MS EN DEPRESSIE
De Rol van Cytokinen in de Verhoogde Comorbiditeit van MS en Depressie
Linde de Wit
10175253
Begeleider: Jos Bosch
Universiteit van Amsterdam Aantal woorden: 6017
Aantal woorden abstract: 149 Datum: 02-07-2014
Inhoudsopgave
Abstract p. 3
De rol van cytokinen in de comorbiditeit van MS en depressie p. 4
MS en cytokinen concentraties p. 8
De invloed van MS op de expressie van cytokinen p. 9 Verschillende MS varianten in verband met verschillende cytokinen p. 9
MS en vermoeidheid p. 10
Depressie en cytokinen concentraties p. 12
De samenhang tussen depressie en cytokinen p. 12
De invloed van cytokinen op depressie p. 13
De ernst van depressie in verband met cytokine concentraties p. 14 Een immunologische verklaring voor de comorbiditeit van MS en depressie p. 15
De samenhang van MS en depressie p. 16
De relatie van verschillende MS varianten en depressie p. 17
Conclusies en discussie p. 18
Abstract
In deze these wordt een overzicht gegeven van literatuur die betrekking heeft tot een immunologische verklaring voor de verhoogde comorbiditeit tussen MS en
depressie. Onderzocht wordt welke rol cytokinen spelen bij deze verhoogde
comorbiditeit. In het eerste deel wordt literatuur besproken die de samenhang tussen MS en cytokinen uitdiept. MS blijkt samen te hangen met een verhoogde expressie van ontstekingstimulerende cytokinen. Cytokinen spelen een centrale rol in het
immuunsysteem en zijn betrokken bij ontstekingsreacties. In het tweede deel van deze these wordt samenhang tussen depressie en cytokinen onderzocht. Uit de literatuur blijkt dat ook een depressie samenhangt met een verhoogde expressie van
ontstekingstimulerende cytokinen. Deze cytokinen zijn dezelfde als de cytokinen die bij MS tot verhoogde expressie komen. Dit suggereert dat MS varianten waarbij cytokinen niveaus zijn verhoogd, meer depressie voorkomt. Geconcludeerd wordt dat de
comorbiditeit van MS en depressie deels verklaard kan worden door de expressie van cytokinen.
De Rol van Cytokinen in de Comorbiditeit van MS en depressie Multiple Sclerosis (MS) behoort tot de meest voorkomende chronische
neurologische ziekten ter wereld. In Nederland leiden ongeveer 16.000 mensen multiple sclerose. Ongeveer de helft van de MS patiënten krijgt tijdens het ziekteverloop last van een depressieve stoornis (Feinstein, 2011). Ondanks dat deze comorbiditeit hoger is bij MS dan bij andere chronische ziekten voldoet de behandeling van een depressie bij MS patiënten vaak niet aan de hiervoor opgestelde richtlijnen (Sadovnick et al., 1991,
aangehaald in Siegert & Abernethy, 2005) (Mohr, et al., 2006). Zo blijkt dat MS patiënten met een depressie onvoldoende behandeling met antidepressiva krijgen en dat de dosis lager is dan voorgeschreven door de US Agency for Health Care Policy and Research
(AHCPR). Dit is opmerkelijk omdat uit onderzoek van Feinstein (2011) blijkt dat
depressie bij MS patiënten wordt geassocieerd met een toenemende morbiditeit en mortaliteit en een negatieve invloed heeft op de kwaliteit van leven. Het is dus van belang om de behandeling van depressie bij MS patiënten te benadrukken. Bovendien kan, wanneer duidelijk is op welke manier de comorbiditeit tussen MS en depressie tot stand komt, dit gebruikt worden om de behandeling MS patiënten met depressie te verbeteren. Middels therapie zou getracht kunnen worden de depressie van een MS patiënt te verminderen. Dit zou kunnen leiden tot een toename in kwaliteit van leven en een afname van de morbiditeit en mortaliteit van MS patiënten.
Wat is MS?
MS is een auto-immuunziekte waarin het immuunsysteem de myeline schede aanvalt. Deze myeline scheden zitten rond de axonen van neuronen in het centrale zenuwstelsel en maken een snelle overdracht van signalen mogelijk. Het lichaam vult de beschadigde stukken in de schede op met bindweefsel. Hierdoor ontstaat
littekenweefsel. Littekenweefsel heeft geen isolerende eigenschap. Dit heeft tot gevolg dat deze neuronen steeds moeilijker signalen door kunnen geven (Mohr & Pelletier, 2005).
Er zijn drie duidelijke symptomen van MS te onderscheiden, relapse, remissie en progressie. Met een relapse wordt een plotselinge toename van symptomen bedoelt. Deze symptomen herstellen ook weer deels tijdens de navolgende weken of maanden, dit wordt een remissie genoemd. Met progressie wordt het steeds langzaam verergeren van de ziekte bedoelt, los van relapses of remissies. Er worden verschillende varianten
van MS onderscheiden. 80% van de MS patiënten begint met een relapsing-remitting variant (RR MS). Deze variant wordt gekenmerkt wordt door periodieke relapses
gevolgd door een remissie. Bij deze variant vindt weinig progressie plaats. 10 jaar nadat de diagnose gesteld is, is bij 40% van de patiënten de RR variant overgegaan in de
secondary progressive variant (SP MS). Dit wordt gekenmerkt door afname van het
aantal relapses en progressie van de ziekte. Na een relapse treedt hier minder remissie op. Aan de derde variant leidt 10-15% van de MS patiënten. Dit is de primary progressive variant waarbij vanaf het begin af aan sprake is van progressie en geen relapses of
remissies voorkomen. Deze laatste variant hangt het meest samen met invaliditeit en mortaliteit (Arts, 2011).
In dit literatuuroverzicht wordt de comorbiditeit tussen MS en depressie onderzocht. Zoals eerders gesteld is de comorbiditeit hoger dan bij andere chronische ziekte
(Schiffer, aangehaald in Siegert en Abernethy, 2004). Hiernaast wordt in dezelfde review gesuggereerd dat de comorbiditeit hoger is dan bij andere neurologische ziekten. Dit is in lijn met de resultaten uit het onderzoek Thielscher, Thielscher en Kostev (2013). De prevalentie van depressie bij MS patiënten (34.7%) blijkt de hoogste in vergelijking met de prevalentie van depressie bij de ziekte van Parkinson (33.4%), de ziekte van
Alzheimer (31.5%) en bij epilepsie (22.4%). De prevalentie van depressie is gemeten in de eerste vijf jaar nadat een neurologische ziekte gediagnosticeerd is. De comorbiditeit van MS en depressie is dus hoger in vergelijking met andere chronische en
neurologische ziekten. Met depressie wordt een unipolaire depressie of major
depression bedoelt. Dit betekent dat een cliënt voor minstens twee weken last moet
hebben van vijf van de volgende symptomen; depressieve stemming, vermindering van interesse of plezier, duidelijke gewichtsvermindering, slapeloosheid of een toename van slaap, psychomotorische agitatie of remming, energieverlies, gevoelens van
waardeloosheid of buitensporige of onterechte schuldgevoelens, verminderd vermogen tot nadenken, concentratie of besluiteloosheid en terugkerende gedachten aan de dood (American Psychiatric Association, 2000).
In een review van Vattakatuchery, Rickards en Eugenio (2011) staan potentiële ontstaansmechanismen voor de verhoogde comorbiditeit beschreven. Zo wordt
cerebrale schade aangehaald als verklaring voor depressie bij MS. De onderzoeken naar deze verklaring blijken sterk te variëren in onderzoeksopzet en methode. Betrokken studies gebruikte tevens schalen met een matige validiteit, waardoor de generalisering
van resultaten in twijfel kan worden getrokken. Arnett, Barwick en Beeney (2008) opperen een meer psychosociale verklaring voor de verhoogde comorbiditeit. Zij stellen dat vier variabelen – sociale steun, coping, zelf- en ziekte conceptie en stress, deels verantwoordelijk zijn voor de verhoogde comorbiditeit. Echter verklaard dit model niet waarom de comorbiditeit bij MS hoger is dan bij andere chronische ziekten. De
literatuurbespreking in deze these zal zich richten op een derde verklaring die
suggereert dat de verhoogde comorbiditeit het gevolg zou zijn van verhoogde activiteit van het immuunsysteem.
Het immuunsysteem en het centrale zenuwstelsel zijn twee systemen die samen zorgen voor aanpassing van een individu aan de omgeving. Wanneer men zich op een fysieke of psychologische manier bedreigt voelt, dan worden beide systemen
geactiveerd en zorgen ze voor optimale aanpassing aan de bedreigende lichamelijke- of omgevingsconditie (Kern & Ziemssen, 2008). In de reactie op een bedreigende conditie, bijvoorbeeld op een lichamelijke infectie, spelen cytokinen een cruciale rol. Cytokinen zijn de signaalstoffen en kunnen worden ingedeeld in twee groepen, namelijk
ontstekingstimulerende en ontstekingsremmende cytokinen. Een ontstekingsreactie wordt gereguleerd door een samenspel van deze twee groepen. Verschillende soorten cytokinen en hun functies worden weergegeven in Tabel 1.
Tabel 1
Verschillende Cytokinen en hun Functies
Soort (afkorting) Functie Omschrijving
Interleukinen (IL) Bevorderen van interactie tussen cellen, IL-1, IL-2, stimuleren van de immuun respons IL-3, IL-4,
IL-1β, IL-10, IL-13
Tumor necrosis factors (TNF) Activeren verschillende celfuncties, TNF-α, dragen bij aan ontstekingsreacties TNF-β Interferon (IFN) Initiëren de cytokine respons, IFN-α, inhiberen de replicatie van virussen in IFN-β
geïnfecteerde cellen. (Mills & von Känel, 2010)
Cytokinen hebben invloed op het brein doordat ze effect hebben op
neurotransmittersystemen. Deze beïnvloeden vervolgens stemming en gedrag. Dit gedrag wordt ook wel ziektegedrag genoemd. Ziektegedrag wordt omschreven als verminderde eetlust, anorexia, gewichtsverlies, vermoeidheid, verstoorde slaap, vertraagde motor activiteit, verminderde interesse in omgeving, verminderde libido, aangetaste cognitieve vaardigheden, dysforie, anhedonie en een depressieve toestand. (Dantzer, et al., 2008). Deze symptomen komen sterk overeen met de symptomen die naar voren komen bij een depressie. De rol van het immuunsysteem bij ziektegedrag wordt uitgediept in de review van Dantzer et al. (2008). In de review wordt gesteld dat aanhoudende activatie van het immuunsysteem leidt tot constante signalen naar de hersenen, welke verergering van het ziektegedrag tot gevolg hebben. Dit zou leiden tot depressieve symptomen. In huidig literatuuroverzicht wordt onderzocht of dit model ook van toepassing is bij MS en depressie. Het is duidelijk dat dit ziektegedrag veel gelijkenis toont met de symptomen van een unipolaire depressie. Hiernaast zou het kunnen dat MS leidt tot activatie van het immuunsysteem. Het conceptueel model voor dit literatuuroverzicht wordt weergegeven in Figuur 1.
Figuur 1. De Rol van Cytokinen bij de Comorbiditeit van Multiple Sclerose en Depressie
In de review van Dantzer, et al. wordt de samenhang tussen immuun activatie en ziektegedrag onderzocht en is het niet duidelijk of het immuunsysteem ook zorgt voor de symptomen van een unipolarie depressie. Hiernaast wordt niet duidelijk of MS
cytokinen expressie depressie cytokinen expressie MS
dezelfde invloed heeft op het immuunsysteem als de activatie van het immuunsysteem zoals beschreven in de review van Dantzer et al. Op basis van het conceptuele model volgen drie hypotheses. De eerste is dat MS leidt tot een verhoogde concentratie cytokinen. De tweede hypothese is dat depressie leidt tot een verhoogde concentratie cytokinen. In de eerste paragraaf wordt de eerste hypothese onderzocht. Beschreven wordt wat de invloed is van MS op het immuunsysteem. Met name wordt de invloed van MS op de expressie van cytokinen uitgediept. Hiernaast wordt de samenhang met
vermoeidheid onderzocht. Wanneer er een samenhang wordt gevonden, kan dit suggereren dat MS aan sluit bij het eerder genoemde conceptuele model. In de tweede paragraaf wordt de tweede hypothese onderzocht, namelijk of depressie leidt tot een verhoogde concentratie van cytokinen. In deze paragraaf wordt de samenhang tussen depressie en cytokinen beschreven. Besproken wordt welke cytokinen een rol spelen en wat de invloed is van de ernst van een depressie op cytokinen. Ten slotte staat in de derde paragraaf beschreven wat de samenhang is tussen MS en depressie, met een verhoogde cytokinen expressie als mediator. Onderzocht wordt of er ondersteuning is voor de derde hypothese die volgt uit het conceptuele model, namelijk dat de
comorbiditeit tussen MS en depressie verklaard kan worden door een verhoogde cytokinen concentratie.
MS en Cytokinen Concentraties
In deze deelparagraaf wordt een overzicht gegeven van literatuur over de samenhang van cytokinen en MS. Er wordt onderzocht of MS samenhangt met een verhoogde expressie van cytokinen. Hiernaast wordt onderzocht of er verschil is in cytokinen expressie bij de verschillende MS varianten. Deze varianten verschillen in
relapses, remissie en progressie. Onderzocht wordt of de expressie van het aantal en
soort cytokinen verschilt per variant. Wanneer blijkt dat MS invloed heeft op de concentratie van cytokinen, dan zou cytokinen een potentiële mediator zijn in de verhoogde comorbiditeit met depressie. Dit zou de eerste hypothese van het
conceptuele model ondersteunen, namelijk dat MS leidt tot een verhoogde concentratie cytokinen.
Invloed van MS op de Expressie van Cytokinen
MS patiënten hebben een verhoogde expressie van cytokinen in hun bloed. Dat blijkt uit onderzoek van Martins et al. (2011). Zij vergeleken de concentraties cytokinen in het bloed van 833 MS patiënten met de concentraties cytokinen van 117 controle deelnemers op de expressie van cytokinen. Er bleek een significante verhoogde expressie van IFN-γ, IL-1β, TNF-α, IL-4, IL-10 en IL-13 bij deelnemers met MS.
Zoals in de inleiding is toegelicht, leidt een verhoogde expressie van cytokinen tot veranderingen in neurotransmittersystemen, wat leidt tot verandering van stemming en gedrag. Dit suggereert dat MS patiënten ook een verhoogde cytokinen concentratie in het hersenvocht hebben. Dit wordt bevestigd door de eerste bevinding van Shi et al. (2009). In het onderzoek werd de expressie van cytokinen in het bloed en het
hersenvocht van MS patiënten, vergeleken met het bloed en het vocht van patiënten met een andere ontstekingsgerelateerde neurologische ziekte en met het bloed en
hersenvocht van patiënten met een neurologische ziekte die niet geassocieerd is met ontstekingen. TNF-α en IL-2 werden gemeten. Uit het onderzoek blijkt dat beide cytokinen bij MS patiënten verhoogde expressie hadden in het hersenvocht. Dit bleek significant hoger dan in het hersenvocht van deelnemers met een
ontstekingsgerelateerde neurologische ziekten en significant hoger dan in het
hersenvocht van deelnemers met een niet ontstekingsgerelateerde neurologische ziekte. Ten slotte bleek het verschil in cytokine expressie tussen de MS groep en de controle groepen in het hersenvocht groter tijdens een relapse van een MS patiënt dan tijdens remissie.
Verschillende MS Varianten in Verband met Verschillende Cytokinen Het is nog niet duidelijk of er tijdens een relapse ook verschil is cytokinen
expressie in het bloed van MS patiënten. Dit wordt ondersteund door het onderzoek van Hollifield et al. (2003). De expressie van cytokinen in het bloed blijkt anders tijdens een
relapse dan tijdens remissie. Uit het onderzoek blijkt dat tijdens een relapse sprake is
van een significant verhoogde concentratie van TNF-α cytokinen in vergelijking met MS patiënten in remissie en een gezonde controle groep. De expressie van IL-1β en van IFN-γ bleek ook significant hoger en de expressie van TGF-B1 significant lager tijdens een
relapse dan tijdens remissie van MS patiënten. De verhoogde cytokinen concentratie
verschillende MS varianten. Zoals eerder gesteld, varieert het aantal relapses per MS variant. Dit is in lijn in het onderzoek van Furlan et al. (2005). Zij onderzochten
immunologe patronen in verschillende varianten van MS. Opnieuw blijkt dat cytokinen IFN-γ en IL-1β worden geassocieerd met een relapse bij MS patiënten met de RR variant. Hiernaast wordt gesuggereerd dat verschillende MS varianten een verschillende
samenstelling van cytokinen hebben. Echter wordt nog niet duidelijk welke cytokinen hier een rol in spelen.
Dit werd onderzocht in het onderzoek van Van Boxel-Dezaire et al. (2001). Uit het onderzoek blijkt dat deelnemers met de RR variant en de SP variant een verhoogde IL-12p40, IL-18 en TGF-β in hun bloed hebben in vergelijking met gezonde deelnemers. In het bloed van deelnemers met de PP variant was alleen IL-18 verhoogd. Hiernaast was bij deelnemers met de SP en PP variant IFN-γ en IL-10 verlaagd in vergelijking met MS patiënten met de RR variant en met de gezonde controle groep. Ten slotte bleek dat bij deelnemers met de PP variant de IL-12Rβ1 verlaagd was, terwijl dit bij geen andere variant het geval was. Het blijkt dus dat op basis van de samenstelling van cytokinen in het bloed onderscheid gemaakt kan worden tussen de verschillende varianten van MS. Uit het onderzoek van Hagman et al.(2011). blijkt dat deelnemers met PP variant een verhoogde TNF-α concentratie hebben in vergelijking met een gezonde controle groep en met deelnemers met de RR variant. Er is geen significant verschil gevonden tussen de cytokinen IL-2, IL-10, IL-6, IL-12p70 en IFN-y in de verschillende varianten van MS.
Hoewel de gevonden resultaten niet in detail identiek zijn, zijn zij eenduidig in het feit dat de concentraties cytokinen verschilt per MS variant. De besproken literatuur suggereert dat IL-6 verhoogd is bij zowel de RR variant als bij de SP variant in
vergelijking met gezonde controle groepen. Hiernaast blijkt dat er een verhoogde concentratie TNF-α in het bloed is bij MS patiënten met de PP variant in vergelijking met gezonde mensen en met MS patiënten met de RR variant.
MS en Vermoeidheid
Nu er aanwijzingen zijn dat MS samenhangt met de expressie van cytokinen, is het mogelijk dat symptomen van zowel MS als depressie verklaard kunnen worden door een verhoogde expressie van cytokinen. Vermoeidheid is een symptoom van zowel depressie als van MS. Onderzocht wordt wat de rol is van cytokinen bij vermoeidheid bij MS patiënten. Vermoeidheid bij multiple sclerose patiënten kan deels worden verklaard
door een verhoogd aantal ontstekingstimulerende cytokinen (Heesen et al., 2006). Zij onderzochten het bloed van 15 multiple sclerose patiënten met vermoeidheid en 15 multiple sclerose patiënten zonder vermoeidheid. In het bloed werd gekeken naar de ontstekingstimulerende cytokinen TNF-α en IFN γ en de ontstekingsremmende cytokine IL-10. Vermoeidheid werd bij de patiënten gemeten door middel van de Fatique Severity Scale (FSS). Uit het onderzoek blijkt dat het aantal ontstekingstimulerende cytokinen significant hoger was bij MS patiënten met vermoeidheid dan bij MS patiënten zonder vermoeidheid. Hiernaast bleek uit een zelf-rapportage vragenlijst dat het aantal TNF-α geassocieerd is met slaperigheid overdag. De resultaten suggereren dat TNF-α een belangrijke rol speelt als mediator van vermoeidheid bij MS patiënten.
Het onderzoek van Flachenecker et al. (2004). ondersteunt de bevinding dat TNF-α een rol als mediator heeft. Zij onderzochten het bloed van 37 MS patiënten, waarvan 29 met de RR variant en 8 met de SP variant. Van te voren werd door middel van de FSS de ernst van de vermoeidheid vastgesteld. 26 deelnemers bleken vermoeid te zijn, zij scoorden hoger of gelijk aan 4 punten op de FSS. Vervolgens werden de
concentratie IFN-γ, TNF-α, en IL-10 gemeten. Uit het onderzoek blijkt dat de concentratie TNF-α bij deelnemers met vermoeidheid significant hoger dan bij deelnemers met MS zonder vermoeidheid. Er was geen significant verschil in
concentratie van IFN-γ en IL-10 tussen de vermoeide en niet vermoeide groep. Door deze resultaten wordt de rol van TNF-α opnieuw ondersteunt. Echter blijkt uit het tweede onderzoek dat IFN-γ geen rol speelt bij vermoeidheid. Dit zou kunnen komen door het gebruik van een kleine steekproef, waardoor de kans op een type twee fout groot is. Geconcludeerd kan worden dat er vermoeidheid bij MS samenhangt met verhoogde expressie van cytokinen in het bloed. Gesuggereerd wordt dat TNF-α hier een grote rol in speelt.
Samenvattend, uit de voorgaande paragraaf blijkt een verhoogde expressie van ontstekingstimulerende cytokinen bij MS patiënten. Hoewel de resultaten niet volledig consistent zijn, lijken TNF-α, IFN-γ en IL-1β verhoogd te zijn in het bloed en hersenvocht van MS patiënten. Op basis van concentraties cytokinen blijkt onderscheid gemaakt te kunnen worden tussen de verschillende MS varianten. Ten slotte is er een verhoogde cytokine expressie bij MS patiënten met vermoeidheid. Omdat vermoeidheid ook een symptoom is van depressie, suggereert dit dat de comorbiditeit mogelijk verklaard kan worden door middel van cytokinen.
Depressie en Cytokinen Concentraties
In de vorige paragraaf van dit literatuuroverzicht is beschreven dat MS
samenhangt met een verhoogde concentratie van cytokinen. In deze paragraaf wordt ten eerste onderzocht of depressie samenhang met een verhoogde concentratie van cytokinen. Ten tweede wordt de causale relatie tussen cytokinen en depressie uitgediept. Ten slotte wordt onderzocht of de ernst van een depressie samenhangt met de
verhoogde expressie van cytokinen. Dit is relevant omdat uit vorige paragraaf blijkt dat MS varianten ook variëren in cytokine expressie. Wanneer ondersteuning wordt
gevonden voor een samenhang tussen de ernst van een depressie en cytokinen
expressie, dan zou dit suggereren dat de ernst van een depressie mogelijk samenhangt met bepaalde MS varianten. Dit zou het conceptuele model, zoals besproken in de inleiding, ondersteunen.
De Samenhang tussen Depressie en Cytokinen
Het literatuur overzicht van Dantzer et al. suggereert dat cytokinen kunnen leiden tot ziektegedrag. Omdat de symptomen van ziektegedrag sterk overeenkomen met de symptomen van depressie, is het mogelijk dat depressie ook samenhangt met een verhoogde cytokinen concentratie. Dit wordt ondersteund door het onderzoek van Schlatter, Ortuno en Cervera-Enguix (2004). Uit het onderzoek blijkt een verhoogde concentratie ontsteking stimulerende cytokinen in het bloed van mensen met een depressieve stoornis. In het onderzoek werd bij 15 gezonde deelnemers en bij 10 deelnemers met een depressie bloed afgenomen. Dit werd afgenomen tussen 7.00 en 8.00 uur ‘s ochtends. In dit bloed werd de concentratie IL-1β, IL-6 en TNF-α onderzocht. Bij depressieve deelnemers werd, in vergelijking met de gezonde deelnemers, een
significant verhoogde concentratie IL-1β en IL-6 gevonden. Er was geen significant verschil in de concentratie van TNF-α tussen depressieve en de controle groep. Deze resultaten worden ondersteund door het onderzoek van Suarez et al., (2002). Zij vonden dat de ernst van depressieve symptomen positief samenhangt met de concentratie IL- 1α, IL-1β, TNF-α en IL-8. In het onderzoek werd tussen 8.00 en 9.00 ‘s ochtends het bloed afgenomen van 53 gezonde, niet rokende mannen. De cytokine concentraties in het bloed werden vergeleken met de scores op de BDI, een zelfrapportage vragenlijsten waarmee het aantal en de ernst van depressieve symptomen wordt vastgesteld. Er blijkt een significant verschil in expressie van ontstekingsstimulerende cytokinen tussen
deelnemers zonder depressieve symptomen, deelnemers met matige depressieve symptomen en deelnemers met ernstige depressieve symptomen.
Een samenhang van TNF-α en depressie wordt eveneens gevonden door Tuglu et al. (2003). Aan het onderzoek deden 26 depressieve deelnemers en 17 controle
deelnemers mee. Depressie werd vastgesteld door middel van de SCID-3, een
gestandaardiseerd diagnostisch interview. De ernst van de depressie wat vastgesteld aan de hand van de HAMD en de BDI, twee zelfrapportage vragenlijsten. Bij de
deelnemers werd tussen 8.00 en 9.00 uur ’s ochtends een buisje bloed afgenomen waar in vervolgens de concentratie TNF-α en witte bloedcellen werden gemeten. Uit het onderzoek blijkt dat zowel de concentratie TNF-α als de concentratie witte bloedcellen significant hoger was bij deelnemers met een depressie dan bij deelnemers uit de gezonde groep.
Samenvattend, er blijkt een verhoging van cytokinen expressie in het bloed van mensen met een depressie. In de literatuur is echter geen eenduidend resultaat wat betreft welke cytokinen tot expressie komen. Tuglu et al. en Suarez et al. suggereren dat TNF- α tot verhoogde expressie komt. Dit is in contrast is met de resultaten van
Schlatter, Ortuno en Cervera-Enguix. Deze discrepantie kan verklaard worden door de verschillende tijdstippen waarop bloed werd afgenomen.
De Invloed van Cytokinen op Depressie
Nu gebleken is dat depressie samenhangt met een verhoogde expressie van cytokinen, is het relevant te onderzoeken of er sprake is van een causale relatie, namelijk of een verhoging van deze cytokinen ook leidt tot een depressie. Dit werd onderzocht door Kaster et al. (2012). Zij onderzochten de invloed van TNF-α op het gedrag van muizen. Uit het onderzoek blijkt dat verhoging van TNF-α bij muizen leidde tot depressief gedrag. Dit blijkt uit de forced swimming test en tail suspension test die de muizen moesten doen. In de forced swimming test werd actief gedrag (zwemmen,
klimmen) en passief gedrag (immobiliteit) van muizen geobserveerd. Vervolgens kregen de muizen een injectie met TNF-α en werd het gedrag opnieuw geobserveerd. Een toename in passief gedrag duidde op depressieve symptomen. In de tail suspention test werd gemeten hoelang een muis niet beweegt nadat hij aan zijn staart werd opgehangen. Ook deze test werd twee keer afgenomen, een keer voor de TNF-α injectie en een keer
na de injectie. Op beide testen bleek een toename van depressief gedrag na een injectie met TNF-α.
Het is mogelijk dat andere cytokinen ook een rol spelen bij de ontwikkeling van een depressie. In het onderzoek van Capuron et al. (2009) wordt onderzocht of
depressie ook kan worden veroorzaakt door het toedienen van IFN-α. 20 deelnemers kregen hoge doses IFN-α toegediend. Vervolgens werden de scores op de HAM-D vergeleken met de scores van 28 deelnemers met een unipolaire depressie. Na de behandeling met IFN-α voldeden 9 deelnemers uit de IFN-α conditie aan de DSM 4 criteria voor een depressie. De andere 11 voldeden hier niet aan. Angstige symptomen, een depressieve gemoedstoestand, en verminderde activiteit kwam bij beide condities even veel voor. Echter bleek in dat deelnemers in de IFN-α conditie meer
psychomotorische achteruitgang en gewichtverlies hadden. Deelnemers in de
depressieve conditie hadden meer last van gevoelens van schuld dan de deelnemers in de IFN-αconditie.
Geconcludeerd kan worden dat een verhoogde concentratie van TNF-α en IFN-α samen hangt met depressieve symptomen. Uit het eerste besproken onderzoek blijkt dat TNF-α, een positieve invloed heeft op depressieve symptomen. Uit het tweede
onderzoek blijkt dat IFN-α leidt tot depressieve symptomen bij mensen. Deze resultaten suggereren dat er een causale relatie is tussen cytokinen en depressieve symptomen.
De Ernst van Depressie in Verband met Cytokine Concentraties
De expressie van TNF-α en IL-8 is geassocieerd met hogere scores op de BDI (Suarez et al., 2004). Dit werd onderzocht bij 44 gezonde vrouwelijke deelnemers tussen de 23 en 49 jaar. Alle deelnemers moesten de BDI invullen en vervolgens werd bij de deelnemers een buisje bloed afgenomen. In dit bloed werd de concentratie van 1α, IL-1β, TNF-α, IL-8, MCP-1 en MIP-1α onderzocht. Verhoogde scores op de BDI hing samen met verhoogde expressie van IL-8 en TNF-α. Het voorgaande onderzoek is bij vrouwen is afgenomen waardoor de resultaten mogelijk niet te generaliseren naar een mannelijke populatie. Het is daarom van belang de samenhang tussen expressie van cytokinen en ernst van depressie bij mannen te onderzoeken. Dit werd gedaan in de studie van Suarez, Krishnan en Lewis (2003). In dit onderzoek werd de samenhang tussen de concentratie van cytokinen en symptomen van depressie onderzocht.
De resultaten laten zien dat IL-1β, TNF-α en IL-8 zijn geassocieerd met een hogere score op de BDI (2003). Bovendien blijkt dat er een significant verschil in cytokine
concentratie is tussen deelnemers die minder dan 10 punten scoren op de BDI en deelnemers die hoger scoorden. Minder dan 10 punten betekent dat er sprake is van minimale depressieve symptomen, meer dan 10 punten betekent dat er sprake is van matige tot ernstige depressieve symptomen. Deelnemers uit de hogere groep hadden een significant hogere expressie van IL-1β, TNF-α en IL-8, 1 dan deelnemers uit de lagere groep. Deze resultaten suggereren dat de ernst van een depressie samenhangt met de expressie van ontstekingstimulerende cytokinen.
Samenvattend, uit deze paragraaf blijkt dat depressie samenhangt met de concentratie van cytokinen. Deze concentratie wordt beïnvloed door de ernst van een depressie. Vervolgens kan worden geconcludeerd dat een verhoogde cytokinen concentratie leidt tot depressieve symptomen. Ondanks dat er discrepanties bestaan tussen de besproken literatuur, lijken IL-1β, TNF-α, IFN-γ en IL-8 essentieel bij de immunologische basis van een depressie. Deze resultaten ondersteunen de tweede hypothese, namelijk dat depressie samenhangt met een verhoogde concentratie van cytokinen.
Een Immunologische Verklaring voor de Comorbiditeit van MS en Depressie Uit onderzoek blijkt een verhoogde comorbiditeit tussen depressie en multiple sclerose. In 12 maanden is de prevalentie van depressie bij MS patiënten 25.7%, terwijl dit 8.9% bij gezonde mensen. Zoals in de inleiding gesteld is de prevalentie van
depressie bij MS ook hoger dan bij andere chronische ziekten. In voorgaande paragraven is naar voren gekomen dat MS invloed heeft op de expressie van cytokinen en dat deze cytokinen verschillen per MS variant. Bovendien is gebleken dat depressie gepaard gaat met een verhoogde expressie van cytokinen. Onderzocht wordt of de comorbiditeit tussen MS en depressie verklaard kan worden aan de hand van cytokinen. Wanneer hier evidentie voor wordt gevonden, kan dit ook de derde hypothese uit het conceptuele model ondersteunen. Namelijk dat de verhoogde comorbiditeit tussen MS en depressie verklaard kan worden door een verhoogde cytokinen concentratie.
De Samenhang van MS en Depressie
Omdat het voor onderzoek ethisch onverantwoord kan zijn om MS patiënten te gebruiken, wordt vaak gebruik gemaakt van ratten waarin Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) wordt veroorzaakt. EAE is een experimenteel geïnduceerde conditie dat overeenkomsten heeft met MS. Zo is bij zowel MS als EAE sprake van ontsteking, demyelinatie, verlies van axonen en het ontstaan van littekenweefsel in het centrale zenuwstelsel (Constantenescu et al., 2011). Uit onderzoek van Pollak et al. (2002) blijkt EAE inderdaad een bruikbare conditie om symptomen van MS te
onderzoeken. Zij deden onderzoek naar de overeenkomsten tussen het ziektegedrag in EAE , EBS genaamd, en depressie bij MS patiënten. EBS is het gedrag wat ratten vertonen nadat ze met EAE geïnduceerd zijn. Geconcludeerd kan worden dat EAE en EBS worden geassocieerd met dezelfde gedragsmatige en fysiologische achteruitgang als MS en depressie. Hiernaast blijkt dat bij EAE ook sprake is van relapses, gevolgd door periode van remissie. Ten slotte blijkt dat vrouwen gevoeliger zijn voor EAE en vaker EBS ontwikkelen, net zoals dat vrouwen eerder een depressie ontwikkelen dan mannen.
Pollak et al. (2003) onderzochten de rol van cytokinen bij de gedragsmatige gevolgen van EAE, EBS. Geconcludeerd werd dat een verhoogde expressie van cytokinen een rol speelt bij de samenhang. Pollak et al. onderzochten de expressie van IL-1β en TNF-α in het bloed van 64 muizen. Uit het onderzoek blijkt dat de expressie van IL-1β en TNF-α samenhangt met EBS. Een piek in cytokine expressie ging gepaard met een piek in het vertoonde ziekte gedrag. Hiernaast blijkt dat tijdens de gedragsmatige herstelfase, de cytokine expressie ook lager was.
Uit animaal onderzoek is dus naar voren gekomen dat een verhoogde
concentraties TNF-α en IL-1β samenhangt met verhoogde depressieve symptomen. In het onderzoek van Mikova et al. (2001) wordt onderzocht of dit bij mensen hetzelfde was. Het doel van dit onderzoek was om de concentraties van de cytokinen IL-6, IL-8 en TNF-α bij MS patiënten en bij mensen met een depressieve stoornis met elkaar en een gezonde controle groep te vergelijken. Aan het onderzoek deden 28 depressieve mensen en 10 niet depressieve MS patiënten mee. De mate van depressie werd vastgesteld door middel van de HAM-D. Uit het onderzoek blijkt een verhoogde TNF-α concentratie in het bloed van mensen met MS en bij mensen met een depressie. De concentratie van IL-8 blijkt significant hoger te zijn bij depressieve mensen dan bij MS patiënten. TNF-α blijkt significant hoger te zijn in zowel de MS groep als in de depressieve groep dan bij
deelnemers uit de controle groep. Dit zou mogelijk een verklaring kunnen zijn voor de verhoogde comorbiditeit tussen depressie en MS (Feinstein, 2004). Het is dus mogelijk dat wanneer door MS de concentratie van TNF-α verhoogd is, de kans op een depressie toeneemt.
De Relatie van Verschillende MS Varianten en Depressie
In voorgaande paragraven is naar voren gekomen dat de verschillende MS
varianten verschillen in cytokinen expressie. Zo blijkt dat de PP variant samenhangt met een verhoogde concentratie van TNF-α. Bovendien is gebleken dat depressie
samenhangt met een verhoogde concentratie TNF-α. Dit suggereert dat de kans op een depressie verschilt per MS variant. Hiernaast is besproken dat tijdens een relapse er een verhoogde expressie is van cytokinen, dit suggereert dat tijdens een relapse depressieve symptomen toenemen.
Deze hypothese wordt ondersteund door het onderzoek van Kahl, Kruse, Faller, Weiß and Rieckmann, (2002). Uit dit onderzoek blijkt een samenhang tussen een relapse in MS en de ernst van een depressie. Zij onderzochten de correlaties tussen TNF-α, IFN-γ, IL-10 en IL-4 cytokinen en de scores op de BDI van deelnemers met MS en een
gezonde controle groep. Aan het onderzoek deden 16 MS patiënten met de RR variant en 10 gezonde deelnemers mee. Uit het onderzoek blijkt dat het aantal TNF-α en IFN-γ cytokinen significant correleert met de BDI scores van MS patiënten, terwijl 10 en IL-4 cytokinen niet correleerden met de BDI scores van MS patiënten. Tijdens een remissie was er alleen een significante correlatie tussen het aantal TNF- α cytokinen en de scores op de BDI en geen significante correlatie met IFN-γ cytokinen. Er blijkt geen significante correlatie tussen het aantal cytokinen van de gezonde controlegroep en de scores op de BDI. Gesuggereerd wordt dat TNF-α en IFN-γ bijdragen aan de ontwikkeling van
depressieve symptomen bij MS patiënten. Er blijkt een samenhang tussen de activiteit van MS, cytokinen en depressie.
Uit bovenstaand onderzoek blijkt dat de tijd sinds een relapse samenhangt met de depressieve symptomen bij MS patiënten. Bij verschillende varianten van MS is in
verschillende mate sprake van relapses. Bij de relapse remitting (RR) variant zijn er periodieke relapses die worden afgewisseld met perioden van herstel. Bij de secundary
progressive variant is er sprake van relapses in het eerste deel van de ziekte maar wordt
geen sprake van relapses maar wordt gelijk over gegaan op gestage progressie van de ziekte. Uit het eerder besproken onderzoek blijkt dat de concentratie TNF-α het meest verhoogd is bij de PP variant van MS. Hieruit volgt dat ook per variant verschil moet zijn in de kans op een depressie. Dit wordt ondersteunt door het onderzoek van Zakzanis (2000). Uit het onderzoek blijkt dat depressie vaker voorkomt bij MS patiënten met de progressieve variant dan bij de RR variant.
Samenvattend, in deze paragraaf is besproken dat bij zowel MS en als depressie er een verhoging is van TNF-α en andere cytokinen. Hiernaast blijkt dat de ernst van MS samenhangt met de ernst van een depressie. Zo blijkt dat tijdens een relapse, wanneer er een verhoging is van cytokinen bij MS patiënten er een toename is van depressieve symptomen. Hiernaast blijkt dat bij MS patiënten met de progressieve varianten de grootste comorbiditeit met een depressie is. Deze resultaten vormen ondersteuning voor de hypothese, omdat uit eerder onderzoek is gebleken dat bij de PP variant de concentratie TNF-α het meest verhoogd is en dat een verhoogde TNF-α concentratie samenhangt met een depressie. Deze resultaten suggereren dat cytokinen een rol spelen bij de comorbiditeit van MS en depressie.
Conclusies en Discussie
Het conceptuele model wordt ondersteund door de gevonden resultaten. Uit de besproken literatuur komt naar voren dat MS samenhangt met een verhoogde expressie van ontstekingstimulerende cytokinen. De expressie van cytokinen is hoger tijdens een
relapse dan tijdens remissie en op basis van cytokine concentraties kan onderscheid
worden gemaakt tussen de verschillende MS varianten. Zo blijkt de TNF-α het meest verhoogd bij de PP variant van MS. Hiernaast komt naar voren dat depressie
samenhangt met een verhoogde concentratie van ontstekingstimulerende cytokinen. De ernst van depressieve symptomen is dan ook hoger tijdens een relapse dan tijdens remissie. Bovendien blijkt dat de prevalentie van depressie verschilt per MS variant, zoals verwacht blijkt de prevalentie het hoogst bij de PP variant van MS.
In dit literatuuroverzicht komt nog verdere ondersteuning voor het conceptuele model naar voren. De verhoogde cytokinen concentraties bij MS patiënten en
depressieve mensen blijken namelijk grotendeels dezelfde cytokinen te zijn. De verhoogde concentratie cytokinen die met MS samenhangen zijn onder andere IL-1β, TNF-α en IFN-γ en depressie blijkt samen te hangen met een verhoogde concentratie
van IL-1β, TNF-α, IFN-γ en IL-8. Er komt naar voren dat expressie van TNF-α en IL-8 samenhangt met de ernst van een depressie. Bij de PP variant van MS is sprake van een verhoogde expressie van TNF-α cytokinen in het bloed in vergelijking met andere
varianten. Wanneer deze resultaten worden geïntegreerd, kan worden gesuggereerd dat verschillende MS varianten samen zouden hangen met een verschillende prevalentie van depressie. Dit wordt ondersteund door de gevonden literatuur. De prevalentie van depressie is hoger bij de PP variant dan bij andere varianten. Deze resultaten
ondersteunen nogmaals het conceptuele model.
Er kunnen een aantal kanttekeningen worden geplaatst bij dit literatuuroverzicht. Ten eerste komt in de besproken literatuur een correlatie naar voren tussen cytokinen MS en depressie. De resultaten geven weliswaar een verband aan maar onduidelijk blijft of er sprake is van een causale relatie en welke richting deze relatie heeft. Het zou kunnen dat MS een positieve invloed heeft op de cytokinen concentratie en dat dit kan leiden tot een depressie. Het verband zou ook andersom kunnen zijn, dat depressie een positieve invloed heeft op de cytokine concentratie en dat dit kan leiden tot een relapse. Of de correlatie een causale relatie is zou onderzocht kunnen worden in vervolg
onderzoek. Hierbij kan gebruik worden gemaakt van het EAE model bij muizen.
Ten tweede kan er een kanttekening worden geplaatst bij de meetinstrumenten van depressie bij MS patiënten. In de literatuur is gebruik gemaakt van verschillende meetinstrumenten om de mate van depressie te meten. Uit onderzoek van Moran en Mohr (2005) blijkt dat het soort meetinstrument invloed heeft het wel of niet significant zijn van resultaten. Zo blijkt dat de validiteit van de BDI van depressie bij MS patiënten hoog is; de items meten inderdaad symptomen van depressie en geen symptomen van MS. Echter blijkt de validiteit van de HAM-D lager. Bij dit meetinstrument wordt uitkomst op sommige items beïnvloed door de symptomen van MS. Omdat in de
besproken literatuur gebruik is gemaakt van dit laatste meetinstrument, is niet duidelijk of de conclusies wel valide zijn. Hier moet rekening mee worden gehouden bij de
interpretatie van de resultaten.
Ten slotte wordt in de literatuur geen rekening gehouden met de psychologische gevolgen van MS en depressie. Zoals besproken in de literatuur is MS een chronische ziekte die gepaard kan gaan met een onvoorspelbaar verloop. Het plausibel dat deze onvoorspelbaarheid en de confrontatie met vroegtijdig overlijden kan leiden tot stress en mogelijk tot een depressie. Echter zou het de vraag blijven waarom de comorbiditeit
tussen MS en depressie hoger is dan de comorbiditeit van depressie en andere
chronische ziekten. Wanneer door middel van het EAE model onderzoek wordt gedaan naar de causaliteit van MS depressie, kan vervolgens worden onderzocht of de
psychologische gevolgen van MS ook een rol spelen. De psychologische factoren en de biologische factoren zouden ook naast elkaar kunnen bestaan en beiden bijdragen aan de verhoogde comorbiditeit tussen MS en depressie.
De resultaten uit huidig literatuuroverzicht heeft de rol van cytokinen bij de comorbiditeit van MS en depressie meer inzichtelijk gemaakt. Ondanks dat de exacte mechanismen nog onduidelijk zijn, zijn de besproken resultaten relevant voor de behandeling van depressie bij MS patiënten. Zo zou immunologe behandeling van MS meer sceptisch bekeken moeten worden. De verhoogde cytokine concentratie die deze behandeling mogelijk tot gevolg heeft, zou kunnen leiden tot een depressie. Zoals in de inleiding gesteld blijkt de behandeling van depressie bij MS patiënten vaak onvoldoende terwijl duidelijk is dat een depressie een negatieve invloed heeft op de kwaliteit van leven, en leidt tot een verhoging van morbiditeit en mortaliteit. Nu aannemelijk is
gemaakt dat er een biologische verklaring is voor de verhoogde comorbiditeit van MS en depressie, zou de urgentie om depressieve symptomen bij MS patiënten te meten
duidelijk moeten zijn. De behandeling zou zich mogelijk moeten richten op de verlaging van ontstekingstimulerende cytokinen omdat daarmee de kans op een depressie als op een relapse verkleind zou kunnen worden. Dit zou kunnen leiden tot een verhoogde kwaliteit van leven van MS patiënten.
Literatuurlijst
American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders - DSM-IV-TR. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing, Inc, 2000.
Arts, K. (2013). Depressies bij multiple sclerose. Tijdschrijft voor Neuropsychiatrie en
Gedragsneurologie, 1, 12-21.
Boxel-Dezaire, A. H., Smits, M., Trigt-Hoff, S. C., Killestein, J., Houwelingen, J. C., Polman, C. H., & Nagelkerken, L. (2001). Cytokine and IL12 receptor mRNA discriminate between different clinical subtypes in multiple sclerosis. Journal of
Capuron, L., Fornwalt, F. B., Knight, B. T., Harvey, P. D., Ninan, P. T., & Miller, A. H.
(2009). Does cytokine-induced depression differ from idiopathic major depression in medically healthy individuals? Journal of Affective Disorders, 119, 181-185. Dantzer, R., O'Connor, J. C., Freund, G. G., Johnson, R. W., & Kelley, K. W. (2007). From
inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nature Reviews Neuroscience, 9, 46-57.
Feinstein, A. (2011). Multiple Sclerosis and Depression. Multiple Sclerosis Journal, 17, 1276-1281.
Feinstein, A. (2004). The Neuropsychiatry of Multiple Sclerosis. Can J Psychiatry, 49(3), 157-63.
Flachenecker, P., Bihler, I., Weber, F., Gottschalk, M., Toyka, K. V., & Rieckmann, P. (2004). Cytokine mRNA expression in patients with multiple sclerosis and fatigue. Multiple Sclerosis, 10, 165-169.
Furlan, R., Rovaris, M., Boneschi, F. M., Khademi, M., Bergami, A., Gironi, M., . . . Martino, G. (2005). Immunological patterns identifying disease course and evolution in multiple sclerosis patients. Journal of Neuroimmunology, 165, 192-200.
Hagman, S., Raunio, M., Rossi, M., Dastidar, P., & Elovaara, I. (2011). Disease-associated inflammatory biomarker profiles in blood in different subtypes of multiple sclerosis: Prospective clinical and MRI follow-up study. Journal of
Neuroimmunology, 234, 141-147.
Heesen, C., Nawrath, L., Reich, C., Bauer, N., Schulz, K., & Gold, S. M. (2006). Fatigue in multiple sclerosis: an example of cytokine mediated sickness behaviour? Journal of
Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 77, 34-39.
Hollifield, R. D., Harbige, L. S., Pham-Dinh, D., & Sharief, M. K. (2003). Evidence for Cytokine Dysregulation in Multiple Sclerosis: Peripheral Blood Mononuclear Cell Production of Pro-inflammatory and Anti-inflammatory Cytokines During
Relapse and Remission. Autoimmunity, 36, 133-141.
Kahl, K. G., Kruse, N., Faller, H., Weiß, H., & Rieckmann, P. (2002). Expression of tumor necrosis factor-α and interferon-γ mRNA in blood cells correlates with
depression scores during an acute attack in patients with multiple sclerosis.
Kaster, M. P., Gadotti, V. M., Calixto, J. B., Santos, A. R., & Rodrigues, A. L. (2012). Depressive-like behavior induced by tumor necrosis factor-α in mice.
Neuropharmacology, 62, 419-426.
Kern, S., & Ziemssen, T. (2008). Review: Brain immune communication
psychoneuroimmunology of multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 14, 6-21. Martins, T. B., Rose, J. W., Jaskowski, J. D., Wilson, A. R., Husebye, D., Seraj, H. S., . . .
Hill, H. R. (2011). Analysis of Proinflammatory and Anti-Inflammatory Cytokine Serum Concentrations in Patients With Multiple Sclerosis by Using a Multiplexed Immunoassay. American Journal of Clinical Pathalogy, 136, 196-704.
Mikova, O., Yakimova, R., Bosmans, E., Kenis, G., & Maes, M. (2001). Increased serum tumor necrosis factor alpha concentrations in major depression and multiple sclerosis. European Neuropsychopharmacology, 11, 203-208.
Mills, P. J., & Von Känel, R. (2010). Circulating Biomarkers if Inflammation, Adhesion, and Hemostasis in Behavioral Medicine. Handbook of behavioral medicine, 685-703.
Mohr, D., Hart, S., Fonareva, I., & Tasch, E. (2006). Treatment of depression for patients with multiple sclerosis in neurology clinics. Multiple Sclerosis, 12, 205-208. Moran, P. J., & Mohr, D. C. (2005). The Validity of Beck Depression Inventory and
Hamilton Rating Scale for Depression Items in the Assessment of Depression Among Patients with Multiple Sclerosis. Journal of Behavioral Medicine, 28, 35-41. Pollak, Y., Orion, E., Goshen, I., Ovadia, H., & Yirmiya, R. (2002). Experimental
autoimmune encephalomyelitis-associated behavioral syndrome as a model of ‘depression due to multiple sclerosis’. Brain Behavior and Immunity, 16, 533-543. Pollak, Y., Ovadia, H., Orion, E., & Yirmiya, R. (2003). The EAE-associated behavioral
syndrome. Journal of Neuroimmunology, 137, 94-99. doi:10.1016/S0165-
Schlatter, J., Ortuño, F., & Cervera-Enguix, S. (2004). Monocytic parameters in patients with dysthymia versus major depression. Journal of Affective Disorders, 78, 243-247.
Shi, N., Kawano, Y., Matsuoka, T., Mei, F. J., Ishizu, T., Ohyagi, Y., & Kira, J. (2009). Increase of CD4(+)TNF alpha(+)IL-2(-)T cells in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis, 15, 120-123.
Siegert, R. J., & Abernethy, D. A. (2005). Depression in multiple sclerosis: a review.
Suarez, E. C., Lewis, J. G., Krishnan, R. R., & Young, K. H. (2004). Enhanced expression of cytokines and chemokines by blood monocytes to in vitro lipopolysaccharide stimulation are associated with hostility and severity of depressive symptoms in healthy women. Psychoneuroendocrinology, 29, 1119-1128.
Suarez, E. C. (2003). The Relation of Severity of Depressive Symptoms to Monocyte-Associated Proinflammatory Cytokines and Chemokines in Apparently Healthy Men. Psychosomatic Medicine, 65, 362-368.
Tuglu, C., Kara, S. H., Caliyurt, O., Vardar, E., & Abay, E. (2003). Increased serum tumor necrosis factor-alpha levels and treatment response in major depressive disorder.
Psychopharmacology, 170, 429-433.
Vattakatuchery, J. J., Rickards, H., & Cavanna, A. E. (2011). Pathogenic Mechanisms of Depression in Multiple Sclerosis. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical
Neurosciences, 23, 261-276.
Zakzanis, K. K. (2000). Distinct Neurocognitive Profiles in Multiple Sclerosis Subtypes.
