &ůŽǁ:Ž ƐŽŌǁĂƌĞ;ǀĞƌƐŝŽŶϭϬ͘Ϭ&ůŽǁ:K͕>>͕ƐŚůĂŶĚ͕KZͿ͘ĞůƚĂŵĞĚŝĂŶŇƵŽƌĞƐĐĞŶĐĞŝŶƚĞŶƐŝƚLJ;D&/Ϳ ǁĂƐŽďƚĂŝŶĞĚďLJƐƵďƚƌĂĐƟŶŐƚŚĞD&/ĨƌŽŵĂŶƵŶƐƚĂŝŶĞĚĐŽŶƚƌŽůĨƌŽŵƚŚĞD&/ŽĨƚŚĞŵĂƌŬĞƌ͘ &ŽƌƚŚĞ,^WƐ͕ƐŽƌƚĞĚϯϰнĐĞůůƐǁĞƌĞƵƐĞĚ͘dŚĞƐĞĐĞůůƐǁĞƌĞŝŶĐƵďĂƚĞĚǁŝƚŚĂŇƵŽƌŽĐŚƌŽŵĞĞůƚĂ ŵĞĚŝĂŶ ŇƵŽƌĞƐĐĞŶĐĞ ŝŶƚĞŶƐŝƚLJ ;D&/Ϳ ǁĂƐ ŽďƚĂŝŶĞĚ ďLJ ƐƵďƚƌĂĐƟŶŐ ƚŚĞ D&/ ĨƌŽŵ ĂŶ ƵŶƐƚĂŝŶĞĚĐŽŶƚƌŽůĨƌŽŵƚŚĞD&/ŽĨƚŚĞŵĂƌŬĞƌ͘ ZĞĨĞƌĞŶĐĞƐ ϭ͘ ŽƵƟŶ,͕ŚĂƵǀĞĂƵ&͕dŚŽŵŝŶŝĂƵdžĞƚĂů͘ ϭϭͲWͲϳϭϯ͗ĂŶŽǀĞůƉĞƌŝƉŚĞƌĂůďĞŶnjŽ-ĚŝĂnjĞƉŝŶĞƌĞĐĞƉƚŽƌW důŝŐĂŶĚĨŽƌŝŶǀŝǀŽ ŝŵĂŐŝŶŐŽĨŶĞƵƌŽŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ͘J Nucl Med. ϮϬϬϳ͖ϰϴ;ϰͿ͗ϱϳϯͲϱϴϭ͘ Ϯ͘ ŶĚƌĞƐ:͕WŽŵƉĞƌD'͕:ĂŵĞƐDĞƚĂů͘ /ŶŝƟĂůĞǀĂůƵĂƟŽŶŽĨϭϭͲWͲϳϭϯ͕ĂŶŽǀĞů d^WKW důŝŐĂŶĚ͕ŝŶŚƵŵĂŶƐ͘J Nucl Med. ϮϬϬϵ͖ϱϬ;ϴͿ͗ϭϮϳϲͲϭϮϴϮ͘ ϯ͘ :ĂŵĞƐD>͕&ƵůƚŽŶZZ͕sĞƌĐŽƵůůŝĞ:ĞƚĂů͘ WͲϳϭϰ͕ĂŶĞǁƚƌĂŶƐůŽĐĂƚŽƌƉƌŽƚĞŝŶͲƐƉĞĐŝĨ-ŝĐůŝŐĂŶĚ͗ƐLJŶƚŚĞƐŝƐ͕ƌĂĚŝŽŇƵŽƌŝŶĂƟŽŶ͕ĂŶĚ ƉŚĂƌŵĂĐŽůŽŐŝĐĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĂƟŽŶ͘J Nucl Med. ϮϬϬϴ͖ϰϵ;ϱͿ͗ϴϭϰͲϴϮϮ͘ ϰ͘ ƌůŝĐŽƚE͕sĞƌĐŽƵŝůůŝĞ:͕ZŝďĞŝƌŽD:ĞƚĂů͘/ŶŝƟĂů ĞǀĂůƵĂƟŽŶŝŶŚĞĂůƚŚLJŚƵŵĂŶƐŽĨϭϴ&WͲ ϳϭϰ͕ĂƉŽƚĞŶƟĂůW dďŝŽŵĂƌŬĞƌĨŽƌŶĞƵƌŽŝŶ-ŇĂŵŵĂƟŽŶ͘EƵĐůDĞĚŝŽů͘ϮϬϭϮ͖ϯϵ͗ϱϳϬͲϱϳϴ͘ dĂďůĞ^ϭ͘DĂƌŬĞƌƐƵƐĞĚĨŽƌŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐ,^WƐĂŶĚŵŽŶŽĐLJƚĞƐ ^ƵƌĨĂĐĞŵĂƌŬĞƌƐ Color ŽŵƉĂŶLJ ,^WƐ ϯϰ WĞLJϳ Beckman Coulter ϰϱ PacB ,ŽƌŝnjŽŶ DŽŶŽĐLJƚĞƐ ϰϱ PacB <K ϭϰ PerCP WŚĂƌŵŝŶŐĞŶ ϭϲ W,ϳ WŚĂƌŵŝŶŐĞŶ ZϮ APC WŚĂƌŵŝŶŐĞŶ W ŝŶĚŝĐĂƚĞƐ ĂůůŽƉŚLJĐŽĐLJĂŶŝŶ͖ LJ͗ LJŚƌŽŵĞ ͖ &/d͗ ŇƵŽƌĞƐĐĞŝŶ ŝƐŝŽƚŚŝŽĐLJĂŶĂƚĞ ͖ W ͗ ƉŚLJĐŽĞƌLJƚŚƌŝŶ͖ WĞƌW͗ ƉĞƌŝĚŝŶŝŶͲĐŚůŽƌŽƉŚLJůůͲƉƌŽƚĞŝŶ dĂďůĞ^Ϯ͘DĂƌŬĞƌƐƵƐĞĚĨŽƌŇŽǁĐLJƚŽŵĞƚƌLJŽĨƚŚĞd^WKƌĞĐĞƉƚŽƌŽŶĐŝƌĐƵůĂƟŶŐůĞƵŬŽĐLJƚĞƐĂŶĚ,^WƐ ^ƵƌĨĂĐĞŵĂƌŬĞƌƐ Color ŽŵƉĂŶLJ d^WKƌĞĐĞƉƚŽƌ ďϭϵϵϳϳϵ;ĂŶƟͲWZ ĂŶƟďŽĚLJͿ &/d Abcam DŽŶŽĐLJƚĞƐ ,>ͲZ Percp-C5.5 WŚĂƌŵŝŶŐĞŶ ϭϰ W ĐLJϳ WŚĂƌŵŝŶŐĞŶ ϭϲ WͲLJϳ WŚĂƌŵŝŶŐĞŶ ͲĐĞůůƐ ϭϵ APC WŚĂƌŵŝŶŐĞŶ E<ͲĐĞůůƐ ϱϲ APC WŚĂƌŵŝŶŐĞŶ dͲĐĞůůƐ ϯ Percp WŚĂƌŵŝŶŐĞŶ ϴ APC WŚĂƌŵŝŶŐĞŶ W ŝŶĚŝĐĂƚĞƐ ĂůůŽƉŚLJĐŽĐLJĂŶŝŶ͖ LJ͗ LJŚƌŽŵĞ ͖ &/d͗ ŇƵŽƌĞƐĐĞŝŶ ŝƐŝŽƚŚŝŽĐLJĂŶĂƚĞ ͖ W ͗ ƉŚLJĐŽĞƌLJƚŚƌŝŶ͖ WĞƌW͗ ƉĞƌŝĚŝŶŝŶͲĐŚůŽƌŽƉŚLJůůͲƉƌŽƚĞŝŶ
4
WƌŽůŽŶŐĞĚŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐƌĞƐƉŽŶƐĞƉŽƐƚͲ^ dĂďůĞ^ϯ͘ĚĚŝƟŽŶĂůďĂƐĞůŝŶĞĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ^ƉĂƟĞŶƚƐ ŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ ^ƉĂƟĞŶƚƐ;ŶсϮϬͿ dƌŽƉŽŶŝŶůĞǀĞůƐ͕ƵŐͬ> ϭ͘ϯϰϬϬ͘Ϯϭϱʹϱ͘Ϯϰϱ Infarct region ͲĂŶƚĞƌŝŽƌŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͕Ŷ;йͿ ϭϰ;ϳϬйͿ ͲŝŶĨĞƌŝŽƌŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͕Ŷ;йͿ ϯ;ϭϱйͿ ͲůĂƚĞƌĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͕Ŷ;йͿ ϯ;ϭϱйͿ dLJƉĞŽĨŝŶĨĂƌĐƟŽŶ;^d D/ͬŶŽŶͲ^d D/Ϳ ϭϲͬϰ >s &ĂŌĞƌŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶ Ͳ'ŽŽĚ>s &;шϱϱйͿ͕Ŷ;йͿ ϳ;ϯϱйͿ ͲDŽĚĞƌĂƚĞ>s &;ϯϱͲϱϱйͿ͕Ŷ;йͿ Ϯ;ϭϬйͿ - Unknown ϭϭ;ϱϱйͿ ACS treatment- PCI with stent ϭϵ;ϵϱйͿ
ͲƌƵŐƚŚĞƌĂƉLJ ϭ;ϱйͿ DĞĚŝĐĂƟŽŶƵƐĞďĞĨŽƌĞ^ ͲŝƵƌĞƟĐƐ͕Ŷ;йͿ ϰ;ϮϬйͿ Ͳ ŝŶŚŝďŝƚŽƌ͕Ŷ;йͿ Ϯ;ϭϬйͿ Ͳ͕Ŷ;йͿ ϯ;ϭϱйͿ ͲɴͲďůŽĐŬĞƌ͕Ŷ;йͿ ϰ;ϮϬйͿ ͲZ͕Ŷ;йͿ ϯ;ϭϱйͿ Ͳ^ƚĂƟŶƐ͕Ŷ;йͿ ϯ;ϭϱйͿ ͲŶƟͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĐŽŵƉŽƵŶĚƐ͕Ŷ;йͿ Ϭ;ϬйͿ DĞĚŝĐĂƟŽŶƵƐĞĂŌĞƌ^ ͲŝƵƌĞƟĐƐ͕Ŷ;йͿ ϯ;ϭϱйͿ Ͳ ŝŶŚŝďŝƚŽƌ͕Ŷ;йͿ ϭϮ;ϲϬйͿ Ͳ͕Ŷ;йͿ ϭ;ϱйͿ ͲɴͲďůŽĐŬĞƌ͕Ŷ;йͿ ϭϱ;ϳϱйͿ ͲZ͕Ŷ;йͿ ϯ;ϭϱйͿ Ͳ^ƚĂƟŶƐ͕Ŷ;йͿ ϭϵ;ϵϱйͿ ͲŶƟͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĐŽŵƉŽƵŶĚƐ͕Ŷ;йͿ Ϭ;ϬйͿ sĂůƵĞƐ ĂƌĞ Ŷ ;йͿ Žƌ ŵĞĚŝĂŶ /YZ͘ dŚĞ ŶŽƌŵĂů ƌĂŶŐĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƚƌŽƉŽŶŝŶ ĂƐƐĂLJ ŝŶ ŽƵƌ ŝŶƐƟƚƵƟŽŶ ŝƐ Ϭ ʹ Ϭ͕ϬϱƵŐͬ>͘ ŝŶĚŝĐĂƚĞĚ ŶŐŝŽƚĞŶƐŝŶ ŽŶǀĞƌƟŶŐ ŶnjLJŵĞ ŝŶŚŝďŝƚŽƌ͖ ^͗ ĐƵƚĞ ŽƌŽŶĂƌLJ ^LJŶĚƌŽŵĞ͖ Z͗ ŶŐŝŽƚĞŶƐŝŶ // ZĞĐĞƉƚŽƌ ůŽĐŬĞƌ͖ ͗ ĂůĐŝƵŵ ŚĂŶŶĞů ůŽĐŬĞƌƐ͖ >s &͗ >ĞŌ sĞŶƚƌŝĐƵůĂƌ ũĞĐƟŽŶ &ƌĂĐƟŽŶ͖ ŶŽŶͲ^d D/͗ ŶŽŶͲ^d ůĞǀĂƚĞĚDLJŽĐĂƌĚŝĂů/ŶĨĂƌĐƟŽŶ͖W/͗WĞƌĐƵƚĂŶĞŽƵƐŽƌŽŶĂƌLJ/ŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶ͖^d D/͗^d ůĞǀĂƚĞĚDLJŽĐĂƌĚŝĂů/ŶĨĂƌĐƟŽŶ
dĂďůĞ^ϰ͘ĂƐĞůŝŶĞĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐŽĨƚŚĞŐƌŽƵƉƐǁŚŽƵŶĚĞƌǁĞŶƚWͲϳϭϰW dͬd ĂƐĞůŝŶĞĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ ^ƉĂƟĞŶƚƐ͖ ĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ;ŶсϴͿ ,ĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ ;ŶсϴͿ ƉǀĂůƵĞĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ ǀƐŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐ ŐĞ͕LJĞĂƌƐ ϲϮцϱ ϲϭцϳ 0.832 ^Ğdž͕ŵĞŶͬǁŽŵĞŶ ϳͬϭ ϱͬϯ 0.281 D/͕ŬŐͬŵ2 ϯϭцϲ ϮϰцϮ 0.011 ^LJƐƚŽůŝĐďůŽŽĚƉƌĞƐƐƵƌĞ͕ŵŵ,Ő ϭϮϳцϮϭ ϭϮϮцϭϵ 0.613 ŝĂƐƚŽůŝĐďůŽŽĚƉƌĞƐƐƵƌĞ͕ŵŵ,Ő ϳϭцϭϰ ϳϲцϵ 0.397 ^ŵŽŬŝŶŐ͕LJĞƐͬƉĂƐƚͬŶŽ ϰͬϮͬϮ ϭͬϰͬϯ 0.264 ,LJƉĞƌƚĞŶƐŝŽŶ͕LJĞƐͬŶŽ ϯͬϱ Ϭͬϴ 0.055 ^ƚĂƟŶƵƐĞ͕LJĞƐͬŶŽ Ϭͬϴ Ϭͬϴ 1.0 d^WKƌĞĐĞƉƚŽƌŵƵƚĂƟŽŶ͕ ŚŽŵŽnjLJŐŽƚĞƐͬŚĞƚĞƌŽnjLJŐŽƚĞƐ ϯͬϱ ϯͬϱ 1.0 sĂůƵĞƐĂƌĞŶŽƌŵĞĂŶц^͘D/ŝŶĚŝĐĂƚĞƐďŽĚLJŵĂƐƐŝŶĚĞdž͘ dĂďůĞ^ϱ͘DLJĞůŽŝĚƐŬĞǁŝŶŐŽĨĐŝƌĐƵůĂƟŶŐŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĐĞůůƐƉŽƐƚͲ^ /ŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ĐĞůůƐ ^ƉĂƟĞŶƚƐ͖ ĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ ;ŶсϮϬͿ ,ĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ;ŶсϭϵͿ ƉǀĂůƵĞ ĂĐƵƚĞƉŚĂƐĞ ǀƐŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ ^ƉĂƟĞŶƚƐ͖ ϯŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ ^;ŶсϭϲͿ ƉͲǀĂůƵĞĂĐƵƚĞ ƉŚĂƐĞǀĞƌƐƵƐϯ ŵŽŶƚŚƐƉŽƐƚͲ ACS EĞƵƚƌŽƉŚŝůƐ͕ percentages ϲϬцϭϴй ϱϲцϴй 0.360 ϱϴцϳй 0.243 >LJŵƉŚŽĐLJƚĞƐ͕ percentages Ϯϱцϴй ϯϮцϴй 0.023 ϯϬцϲй 0.042 DŽŶŽĐLJƚĞƐ͕ percentages ϭϬцϰй ϴцϭй 0.059 ϵйцϮ 0.093 sĂůƵĞƐĂƌĞƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞƐ͕ŵĞĂŶц^
