Wat is de samenhang tussen cholesterol en veranderingen in
de psychologische symptomen depressie, suïcide en
agressie?
Anne Manten
10180338
Bachelor-These
Klinische Neuropsychologie Afdeling Psychologie Universiteit van AmsterdamBegeleiding Huib van Dis April 2015
Inhoud
Abstract 3
Wat is de samenhang tussen cholesterol en veranderingen in psychologische symptomen? 4
Methode 7
Wat is cholesterol en hoe werkt het? 7
Wat is de samenhang tussen cholesterol en depressie? 9
Wat is de samenhang tussen cholesterol en suïcide? 12
Wat is de samenhang tussen cholesterol en agressie en impulsiviteit? 14
Welke mechanismen liggen ten grondslag aan de associatie tussen cholesterol
en stemmingsveranderingen? 19
Wat is de relatie tussen het gebruik van statines en het ontwikkelen van 26
depressieve symptomen, suïcidale gedachtes of agressieve gedragingen?
Conclusie en Discussie 30 Literatuur 34
Abstract
Hypercholesterolemie is een van de risicofactoren voor het ontwikkelen van hart en
vaatziektes in Nederland en de westerse populatie. Als behandeling van deze risicofactor vaak een
cholesterolsynthese remmend geneesmiddel voorgeschreven. Uit onderzoek is gebleken dat
cholesterol niet alleen een schadelijk effect kan hebben, door een verhoogd risico op hart en
vaatziektes. Cholesterol is fysiologisch van groot belang voor verschillende functies in het
lichaam. Mogelijkerwijs zouden te lage cholesterolwaardes de positieve effecten van cholesterol
negatief kunnen beïnvloeden. Daarom staat de vraag centraal of en in hoeverre te lage
cholesterolwaardes het welzijn van de patiënt kan veranderen. Er is een samenhang gevonden
tussen lage cholesterolwaardes en het ontwikkelen van een depressie of depressieve stemming.
Bovendien is een te lage cholesterolspiegel geassocieerd met gewelddadige suïcidemethodes. In de literatuur bestaat er nog discussie over of er ook een verband kan worden gelegd met impulsief en
agressief gedrag. De associaties zouden kunnen verklaard worden door een verandering van de
activiteit van serotoninereceptoren in de celmembraan. Met name in frontale hersengebieden die
een rol spelen bij impulscontrole werd een verandering van serotoninereceptoren duidelijk.
Kunstmatig verlaagd cholesterol waardes door middel van een statines-therapie lijken tegen de
verwachting in echter geen negatief effect te hebben op het psychologisch welzijn. Verder werd
gevonden dat de kans op psychologische ziektes afneemt tijdens een cholesterol verlagende
therapie, mogelijkerwijs door een stabilisatie van de receptoren of een hogere kwaliteit van leven
en meer gezondheidsbewustzijn. Geconcludeerd kan worden dat te laag cholesterol in ieder geval
negatieve invloed kan hebben op het welzijn van de mens maar er zijn geen aanwijzingen in de
bestudeerde literatuur voor een verhoogde kans op de symptomen depressie, suïcide en agressie
tijdens het volgen van een statine-therapie. De gevonden mechanismen die dit effect proberen te
verklaren zouden in toekomstig onderzoek wellicht nuttig kunnen zijn om de biologische oorzaken
van ziektes zo als depressies en suïcide nader te analyseren. Vooralsnog lijken de gevonden resultaten tegenstrijdig.
Wat is de samenhang tussen cholesterol en veranderingen in het psychologisch welzijn?
In Nederland alleen heeft gemiddeld één op de vier mannen en vrouwen tussen 30-70 jaar een
verhoogd cholesterolgehalte en gebruikt cholesterol verlagende middelen (Hartstichting.nl, 2015).
Tegenwoordig zijn daarom cholesterolremmers de meest gebruikte medicatie in Nederland. In 2012
waren er 1.931.894 miljoen gebruikers in Nederland waarvan de meeste statines als cholesterol
verlagende medicatie gebruikten (GIP/zorginstituut, 2014). Verhoogd cholesterol en de daarmee
verbondenen risico's op hart- en vaatziektes heeft hoge prevalentie.
Cholesterol spiegels worden beïnvloed door de levensstijl zo als weinig lichaamsbeweging,
een eetpatroon met veel verzadigd vet en diabetes mellitus, maar ook in bepaalde mate door
genetische aanleg (Hartstichting.nl, 2015). Een verhoogd cholesterol gehalte kan leiden tot een grotere
kans op hart en vaatziektes door een vernauwing van de bloedvaten, ook arteriosclerose genoemd.
Cholesterol is echter niet alleen schadelijk maar is ook een belangrijke lipidebouwsteen in het lichaam
voor de celmembraan. Cholesterol draagt ertoe bij om de stabiliteit van de membraan te verhogen en
helpt samen met een aantal proteïnen signaalstoffen de cel in en uit te sturen. Een gezond lichaam kan
de balans houden tussen deze twee eigenschappen van cholesterol. Als dit evenwicht echter verstoord
is kan dit dramatische gevolgen hebben en het risico om te overlijden verhogen. De meest
voorkomende vorm van disbalans is hypercholesterolemie waarbij er een verhoogd aandeel van
Low-density lipid proteïnen in het bloed wordt gevonden waardoor arteriosclerose-plaques kunnen ontstaan
en de bloedvaten vernauwen. Om hart en vaatziektes te voorkomen worden in deze gevallen meestal
statines voorgeschreven om op deze manier het totale cholesterolniveau te verlagen. Het American
National Education Program heeft in 2005 nieuwe maatregelen opgesteld bij welke waardes
cholesterol verlagende medicatie wordt aangeraden. Hierbij gaat het om een waarde (1.81 mmol/l).
Dit zou impliceren dat bijna de gehele westerse populatie volwassenen cholesterolsyntheseremmers
zou moeten gebruiken omdat zij anders de waarde zouden overschrijden (Ravanskov et al., 2006).
Controversieel is vervolgens de vraag of het verlagen van cholesterol altijd noodzakelijk en
raadzaam is. Een te lage cholesterolwaarde zou mogelijkerwijs juist de positieve eigenschappen van
cholesterol als lipidebouwsteen van de celmembraan tegen kunnen werken. Met name primaire
preventie, het voorkomen van het ontstaan hypercholesterolemie, zou wellicht negatieve effecten
betekent dat statines niet alleen voordelig kunnen zijn en wellicht kan een andere levensstijl
voldoende zijn om de risico's op hart en vaatziektes te minderen. Dit zou betekenen dat statines niet
altijd of alleen als secundaire preventie nodig zouden zijn. Bovendien zijn er een aantal bekende
bijwerkingen van statines, die aanzienlijke gevolgen voor de patiënt kunnen hebben. Somatische
bijwerkingen zijn met name ernstige spierklachten maar ook hoofdpijn, hoesten, overmatig zweten,
buikpijn, vermoeidheid en misselijkheid (Lareb, 2015). Over psychologische bijwerkingen is tot nu
toe slechts weinig onderzocht en psychologische klachten door statines gebruik beginnen pas recent
aandacht te krijgen. Tot nu toe werd gevonden dat statines kunnen leiden tot slaapstoornissen en
depressie (Wagstaff et al., 2003) of agressief en impulsief gedrag kunnen bevorderen (Engelberg,
1992). Door de werking van cholesterol als lipidebouwsteen op de celmembraan en door de effecten
op bepaalde signaalstoffen, zoals neurotransmitters, zou een te laag totaal cholesterol ertoe kunnen
leiden dat de neurotransmissie verstoord raakt. Als er een associatie tussen de transport van bepaalde
stoffen, verantwoordelijk voor stemmingsveranderingen of emoties, en cholesterol kan worden
gevonden, zou dit een argument ervoor kunnen zijn dat cholesterolwaardes mede verantwoordelijk
kunnen zijn voor psychologische ziektes zo als depressie, suïcide of agressief en impulsief gedrag.
Deze discussie begon veel aandacht te krijgen nadat een aantal studies konden aantonen dat
cholesterolmindering op lange termijn aan de ene kant de kans op hart- en vaatziektes verlaagd, maar
aan de andere kant een risico op overlijden aan andere oorzaken zoals suïcide, ongelukken of geweld
verhoogd (Shin et al., 2008).
Tot nu toe is slechts weinig onderzoek gedaan om de hypothese te testen of de voor- en
nadelen van statines gebruik opnieuw te bekijken. De vraag die zou moeten worden gesteld bij een
dergelijke analyse over mogelijke schade houdt rekening met zowel de voordelen als de nadelen van
de medicatie op de gezondheid van de patiënt. Wellicht zijn de klachten en bijwerkingen bij sommige
patiëntengroepen zwaarder dan het waargenomen en meetbare positieve effect van de medicatie op de
gezondheid, zodat de vraag ontstaat of het raadzaam is om de statinestherapie voor te schrijven of
voort te zetten. Voor de patiënt zelfs zijn er bij somatische problemen vaak duidelijkere aanwijzingen
op een samenhang tussen deze klachten en het innemen van bepaalde medicatie. De diagnostiek van
psychologische problemen daarentegen kan lastiger zijn, maar deze klachten hebben wel een grote
echter niet alleen de vraag naar de psychologische klachten die ontstaan door statines maar ook naar
biologische mechanismen die ten grondslag zouden kunnen liggen aan bepaalde psychologische
symptomen. Sommige auteurs zijn van mening dat het vinden van biologische markers voor
bijvoorbeeld agressie of suïcide de diagnostiek van deze ziektes in de toekomst eenvoudiger en
duidelijker zou kunnen maken. Of biomarkers als diagnose in de klinisch praktijk überhaupt geschikt
zijn of dat de toepassing van biomarkers binnen de psychologie te eenvoudig is, is een belangrijke
maar uitgebreide discussie die in deze these niet aan bod zal komen.
Om de vraag naar de psychologische effecten die wellicht veroorzaakt worden door
hypocholesterolemie te beantwoorden zal worden gekeken naar de psychologische symptomen
depressie en suïcide omdat deze al in eerder onderzoek in samenhang konden worden gebracht met
verlaagd cholesterolspiegels. Hierbij zal ten eerste worden gekeken naar de samenhang tussen
patiënten met een natuurlijk laag cholesterol spiegel en depressieve symptomen. Verder zal worden
onderzocht of er een associatie tussen suïcidale gedachtes of suïcidepogingen en laag cholesterol kan
worden gevonden. Op grond van recente literatuur bestaat het vermoeden dat ook agressie
geassocieerd zou kunnen worden met laag cholesterol. Mogelijkerwijs hangen de veranderingen in
agressieregulatie samen met suïcidepogingen. Wellicht kan door informatie over deze hypothese te
verzamelen meer inzicht worden gekregen over de richting van de relatie tussen cholesterol en de
symptomen depressie, suïcide en agressie.
Bovendien wordt geprobeerd de achterliggende mechanismen te vinden die de samenhang
tussen cholesterol en psychologische symptomen zouden kunnen verklaren. Het is belangrijk om
onderscheid te maken tussen primaire en secundaire verklaringen voor de mogelijke samenhang.
Primaire biologische zouden ten grondslag kunnen liggen aan deze associatie. Denkbaar is dat
veranderingen in de celmembraan optreden bij een te laag cholesterolspiegel omdat belangrijke
lipidebouwsteen voor de membraan niet voldoende aanwezig zouden kunnen zijn. Tweede orde
factoren voor de effecten van laag cholesterol op psychologische symptomen zouden de relatie
kunnen mediëren. Denkbaar is bijvoorbeeld dat bepaalde hormonen zoals testosteron de relatie tussen
cholesterol en de onderzochte symptomen beïnvloeden.
Door middel van hersenonderzoek is geprobeerd om meer te weten te komen over
speelt het onderscheid tussen cholesterol uit het bloed en cholesterol in het centrale zenuwstelsel een
belangrijke rol. Cholesterol in het bloed wordt perifeer cholesterol genoemd en cholesterol in het
ruggenmerg en brein centraal cholesterol. Er wordt aangenomen dat deze van elkaar verschillen
omdat cholesterol niet of nauwelijks door de bloed-brein-barrière kan passeren.
In de laatste paragraaf wordt een antwoord gezocht op de vraag in hoeverre het gebruik van
statines psychologische bijwerkingen kan beïnvloeden. Deze vraag is bijzonder interessant als men
kijkt naar primaire en secundaire preventie van hypercholesterolemie. Als statines de positieve
effecten van cholesterol op de opbouw van de celmembraan zouden beïnvloeden zou een primaire
preventie, het voorkomen van een ziekte, niet aan te raden zijn.
Om deze vragen echter volledig te kunnen beantwoorden wordt allereerst uitgelegd wat
cholesterol precies is en welke rol het in het lichaam speelt.
Methode
Voor het vinden van literatuur die de mogelijke samenhangen tussen hoog en laag cholesterol en de
symptomen depressie, suïcide en agressie hebben onderzocht werden, de databases PsycINFO en
PubMed gebruikt. De gebruikte zoektermen in het Engels voor het vinden van Engels talige literatuur
waren “high cholesterol, low cholesterol, major depression, depression, suïcide attempt, violent
suïcide, impulsive behaviour, aggression, statins”. Alleen onderzoeken die daadwerkelijk de
onderzoeksvraag na de effecten van cholesterol op de psychische symptomen gingen onderzoeken
werden gebruikt in de analyse. Bovendien werd aan de hand van een aantal reviews relevante
onderzoeken gezocht.
Wat is cholesterol en hoe werkt het?
Cholesterol is een lipide oftewel een vetstof. Het is een belangrijke bouwsteen van de
plasmamembraan in zowel mensen als ook dieren en heeft multipele effecten op de eigenschappen
van membranen (Crockett, 1998). Cellen zijn in staat om cholesterol zelfs aan te maken maar kunnen
ook lipoproteïnen op nemen. Een van de belangrijkste functies van cholesterol is het versterken van
de celmembraan door het verhogen van de mechanische doorlaatbaarheid van de lipidlaag om de cel
de cel oppervlakte. Hierdoor heeft cholesterol ook invloed op de signaaloverdracht van een cel
(Simons & Ikonen, 2000). Verder is cholesterol belangrijk voor de synthese van galzuur en steroïde
hormonen zoals glucocorticoïden, die belangrijk zijn voor stofwisselingsprocessen waarbij met name
cortisol een rol speelt, mineralocorticoïden, die belangrijk zijn voor de regulatie van water en
elektrolyten, de geslachtshormonen testosteron en oestrogeen en tot slot vitamine D, dat een rol speelt
bij de calciumregulatie (Jefcoate et al., 1992). Cholesterol in het bloed is slechts in beperkte mate
afhankelijk van de voedselinname. Een groot deel kan door het lichaam zelf worden aangemaakt. Om
het aangemaakte cholesterol naar de plaats van bestemming te transporteren heeft het lichaam een
efficiënt transportsysteem ontwikkeld. Lipoproteïne dienen voor het transport van vetten die niet in
water oplosbaar zijn, zo als cholesterol (Jakubke & Jeschkeit, 1982). Er zijn vier vormen van
lipoproteïnen te onderscheiden namelijk chylomicronen, very low density lipoproteins (VLDL),
intermediate density lipoproteins (IDL), low density lipoproteins (LDL) en high density lipoproteins
(HDL). Hierbij vormt het LDL cholesterol het grootste aandeel in het bloedplasma. Ongeveer 75%
van het cholesterol in het bloed is LDL, slechts 20% HDL. VLDL en chylomicronen zijn in kleinere
concentraties in het bloed te vinden. Het veel voorkomende LDL transporteert cholesterol uit de lever
naar de benodigde plaatsen in het lichaam. HDL in tegenstelling transporteert cholesterol terug naar
de lever. Dit betekent dat een hoog LDL spiegel negatieve consequenties voor de gezondheid kan
hebben, doordat te veel cholesterol naar de cellen wordt getransporteerd. Hierdoor kunnen plaques
ontstaan die de bloedvaten vernauwen en leiden tot arteriosclerose. Een hoog HDL is vervolgens
gunstig voor het lichaam omdat op deze manier de kans op hart en vaatziektes kleiner wordt
(voedingscentrum.nl).
Op basis van deze eigenschappen van cholesterol werken ook statines, de meeste gebruikte
cholesterol verlagende medicatie. Statines kunnen effectief het LDL aandeel in het plasma verlagen
door het enzym HMG-CoA te remmen waardoor minder cholesterol aangemaakt wordt. Dit leidt er
uiteindelijk toe dat minder LDL in het bloed circuleert en het totale cholesterol level verlaagd wordt
(hartenvaatgroep.nl).
Samengevat kan gezegd worden dat cholesterol verschillende functies heeft die essentieel zijn
voor het lichaam. Een verstoring van het cholesterol metabolisme kan daarom ook fatale
van LDL cholesterol in het plasma en het verlagen van totaal cholesterol altijd voordelig is. Een
overmatig laag cholesterol niveau zou de belangrijke functies zo als het versterken van de
celmembraan of de invloed op de signaaloverdracht negatief kunnen beïnvloeden. In de volgende
paragrafen wordt gekeken wat er gebeurt als de cholesterol spiegel te laag is, en of en met welke
psychische klachten dit geassocieerd zou kunnen zijn.
Wat is de samenhang tussen cholesterol en depressie?
De risico’s verbonden met een verhoogde cholesterolspiegel, namelijk een grotere kans op
hart- en vaatziektes zijn veelvuldig onderzocht en de associatie kon bevestigd worden. De samenhang
tussen een laag cholesterol en mogelijke gevolgen zijn echter tot nu toe minder intensief onderzocht.
In verschillende studies werd gevonden dat totaal cholesterolspiegels geassocieerd kunnen worden
met een verhoogde overlijdenspercentage veroorzaakt door ongelukken of suïcide (Law et al., 1994 &
Zureik et al., 1996). Laag cholesterol zou volgens Muldoon et al. (1990) met name leiden tot een
verhoogde kans om te overlijden aan suïcide, ongelukken of geweld. Suïcide wordt sterk beïnvloed
door major depressieve fases en kan wellicht als een oorzaak voor suïcidale gedachtes worden gezien.
Vanuit deze overweging ontstond de vraag of depressie in bepaalde mate wordt beïnvloed door het
totale cholesterolniveau. Resultaten hierover zijn tot nu toe nog erg uit elkaar lopend mede door
verschillende methodologische designs die leiden tot verschillende antwoorden op de vraag of laag
cholesterol samenhangt met depressies.
In een longitudinale studie onderzochten Partonen et. al (1999) of er een associatie tussen laag
cholesterol en depressie bij mannen kan worden gevonden. De studie werd gebaseerd op de resultaten
van een double blinde controle studie uit 1994 over kanker preventie. Data over depressieve fases,
stemmingen en emoties werden verkregen door vragenlijsten en medische dossiers. Gevonden werd
dat laag serum cholesterol geassocieerd kan worden met low mood en op deze manier depressie
wellicht zou kunnen beïnvloeden of voorspellen. Bij een meer specifieke analyse bleek echter dat
mannen, die zelfs depressieve klachten rapporteerden, lagere cholesterolspiegel hadden maar een laag
cholesterol spiegel kon daarentegen depressies niet voorspellen. Dit zou betekenen dat een depressie
leidt tot lager cholesterol waardes maar dat cholesterol niet als oorzaak voor een depressie kan worden
mannen onderzocht werden waardoor er geen uitspraken over sekseverschillen mogelijk zijn. Wellicht
heeft het hormoon testosteron, dat meer bij mannen geproduceerd wordt dan bij vrouwen en door
cholesterol spiegels beïnvloed kan worden, een effect op een depressieve fase. Om een volledig beeld
te verkrijgen zou ook data van vrouwen moeten worden bekeken. Bovendien is onduidelijk of de
stemming low mood daadwerkelijk in causale samenhang staat met een depressie.
Terao et al. (2000) onderzochten de associatie tussen cholesterol en depressie bij een grotere
groep mannelijke en vrouwelijke huisartsenpatiënten. De resultaten ondersteunen de verwachte
samenhang. Laag cholesterol en depressieve toestand lijken samen te hangen. Doordat de studie
echter slechts observationeel was, is het niet mogelijk om daadwerkelijk een causaal verband te
leggen of een uitspraak over de richting van verband te maken. De vraag blijft verder of cholesterol
alleen een relatie heeft met stemmingen zoals low mood (Partonen et al., 1999) en een depressieve
toestand (Terao et al., 2000), of dat laag cholesterol ook kan leiden tot een major depressive disorder.
Of een major depressive disorder veroorzaakt zou kunnen worden door laag cholesterol, werd
onderzocht door Jow et al. (2006) in een case control studie waarbij serum cholesterol en
leptinewaardes werden getest zowel van patiënten gediagnosticeerd met klinische depressie als ook
van gezonde controles. Het bleek dat zowel totaal serum cholesterol als ook leptinewaardes laag zijn
bij patiënten die lijden aan een depressieve stoornis. Leptine wordt niet alleen beïnvloed door
vetweefsel (Wiesner et al., 1999) maar ook door het brein en speelt naast zijn functie bij de
voedselinname ook een rol in seksualiteit en locomotion (Suter et al., 2000). Wellicht hebben
cholesterol en leptine samen een effect op het ontstaan van een depressie en alleen door beide factoren
zou een major depressive disorder voorspeld kunnen worden. In eerder onderzoek werd gevonden dat
leptine invloed heeft op intracellulaire lipide concentraties doordat minder synthese van vetzuren en
cholesterol plaats vindt (Atmaca et al., 2002, aangehaald van Jow et al., 2006). Dit zou betekenen dat
intracellulaire lipiden wellicht als precursor van cholesterol functioneren. Door een verandering in
leptine spiegels bij depressieve patiënten zou ook de synthese van cholesterol verlaagd worden, wat
tot een lager totaal cholesterolniveau zou kunnen leiden.
Een alternatieve verklaring blijkt uit een studie van Harvey en Ashford (2003) bij depressieve
al eerder besproken wordt geprobeerd de samenhang tussen cholesterol en depressie door een
verandering in de signaaloverdracht van bepaalde neurotransmitters te verklaren die ontstaat door een
te laag cholesterol (Engelberg, 1992). Deze hypothese zou een antwoord kunnen geven op de vraag
naar een mogelijk verband tussen leptine, laag cholesterol en depressie. Als er minder serotonine in de
cel aanwezig is, zou dit een effect op zowel cholesterol als ook leptinewaardes kunnen hebben. Er is
echter is meer onderzoek nodig om hier een duidelijk antwoord op te verkrijgen. Belangrijk op dit
moment is vooral dat er rekening moet worden gehouden met andere variabelen bij het onderzoeken
van het verband tussen cholesterol en depressie, zoals leptine, BMI, sekse of leeftijd. Deze variabelen
zouden invloed op de gevonden samenhang kunnen hebben of alternatieve verklaringen voor het
gevonden verband kunnen vormen. In een aantal studies wordt hier rekening mee gehouden en ervoor
gecontroleerd.
Samenvattend, tot zover lijkt het waarschijnlijk dat er een samenhang bestaat tussen laag
totaal serum cholesterol en depressie. Verder rijst de vraag of een sommige lipoproteïnen sterker in
verband staat met depressie dan andere. Shin et al. (2008) hebben aanwijzingen voor een negatieve
relatie tussen LDL en een depressie gevonden. HDL daarentegen heeft juist een positieve relatie met
depressie. Met name voor vrouwen bleek juist de relatie van hoog HDL en depressie significant. Zo
als eerder uitgelegd beïnvloeden statines met name het LDL level in het bloed. Op basis van de
gevonden resultaten zou verwacht moeten worden dat het verlagen van LDL levels door statines de
kans op een depressie aanzienlijk verhoogd. Deze vraag zal in een latere paragraaf aan de orde
komen.
Al met al bleek dat er samenhang lijkt te bestaan tussen laag totaal cholesterol en een
verandering van stemming en depressies. In welke richting dit verband bestaat is nog onduidelijk en
meer onderzoek is nodig om een uitspraak erover te kunnen maken of laag cholesterol leidt tot een
depressie of dat een depressieve toestand cholesterol levels verandert, door bijvoorbeeld verminderde
voedselinname. Het antwoord hierop en op onderliggende mechanismen die dit verband beïnvloeden
zal in een latere paragrafen worden beschreven. Zo als eerder besproken, werd in verschillende
studies gevonden dat er verder een associatie lijkt te zijn tussen laag cholesterol en het overlijden aan
niet ziekte gerelateerde oorzaken zo als ongelukken of suïcide. In de volgende paragraaf zal worden
Wat is de samenhang tussen cholesterol en suïcide?
Depressie en cholesterol vertonen enige samenhang. Vaak zijn suïcidale gedachtes of een
suïcide zelfs een consequentie van een langdurige of heftige depressieve stoornis. Volgens de DSM-V
is suïcidaliteit een diagnose criterium voor een major depressive disorder (MDD) (Diagnostic Criteria
for Major Depressive Disorder and Depressive Episodes). Dit betekent dat depressie en suïcidale
gedragingen nauw aan elkaar verbonden en vaak comorbide zijn. Vanuit deze overweging is het
interessant om te onderzoeken of niet alleen een depressieve stoornis in verband staat met verlaagd
cholesterol maar ook of suïcidale gedachtes en plannen geassocieerd kunnen worden met cholesterol.
Als voor twee comorbide stoornissen dezelfde biomarker kan worden gevonden zou dit de diagnostiek
eenvoudiger kunnen maken en wellicht de overlijdenspercentage minderen door in sommige gevallen
zelfmoord door specifieke therapie te voorkomen.
De eerste vraag is of suïcide kan worden geassocieerd met lagere cholesterolwaardes bij
patiënten die al gediagnosticeerd werden met een depressieve stoornis. Deisenhammer et al (2004)
hebben serum cholesterol gemeten gedurende een antidepressieve therapie. Op basis van de hypothese
dat laag cholesterol samen hangen met depressies en/of suïcide, werd verwacht dat het totaal
cholesterolniveau zou stijgen in de loop van de therapie. De hypothese kon echter niet worden
bevestigd met de gevonden resultaten. Er werd geen verandering in cholesterolwaardes gevonden of
een correlatie tussen totaal cholesterol en een klinische verbetering van de klachten. Opvallend was
alleen een trend voor lager cholesterol bij patiënten met gewelddadige geschiedenis van suïcidale
plannen. Patiënten die een minder gewelddadige zelfmoord methode hebben gekozen zo als
bijvoorbeeld een vergiftiging lieten deze trend niet zien. Dit betekent dat cholesterolwaardes niet als
biomarkers kunnen worden gebruikt om bepaalde psychische symptomen te voorspellen en dat zij niet
geschikt lijken om suïcidale gedachtes of plannen te voorspellen bij patiënten die een antidepressieve
therapie ondergaan. Mogelijkerwijs heeft de medicatie een positief effect op de verloop van een
depressieve periode of stoornis en zouden de depressieve klachten verbeteren.
Diaz-Sastre et al. (2007) vergeleken cholesterolwaardes van patiënten waarvan bekend was
dat zij in het verleden suïcidale gedachtes of plannen hebben gehad met gezonde controles. Het bleek
resultaat bleek echter alleen significant voor mannen en niet voor vrouwen. Zoals in eerder onderzoek
werd aangetoond lijkt ook de vorm van suïcide een rol te spelen. Over het algemeen kiezen mannen
vaker voor een gewelddadigere zelfmoord methode dan vrouwen (Tsirigotis et al., 2011). Vrouwen
die zelfmoord plegen gebruiken vaak medicatie als suïcidemethode en mannen makten vaak gebruik
van wapens of zich zelf ophangen (Denning et al., 2000). De vraag of het verschil tussen mannen en
vrouwen in de gekozen suïcidemethode van belang is zou mogelijkerwijs betekenen dat cholesterol
niet met suïcide op zich in verband staat maar met de mate van geweld, agressie en impulsiviteit. Dit
zou kunnen verklaren waarom er geen correlatie tussen cholesterol levels en suïcide bij vrouwen werd
gevonden.
Om deze vraag te beantwoorden vergeleken Vevera et al. (2003) serum cholesterolspiegel van
vrouwen die in het verleden gebruik wilden maken van gewelddadige en niet gewelddadige
suïcidemethodes. Bovendien werd het cholesterolgehalte bij een gezonde controle groep
geanalyseerd. Vrouwen met een voorkeur voor gewelddadige suïcidemethodes bleken een lagere
cholesterolspiegel te hebben dan vrouwen die een minder gewelddadige methode kozen. Het verschil
in cholesterolwaardes was niet significant tussen de niet-gewelddadige zelfmoordpoging groep en de
controle groep. De gevonden gegevens worden in onderstaande grafiek weer gegeven (Figuur 1).
Vrouwelijke patiënten die een gewelddadige suïcide poging hebben gedaan hebben een significant
lager cholesterol spiegel dan patiënten met een niet gewelddadige suïcidemethode of controles
(Vevera et al., 2003).
Figuur 1
Dit betekent dat suïcide pogingen niet homogeen zijn en het onderscheid tussen de verschillende
methodes belangrijk is voor de vraag naar cholesterol als biomarker voor suïcide.
Deze hypothese kon in een studie van Alvarez et. al (2000) worden bevestigd waarin
cholesterolwaardes van patiënten werden vergeleken die oftewel gewelddadige of niet gewelddadig
suïcide pogingen hebben gedaan met cholesterol waardes van gezonde controles. Patiënten met een
geschiedenis van gewelddadige suïcide pogingen hadden gemiddeld een 30% lagere
cholesterolspiegel dan patiënten met niet gewelddadige pogingen of controles. Dit betekent dat laag
cholesterol niet samenhangen met suïcide zelf, maar met de vorm en mate van geweld in de
suïcidepoging. Mogelijk is de verklaring dat cholesterol vooral met agressie en impulsief gedrag
samenhangt, zoals voorspeld werd door Engelberg (1992).
Om suïcide pogingen te voorkomen lijkt het meten van cholesterol waardes als biomarker niet
geschikt omdat minder gewelddadige vormen buiten de analyse vallen. Bovendien bleek dat serum
cholesterol geen voldoende marker was voor patiënten die al therapie ontvangen. Juist bij deze
patiëntengroep zou het nodig kunnen zijn om te bepalen of de patiënt in de toekomst wellicht
zelfmoordgedachtes of plannen gaat ontwikkelen. Als het meten van cholesterolwaardes hiervoor
geen duidelijk antwoord kan geven zijn deze metingen niet geschikt om een oordeel over de kans op
een suïcide poging te geven. Het risico voor een foute voorspelling van patiënten gedragingen is te
groot als dat het in de praktijk zou kunnen worden gebruikt. De vraag blijft echter bestaan of en welke
andere factoren er wellicht mee spelen in de associatie tussen cholesterolwaardes en psychische
symptomen. Mogelijk beïnvloedt cholesterol een aantal andere variabelen die uiteindelijk kunnen
zorgen voor het ontstaan van een psychisch symptomen.
In plaats van een biomarker voor suïcide zou cholesterol mogelijk wel kunnen helpen om agressie en
impulsiviteit te signaleren. Zoals uit de besproken onderzoeken bleek lijkt cholesterol hier in bepaalde
mate invloed op te hebben. In de volgende paragraaf zal vanuit deze redenering worden gekeken naar
de invloed van cholesterol op agressie en impulsief gedrag.
Wat is de samenhang tussen cholesterol en agressie en impulsiviteit? Uit het voorgaande bleek dat cholesterol niet direct met suïcide in verband kon worden
dat cholesterolwaardes mogelijkerwijs wel gerelateerd zijn met de onderliggende factoren van
gewelddadige suïcidemethodes, namelijk agressie, het nemen van risico's en impulsiviteit. Iedereen
voelt wel eens een bepaalde mate van agressie en woede. De meeste mensen zijn echter in staat om
deze gevoelens te controleren en de impulsen te onderdrukken. Patiënten die hun woede niet kunnen
beheersen vallen volgens de DSM-IV in de categorie van stoornissen van impulsbeheersing. Dit
betekent dat een persoon met deze aandoening weinig of geen beheersing heeft over zijn natuurlijke
impulsen. Hieronder valt niet alleen gewelddadig gedrag maar ook gokken of diefstal. De vraag die
echter rijst is of cholesterolwaardes agressie dusdanig kunnen beïnvloeden dat het daadwerkelijk leidt
tot een psychische stoornis. Mogelijkerwijs worden agressiviteit en impulsiviteit door lage
cholesterolwaardes slechts minimaal verhoogd en alleen in samenhang met een depressieve fase kan
dit leiden tot een gewelddadige suïcidemethode.
Om deze vraag te kunnen beantwoorden zal naar een studie moeten worden gekeken waarbij
cholesterol en de mate van agressie tegenover anderen wordt getest. Als geen aanwijzing kan worden
gevonden dat cholesterolspiegels ook een invloed hebben op gewelddadig gedrag tegenover anderen,
zou dit betekenen dat cholesterolwaardes waarschijnlijk alleen in samenhang met een depressie
agressief gedrag kan beïnvloeden. De agressie zou dan alleen tegen zich zelf gericht zijn en dit zou
kunnen leiden tot een suïcidepoging. Volgens Golomb et. al (2000) wordt laag cholesterol
geassocieerd met meer gewelddadige misdrijven bij personen met gewelddadig voorgeschiedenis in
vergelijking met niet delinquente personen. Onderstaand grafiek laat zien hoe het aantal gewelddadige
misdaden stijgt bij lager cholesterol spiegel (Figuur 2)
0 0,5 1 1,5 2 2,5 >279 mg/dl 251-279 mg/dl 226-250 mg/dl <226 mg/dl
Gewelddadige misdaden per 1000
Gewelddadige misdaden per 1000
Figuur 2: Als cholesterol waardes dalen, stijgt het aantal gewelddadige misdaden per 1000 niet delinquente. De getoonde verschillen zijn statistisch significant bij een significantieniveau van p< 0.001 (Golomb et al., 2000). Deze figuur heeft een ongebruikelijke x-as maar is rechtstreeks overgenomen van Golomb et al., 2000.
Dit resultaat duidt er in eerste instantie op dat lage cholesterolwaardes agressie en gewelddadig
gedrag in het algemeen beïnvloeden en niet alleen agressie tegen zich zelf zoals eerder werd gedacht.
De vraag blijft echter bestaan of cholesterol als oorzaak kan worden gezien voor
stemmingsveranderingen of het vertonen van agressief gedrag, of er een gevolg van is. Problematisch
met dit onderzoek is dat er slechts eenmalig cholesterol werd gemeten, lange tijd nadat de misdaad
heeft plaats gevonden. Ondanks dat er mogelijkerwijs veel tijd tussen de misdaad en de meting zat,
werd alsnog gevonden dat cholesterolwaardes lager waren bij delinquente personen dan bij controles.
Dit zou echter ook kunnen worden verklaard door een mogelijke depressieve toestand of depressieve
stemming na een misdaad, veroordeling en de consequenties die hieraan gebonden zijn, zoals sociale
problemen binnen de maatschappij. Het is niet uit te sluiten dat het cholesterol op moment van de
misdaad en op het moment van het uitvoeren van agressief gedrag verschilt dan op het latere moment
van meting. Het blijft onduidelijk of agressie in het algemeen door een laag cholesterol spiegel wordt
beïnvloed.
Om de vraag beter te kunnen beantwoorden zou het kunnen helpen om tussen verschillende
vormen van agressie te onderscheiden. Wellicht heeft cholesterol niet alleen invloed op fysiek geweld
maar ook op verbale uitingen. Het volgende onderzoek zou kunnen bijdragen aan het vinden van een
antwoord of cholesterol een invloed heeft op agressie in het algemeen, of alleen in samenhang met
een depressieve stoornis of fase. Door middel van een agressievragenlijst en het meten van cholesterol
probeerden Hillbrand et al. (2004) deze vraag te beantwoorden bij een populatie gezonde
volwassenen. De vragenlijst werd verdeeld in verschillende subvormen van agressie. Het bleek dat
alleen de variabelen woede, vijandigheid en verbale agressie positief gerelateerd waren aan de
cholesterolspiegel. Fysieke geweld leek geen associatie te hebben met cholesterol. Een
methodologisch probleem met dit onderzoek is echter dat fysiek geweld bij een gezonde populatie
studenten en universiteitsmedewerkers mogelijkerwijs in mindere mate voorkomt dan bij een
forensische populatie. Een generalisatie van de gevonden resultaten is daarom lastig. Verder
onderzoek is nodig naar de vormen van agressie en tegen wie dit gericht is, om een verband te kunnen
Mogelijkerwijs kan informatie daarover welke vorm van cholesterol met agressie in verband
staat helpen om een duidelijker beeld te verkrijgen. Daartoe vergeleken Buydens-Branchey et al.
(1999) plasma cholesterol en agressie. Doordat in eerder onderzoek de resultaten bij een gezonde
populatie niet geheel duidelijk waren werd in dit onderzoek gebruik gemaakt van een forensische
populatie met gewelddadig geschiedenis. Cocaïne verslaafde patiënten werden getest met
vragenlijsten over impulsiviteit en agressie en hun cholesterolwaardes werden twee weken na de
laatste cocaïnegebruik gemeten. Het bleek dat met name laag HDL cholesterol geassocieerd kon
worden met een gewelddadig gedrag in het verleden.
De resultaten wijzen erop dat laag HDL cholesterol samenhangt met agressie. Belangrijk is echter op
te merken dat deze associatie niet betekent dat een verlaagd cholesterolgehalte ook gewelddadig
gedrag kan opwekken. De gevonden relatie is slechts observationeel en er kan geen uitspraak worden
gemaakt over de causale relatie tussen deze twee factoren op elkaar. Vervolgens werden in de studie
ook niet agressieve of impulsieve deelnemers gevonden met een even lage HDL cholesterol gehalte
als wel gewelddadige participanten. Mogelijke confounders zo als andere psychische symptomen
zouden bij kunnen dragen aan de relatie tussen cholesterol en agressie. Een antwoord op de vraag of
er een associatie tussen laag cholesterol en agressief gedrag is kan daarom gebaseerd op deze
onderzoeken niet volledig worden gegeven.
De tot nu toe gevonden resultaten zijn sterk uit elkaar lopend en niet in staat om de relatie
tussen cholesterol en impulsief of agressief gedrag goed te beschrijven. Om de correlationele
verbanden te onderbouwen is het nodig om experimenteel gecontroleerde studies te bekijken waarin
bijvoorbeeld cholesterol kunstmatig, door dieet of medicatie, wordt verlaagd. Daarom wordt een
onderzoek beschreven waarin cholesterol met hulp van een dieet bij apen wordt verlaagd. Apen
kregen voedsel met een hoog vetgehalte en bovendien met een hoog versus laag cholesterolgehalte
toegediend. Hun gedrag werd gedurende 8 maanden geobserveerd en zowel plasmalipide als ook
neurotransmitters zoals serotonine, dopamine en norepinphrine werden gemeten (Kaplan et al., 1994).
Dieren die een dieet met een laag cholesterol volgden waren agressiever, minder affinerend en hadden
een lagere centrale serotonineactiviteit vergeleken met dieren die voedsel met een hoog
Figuur 3: Aantal incidenten van agressief gedrag (frequentie/uur) en het percentage tijd dat alleen werd doorgebracht werd gemeten voor de twee groepen hoog (623 mg/dl)- en laag (235 mg/dl) cholesterol. De grafiek is een vereenvoudigde weergave van de gevonden resultaten (Kaplan et al., 1994).
Dit betekent dat door een dieet verlaagde cholesterolwaardes leiden tot agressief gedrag. Of verlaagd
cholesterol door middel van medicatie ook een effect heeft op agressie en stemming zal in een latere
paragraaf worden bekeken.
Er blijven op dit moment nog een aantal vragen onbeantwoord. Ten eerste blijft onduidelijk
welke vorm van agressie wordt beïnvloed door cholesterol en ten tweede of de gevonden resultaten
alleen gelden voor forensische patiënten of dat de gegevens kunnen worden generaliseerd naar de
algemene populatie. Het zou hier interessant zijn om nader naar groepen te kijken die bekend zijn
voor agressief gedrag, zoals schizofrene patiënten. Wellicht kan bij hun een lager cholesterol worden
gevonden.
In de besproken onderzoeken werd een samenhang tussen cholesterolspiegels, depressie en
suïcide gevonden. De invloed van lage cholesterolwaardes en agressie kon in een aantal studies
worden bevestigd maar meer onderzoek is nodig om hier een duidelijk antwoord op te krijgen. Het
lijkt erop dat het effect met name gevonden wordt bij patiënten met gewelddadig verleden of
forensische patiënten met een aanleg voor agressief gedrag. Bij een gezonde populatie kon dit verband
niet worden bevestigd. Dit zou betekenen dat lage cholesterolwaardes alleen in samenhang met andere
factoren agressie kunnen beïnvloeden. Dat cholesterol als biomarker voor agressief gedrag oftewel
suïcide en depressie kan worden gebruikt is niet aangetoond. Er is tot nu toe weinig bekend over de
onderliggende mechanismen die de gevonden samenhang van cholesterol en depressie, suïcide en
agressie kunnen verklaren. Somme auteurs verwachten dat serotonine activiteit de gevonden
associatie kan beïnvloeden. In de volgende paragraaf zal deze hypothese worden onderzocht.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Agressief Gedrag Alleen zijn
Hoog Cholesterol Laag Cholesterol
Welke mechanismen liggen ten grondslag aan de associatie tussen cholesterol en psychische stemmingsveranderingen?
Zoals al in de voorafgaande paragrafen werd beschreven leidt zowel hoge als ook lage
cholesterolspiegels tot een hoger risico om aan verschillende oorzaken te overlijden. Verhoogd
cholesterol leidt tot een grotere kans op hart- en vaatziektes die met overlijden kunnen eindigen. Laag
cholesterol wordt geassocieerd met veranderingen in stemmingen en kan leiden tot depressies en
suïcide, beïnvloed door agressief gedrag tegenover zich zelf.
Primaire biologische verklaringen
Engelberg (1992) formuleerde een hypothese die probeert dit verband te verklaren. Volgens
de theorie zou laag cholesterol in celmembranen kunnen leiden tot lager lipidemicroviscositeit, dus
een lagere bewegelijkheid van lipiden over de membraan. Dit betekent dat de doorlaatbaarheid van de
celmembraan groter wordt voor bepaalde lipiden. Doordat zich verschillende receptoren voor
neurotransmitters in de celmembraan bevinden zou hun activiteit door een verandering van de
celmembraan ook beïnvloed worden. Mogelijkerwijs leidt dit ertoe dat serotonine receptoren zodanig
worden veranderd dat zich minder serotonine aan de receptor bindt en wordt opgenomen. Serotonine
speelt een rol in het onderdrukken van agressief gedrag en impuls controle. Als cholesterol
serotonine-opname kan beïnvloeden, zou dit betekenen dat er bij een te lage cholesterolspiegel te
weinig serotonine in de cel kan worden opgenomen, waardoor agressief gedrag en impulsiviteit
zouden kunnen ontstaan. Engelberg ‘s hypothese voorspelt dus een aantal aan elkaar gekoppelde
reacties door een verlaagd serum cholesterol. Ten eerste zou een verlaging van serum cholesterol een
reductie van de opbouw van celmembranen betekenen. Hierdoor zou er een lagere
lipidemicroviscositeit van de membraan ontstaan en de membraan wordt minder stabiel. Zoals al
eerder uiteengelegd speelt cholesterol indirect ook een belangrijke rol bij de signaaloverdracht,
transportprocessen, receptoropbouw en enzymactiviteit (Engelberg, 1992). Doordat cholesterol
invloed heeft op deze processen kan een verandering van cholesterol leiden tot een verhoogde of te
lage opname van bepaalde neurotransmitters, zoals bijvoorbeeld serotonine. In muizen werd in vivo
gevonden dat bij de verhoging van de microviscositeit van de celmembraan, er vijf keer zo veel
van serotonine uit het bloed naar de brein cellen (Heron, 1980). Engelberg voorspelt dat dit proces
ook geldig wordt als er te weinig cholesterol in het bloed te vinden is om de viscositeit van de cel te
bewaren. Een lagere serumcholesterolspiegel zou leiden tot lagere microviscositeit van de cel en een
verminderde opname van serotonine naar de brein cellen. Serotonine is een neurotransmitter met
tryptofaan als precursor en lijkt een rol te spelen bij verschillende psychologische stoornissen zo als
depressie, angst, paniek, en obsessief compulsieve stoornissen (Dayan & Huys, 2008). Bovendien kon
het ook in samenhang worden gebracht met impulsief gedrag en agressie. Op basis van deze theorie
zouden de gevonden resultaten verklaard kunnen worden. Te weinig serum cholesterol in het bloed
zou leiden tot slechte mogelijkheden voor serotonine om aan de receptoren aan de celmembraan te
binden en hierdoor wordt vermindert serotonine opgenomen wat leidt tot de geobserveerde
stemmingsveranderingen.
Kaplan et al. (1994) waren in staat deze hypothese te bekrachtigen door hun gevonden
resultaten uit een double-blind studie. Apen die voedsel met weinig cholesterol toegediend kregen
bleken een lagere serotonineactiviteit te hebben, vergeleken met controles die voedsel kregen met
voldoende cholesterol. Om Engelbergs hypothese verder te testen en de mogelijke gevaren van te lage
cholesterol in kaart te brengen onderzochten Terao et al. (2000) de effecten van cholesterol op
serotoninereceptorfuncties bij mensen, door gebruik te maken van een meta-chlorophenylpiperazine
test (m-CPP) in een double-blind-studie. M-CPP is een metaboliet van het antidepressiva Trazdone en
wordt vaak gebruikt om serotoninefuncties te onderzoeken doordat het aan verschillende
serotoninereceptoren in het brein kan binden. De analyse van het bloed liet zien dat met name bij
mannen een positieve correlatie kon worden gevonden tussen serumcholesterol en cortisolresponse,
een hormoon afkomstig van cholesterol. Dit suggereert dat serum cholesterol een positieve associatie
Figuur 4: Associatie tussen serum cholesterol levels en cortisol waardes. Bovenstaande figuur geeft de resultaten voor mannen weer, beneden voor vrouwen. Voor mannen kon een positieve significante correlatie tussen serum cholesterol waardes en double delta waardes van cortisol worden gevonden maar niet bij vrouwen. Dit duidt erop dat cholesterol en serotonine receptor functies met elkaar correleren. Wellicht leiden hormonale verschillen tussen mannen en vrouwen tot deze sekseverschillen (Terao et al., 2000).
Deze associatie zou de samenhang tussen te laag of verlaagd cholesterol en depressie of agressie
kunnen verklaren omdat lager serumcholesterol tot een lagere hoeveelheid serotoninereceptoren op de
membraan kan leiden. Serotonine-neurotransmissie zou dan wellicht geïnhibeerd worden, waardoor
het onderdrukken van agressief of impulsief gedrag minder goed mogelijk is en hierdoor zelfmoord en
misdaden getriggerd zouden kunnen worden (Terao et al., 2000). De hypothese dat cholesterol
invloed heeft op serotonineactiviteit kon verder worden ondersteund door een studie van Pucadyil en
Chattopadhyay (2004). Celmembraancholesterol werd experimenteel verlaagd en het bleek dat
hierdoor onder andere de activiteit van serotoninetransporters minder werd.
Secundaire oorzaken en het gevonden sekseverschil
In eerder beschreven onderzoek werd duidelijk dat er onderscheid gemaakt moet worden
tussen mannen en vrouwen bij het bestuderen van cholesterol en zijn werking op psychologische
stoornissen. Het bleek dat met name mannen agressievere suïcidemethoden kozen. De associatie
tussen cholesterol en serotoninereceptorfuncties worden aangetoond. Deze correlatie kon echter niet
voor vrouwen worden gevonden. Om te testen of het sekseverschil daadwerkelijk door een
verandering in serotonineactiviteit kan worden verklaard hebben Marikanos et al. (2009) een studie
uitgevoerd waarin de relatie tussen totaal serumcholesterol en cerebrospinal fluid waardes van de
belangrijkste serotonine metaboliet (5-HIAA) wordt getest. Het bleek dat laag cholesterol alleen bij
mannen aan lage serotonine activiteit geassocieerd kon worden. Bij vrouwen werd deze associatie niet
gevonden. Verwacht werd dat het hormoon testosteron, afkomstig van cholesterol, voor dit
sekseverschil verantwoordelijk zou kunnen zijn. Hiervoor werd echter geen aanwijzing gevonden in
recente literatuur. Een andere verklaring voor het gevonden onderscheid tussen mannen en vrouwen
wordt uit evolutionair perspectief gegeven. In tijden van hongersnood zou wellicht een hogere mate
van agressie bij mannen als adaptief gedrag op de omgeving nuttig kunnen zijn geweest om bij de
strijd om voedsel tegen de concurrentie te winnen. Verlaagd cholesterol en daarmee ook verlaagde
serotonineactiviteit, veroorzaakt door een voedseltekort, zou als intern signaal kunnen werken om
agressief en impulsief gedrag te verhogen en zo helpen te overwinnen bij de strijd om schaarse
resources. Wallner en Machatschke (2009) argumenteren dat dit meer in mannen terug te vinden is
vanwege hun evolutionaire rol als jagers. Dit kan ook in termen van Darwins evolutietheorie worden
verklaard. Succesvollere jagers hadden een grotere kans op reproductie wat de hypothese aannemelijk
maakt dat cholesterol door zijn samenhang met serotonine activiteit invloed heeft op agressie bij
mannen (Gray, 2011, pp. 67).
Neuroimagingstudies en het verschil in centraal en perifeer cholesterol
Het lijkt erop dat er een associatie tussen lage cholesterolwaardes en
serotoninereceptoractiviteit bestaat waardoor er psychologische symptomen zo als depressie, agressie
en suïcide kunnen ontstaan. Om een nog duidelijker beeld te verkrijgen of Engelbergs hypothese de
onderliggende factoren voor de samenhang tussen cholesterol en psychische aandoeningen goed in
kaart brengt, zou het meer inzicht kunnen geven te weten welke hersengebieden een rol spelen.
Mogelijkerwijs zijn met name hersengebieden voor emoties en impulscontrole betrokken bij zowel
depressies als ook agressie en suïcide. Volgens Engelbergs hypothese wordt verwacht dat
fases lijden. Door middel van bijvoorbeeld positron emission tomography is het mogelijk om te meten
of er lagere serotonineactiviteit in bepaalde hersengebieden kan worden gevonden. Met name
orbito-frontale gebieden en de cingulate cortex zijn betrokken bij agressief gedrag. Siever et al. (1999)
maakten gebruik van deze meetmethode in een double blind studie waarin deelnemers met impulsieve
en agressieve gedragsproblemen werden getest en vergeleken met een gezonde controle groep. Het
werd d,l-fenfluramine of een placebo toegediend. D,l-fenluramine versterkt de serotonine activiteit
door direct serotonine vrij te laten en door een positief effect op de receptoren te hebben. Het bleek
dat gezonde controles alleen verhoogde serotonineactiviteit lieten zien in de orbito-frontale gebieden,
ventraal mediaal frontaal cortex, cingulate cortex en inferior pariëtaal cortex. Impulsieve-agressieve
deelnemers daarentegen vertoonden geen verhoogde glucose metabolisme na het nemen van
fenfluramine. Het fenfluramine effect op metabolisme in mediaal cortical en pariëtale gebieden wordt
in onderstaande tabel weer gegeven.
Rechts Links
Boven Midden Beneden Boven Midden Beneden
Mediaal Frontaal - 0.01 - 0.03 - 0.01 + 0.05 - 0.12 + 0.19
Cingulate - 0.06 +0.11 - 0.04 + 0.12 + 0.03 - 0.01
Pariëtaal/occipital +0.27 - 0.01 - 0.23 - 0.07 - 0.03 - 0.03
Figuur 5: Tabel laat Fenfluramine effecten op het metabolisme zien. Positieve en dik gedrukte getallen geven gebieden weer waar gezonde controles significant meer metabolisme na het toedienen van Fenfluramine hebben laten zien dan patiënten (Siever et al., 1999)
Het meest duidelijk werd dit effect bij patiënten met depressie. In de subgroep van
depressieve patiënten met suïcidale tendenties werd het meest duidelijk dat er geen verhoogde
serotonine activiteit kon worden gevonden. Dit bevestigt eerder gevonden resultaten over zelf
destructieve tendenties. De resultaten duiden erop dat er een verlaagde serotoninemodulatie in de
beschreven hersengebieden kan worden ontdekt bij patiënten met impulsieve en agressieve
persoonlijkheidsstoornissen. Een methodologische beperking van dit onderzoek was echter de kleine
steekproef. Om generalisaties te kunnen maken, zijn grotere steekproeven nodig.
De resultaten die bij de subgroep depressieve patiënten met suïcidale tendenties gevonden
cholesterol in corticale en subcorticale gebieden van het brein gemeten bij mannen die zijn overleden
aan een suïcide. Vergeleken werden deze metingen met controles die plotseling zijn overleden zonder
aanwijzing op hersenaandoeningen of stoornissen (Lalovic et al., 2007). Een significant verschil
tussen de groepen werd gevonden met name in de frontale cortex.
Dit resultaat werd nog duidelijker bij het onderverdelen van de aan suïcide overleden conditie
in gewelddadig en niet gewelddadig suïcide. Hierbij bleek dat mannen die een gewelddadige
suïcidemethode hebben gekozen een lager cholesterolgehalte hadden in de orbitofrontale en
ventraal-prefrontale cortex, vergeleken met mannen die een niet gewelddadige suïcidemethode gebruikten.
Problematisch met de vergelijking tussen de twee besproken onderzoeken is echter dat Lalovic et al.
(2007) geen gebruik maakten van een gerandomiseerd experimenteel design waardoor hun
bevindingen slechts correlationeel zijn.
Uit de besproken onderzoeken blijkt dat er met name frontale hersengebieden betrokken zijn
bij zowel suïcide als ook depressie en agressief gedrag. Deze resultaten komen overeen met uit de
literatuur bekenden functies voor frontale hersengebieden. Na aandoeningen die deze hersendelen
betreffen lijden veel mensen onder emotionele instabiliteit of problemen met de impulscontrole
(Cramon & Zihil, 1988). Bovendien is bekend dat de ventrale prefrontale cortex een belangrijke rol
speelt bij gedrag inhibitie en het controleren van emoties (Shallice en Burgess, 1996). Problematisch
is echter nog dat de precieze relatie tussen cholesterol in het bloed en cholesterol in het brein nog
onduidelijk is en daarom geen volledig beeld in kaart gebracht kan worden over serum cholesterol en
bepaalde hersengebieden (Dietschy en Turley, 2001). Cholesterol speelt niet alleen in het perifere
systeem een rol maar uit steeds meer recente onderzoeken blijkt dat ook centraal cholesterol veel
belangrijke functies heeft, met name effecten op gedrag en cognitieve functies. Mogelijkerwijs speelt
centraal cholesterol een sleutelrol als molecuul om synaptogenesis te bevorderen (Mauch et al., 2001).
In een recente studie werd gevonden dat cholesterol een essentieel onderdeel is van synapsen en dat
hun functie en stabiliteit gevoelig zijn voor veranderingen in het cholesterol metabolisme (Pfrieger,
2002). Vanuit deze overweging zijn de resultaten van Lalovic et al. (2007) bijzonder interessant
omdat voor het eerst brein cholesterol in verband kon worden gebracht met suïcide, terwijl suïcide
eigenlijk geassocieerd werd met perifeer cholesterol. Het verschil tussen cholesterol in het perifere
suïcide zijn nog onduidelijk. Uit de literatuur komt naar voren dat brein en bloed cholesterol
waarschijnlijk onafhankelijk van elkaar worden gereguleerd. Cholesterol uit het bloed kan
bijvoorbeeld bij jonge mensen niet door de bloed-brein-barrière passeren (Bjorkhem en Meaney, 2004
in Lialovic, 2007). Aan de andere kant suggereren de resultaten uit een studie van Dietschy en Turley
(2004, in Lialovic, 2007) dat brein cholesterol beïnvloed wordt door het cholesterol in het bloed. De
achterliggende mechanismen zijn echter nog niet bekend.
Alternatieve verklaringen
Zo te zien zijn er nog veel vragen open en meer onderzoek is nodig om een duidelijk
antwoord te verkrijgen over de onderliggende mechanismen voor de associatie tussen cholesterol en
psychische stoornissen. De vraag naar mogelijke andere verklaringen behalve de hypothese
geformuleerd door Engelberg blijft daarom ook nog bestaan. Mogelijk zou kunnen zijn dat cholesterol
de receptorfunctie van serotonine direct beïnvloed in plaats van een effect op de microviscositeit van
de celmembraan (Gimpl et al., 1997). Verder zou mogelijk kunnen zijn dat cholesterol invloed heeft
op breinplasticiteit op vooral frontale hersengebieden, veroorzaakt door de gevonden effecten op
synaptogenesis. Dit zou met name met het vertonen van agressief en impulsief gedrag samen kunnen
hangen (Lalovic et al., 2007).
Bovendien zou ook voeding, BMI en de daarmee verbondene kwaliteit van leven en
tevredenheid zou een belangrijke aspect kunnen vormen en een rol spelen, bijvoorbeeld bij de
samenhang tussen cholesterol en depressie. Het is nodig om ook deze variabelen in toekomstig
onderzoek niet geheel buiten beschouwing te laten.
Samengevat lijkt de hypothese van Engelberg (1992) veel te kunnen verklaren over de
onderliggende mechanismen tussen cholesterol en psychische stoornissen zo als depressie, suïcide en
agressie. Door een te lage microviscositeit bij een lage cholesterol spiegel zou de serotonine receptor
functie veranderen waardoor te weinig serotonine de cel in kan stromen. Hierdoor zouden
stemmingen kunnen veranderen en de stoornissen kunnen ontstaan. Bovendien konden met name
frontale hersengebieden met laag cholesterol worden geassocieerd bij patiënten met
onderzoek onderscheid gemaakt moet worden tussen perifeer cholesterol en cholesterol in het centrale
zenuwstelsel. Doordat deze en nog andere vragen onbeantwoord blijven wordt er ruimte gegeven voor
andere mogelijke verklaringen. In verder onderzoek zou hiernaar specifieker moeten worden gekeken
om een definitievere uitspraak te kunnen maken. Op dit moment lijkt de theorie van Engelberg (1992)
aannemelijk en kon door een aantal studies ondersteunt worden. De vraag die met name de
controverse over de voor- en nadelen van statines ten grondslag ligt is, of ook kunstmatig verlaagd
cholesterol invloed heeft op veranderingen in het psychische welzijn. Als aanwijzingen hiervoor
kunnen worden gevonden zou dit betekenen dat statines meer mogelijke bijwerkingen zouden kunnen
hebben dan tot nu toe bekend. Vooral omdat er in de westerse maatschappij bovengemiddeld veel
statines worden verschreven is het belangrijk om dit aspect nader te bekijken. In de volgende
paragraaf zal daarom de vraag worden onderzocht of het gebruik van statines en het kunstmatig
verlagen van serum cholesterol kan leiden tot veranderingen in de psychologische toestand.
Wat is de relatie tussen het gebruik van statines en het ontwikkelen van depressieve symptomen, suïcidale gedachtes of agressieve gedragingen?
Statines worden gebruikt om het totaal serum cholesterol te verlagen en hierdoor de kans op
hart- en vaatziektes te verlagen en worden zowel als primaire en secundaire preventie van
hypercholesterolemie ingezet. Als medicamenteus verlaagd cholesterol, door middel van statines,
negatieve effecten heeft op de opbouw van celmembranen en hierdoor wellicht psychische
symptomen ontstaan, zou heroverwogen moeten worden of het toedienen van statines als primaire
preventie te risicovol is.
Statines verminderen effectief het LDL aandeel in het bloedplasma door het enzym HMG-CoA te
inhiberen. Dit leidt ertoe dat minder LDL cholesterol in het bloed aanwezig is en vervolgens het totale
cholesterol afneemt.
Gebaseerd op Engelbergs hypothese (1992) is te verwachten dat het verlagen van het totaal
cholesterol in het plasma door middel van statines tot effect heeft dat de lipidemicroviscositeit van de
celmembraan afneemt. Dit weerom zou invloed hebben op serotonineactiviteit in bepaalde
hersengebieden van het brein die onder andere betrokken zijn bij agressie, impulsief gedrag en
voorspelling kon in zoverre worden bevestigd als dat in onderzoek een correlatie kon worden ontdekt
tussen het overlijden aan andere oorzaken, zoals suïcide en ongelukken, en laag cholesterol. Het risico
om aan hart- en vaatziektes te overlijden daalt echter aanzienlijk bij het gebruik van statines (Muldoon
et al., 1990). Om dit verband verder te onderzoeken werd en cross-sectional analyse bij ouderen (55+)
die statines gebruiken uitgevoerd en door middel van een vragenlijst hun depressieve toestand
gemeten (Feng et al., 2008). Tegen de verwachtingen in gebaseerd op de hypothese van Engelberg
werd een voordelig effect van statines gevonden op het voorkomen van een depressieve stoornis. Dit
resultaat kon bovendien in een studie van Otte et al. (2011) worden gerepliceerd. In de longitudinale
cross sectional study werd gevonden dat statinesgebruik samen hangt met een lager risico om
depressieve symptomen te ontwikkelen. Statinegebruik kon de kans op een depressie om 38%
minderen. Deze resultaten worden in Figuur 5 weergegeven.
Figuur 5: Tendentie van de proportie patiënten met depressieve symptomen (Patiënt health Questionaire score > 10) en statines gebruik bij baseline meting gedurende follow up metingen (Otte et al., 2011).
Echter blijft onduidelijk of het gebruik van statines depressieve klachten ook daadwerkelijk kan
voorkomen. Hiervoor is verder onderzoek nodig. Mogelijkerwijs wordt de kans op depressieve
symptomen kleiner bij het gebruik van cholesterol remmende medicatie omdat de kans op hart en
vaatziektes daalt, waardoor een hogere kwaliteit van leven zou kunnen ontstaan. Patiënten zijn
wellicht minder angstig en maken zich minder zorgen over hun gezondheid als zij een statine-therapie
volgen. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
baseline 1 jaar 2 jaar 3 jaar 4 jaar 5 jaar
Depressieve Symptomen en Statine gerbuik
Een ander interessant aspect gevonden in het onderzoek was dat de kans op een depressie in
het begin van de statines-therapie verhoogd was maar naarmate de therapie voortduurt af nam. Op
basis van Engelbergs hypothese die een verandering van serotoninereceptoractiviteit voorspelt zou dit
effect verklaard kunnen worden. Men zou kunnen verwachten dat er een tijdelijke verandering in
activiteit van serotoninetransporters plaats vindt en hierdoor de korte termijn effecten aan het begin
van de therapie ontstaan. Na een langere periode van statinesgebruik zou de activiteit dan weer terug
gaan naar het baseline level. De hypothese van Engelberg zou met deze uitleg de veranderingen in het
begin van een statines-therapie kunnen verklaren. In een studie van Vevera et. al (2004) werd deze
mogelijke verklaring nader onderzocht. Serum- en membraancholesterol, mircroviscositeit van de
membraan, serotonineopname en een aantal klinische parameter zo als impulsiviteit of empathie
werden bij patiënten getest die gediagnosticeerd waren met hypercholesterolemie maar niet met
psychische aandoeningen. De patiënten kregen een simvastatine om hun te hoge cholesterolwaardes te
reduceren. Na een maand therapie was de serotoninetransporteractiviteit (SERT) toegenomen Echter
veranderde dit effect bij langer durende therapie dusdanig dat na afloop van twee maanden SERT
activiteit weer begon te dalen en uiteindelijk na 13-16 maanden therapie weer terug ging naar het
uitgangsniveau voor de therapie. Microviscositeit van plasma membranen veranderde daarentegen
niet gedurende de simvastatine therapie. Veranderingen in SERT activiteit en micorviscositeit van de
membraan wordt in onderstaande grafiek weergegeven (Figuur 6).
Figuur 6: Serotonine uptake (pmol/min107 platelets) en microviscositeit van de membraan (Cholesterol/ totaal phospholipid) gemeten gedurende de tijd van de simvastatine therapie (Vevera et al., 2004)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
SERT activiteit microviscositeit
0 maanden 1 maand 2 maanden 13-‐16 maanden
Bovendien konden geen lange termijn veranderingen worden gemeten met de psychometrische tests
voor de variabelen depressies, impulsiviteit, empathie of sensation seeking. Mogelijk zou echter
kunnen zijn dat patiënten in de eerste maand van een statine-therapie gevoeliger zijn voor het
ontwikkelen van een depressie of suïcidale gedachtes door een verhoging van de SERT activiteit.
De gevonden resultaten in dit onderzoek ondersteunen niet de hypothese van Engelberg uit
1992. Membraanviscositeit werd niet kleiner door lager cholesterol en bovendien werd in
tegenstelling tot de hypothese gevonden dat meer serotonine kon worden opgenomen en SERT
activiteit verhoogd wordt bij een statine-therapie. Alleen in de eerste acht weken van de therapie lijkt
Engelbergs theorie een goede verklaring te zijn voor de korte termijn veranderingen. De vraag is
verder of een versterkte SERT activiteit daadwerkelijk kan leiden tot gedragsveranderingen in de
eerste maanden van een statine-therapie. Om deze vraag te beantwoorden kregen deelnemers in een
double blind pilot studie cholesterol verlagende medicatie of een placebo toegediend (Ormiston et al.,
2003). Zowel cholesterol als ook gedrags- of stemmingsveranderingen werden voor de therapie
gemeten, na vier weken en na 52 weken. Terwijl cholesterolwaardes daalden namen ratings over
impulsiviteit na vier weken duidelijk toe. Na afloop van 52 weken was deze toename in impulsief
gedrag echter niet meer meetbaar. Opvallend was verder dat ratings over depressieve klachten een
significante verbetering lieten zien na 52 weken statines-therapie.
Ook al zijn de resultaten van deze pilot studie gelimiteerd door de kleine steekproef (n=12) geven zij
inzicht in de vraag of cholesterol verlagende geneesmiddelen geassocieerd kunnen worden met korte
termijn veranderingen in impulsiviteit en positieve lange termijn veranderingen in depressieve
klachten.
Tot nu toe werd tijdens de eerste vier weken van een statine-therapie met name een
samenhang met impulsiviteit gevonden en op lange termijn met een lager risico op een depressie.
Verlaagd cholesterol kon echter ook al met een verhoogd risico op suïcide in verband worden
gebracht. Yang et al. (2003) onderzochten de mogelijke samenhang tussen lipide verlagende
medicatie en psychologisch welzijn. Hiervoor werden nieuw gediagnosticeerd patiënten met een
depressie of met een suïcide poging die wel of niet een statine-therapie krijgen vergeleken met
controles. Gebruik van cholesterol verlagende middelen zo als statines of andere lipide verlagende
depressie of suïcide. In tegenstelling kon zelfs worden gevonden dat patiënten die een statine-therapie
ondergaan een minder grote kans hadden om depressieve klachten te ontwikkelen. Mogelijkerwijs kan
dit effect worden verklaard door het feit dat patiënten zich minder zorgen maken om hun gezondheid
maar ook bewuster zijn van mogelijke consequenties van hun levensstijl op hun gezondheid. Een
biologische verklaring die samen hangt met serotonineactiviteit kon nog niet worden gevonden.
Mogelijk is alleen dat statines in staat zijn om SERT activiteit op lange termijn te stabiliseren zo als
Vevera et al. (2004) in hun onderzoek lieten zien en hierdoor de kans op depressies of suïcide daalt.
Hoe dit mechanisme echter precies werkt is nog niet duidelijk.
Samengevat betekenen de resultaten dat cholesterol verlagende geneesmiddelen geen negatief
effect hebben op het ontwikkelen van stemmingsveranderingen. In tegenstelling tot de hypothese van
Engelberg (1992) waarin wordt voorspeld dat een verlaagd cholesterolwaardes leiden tot een te lage
microviscositeit en hierdoor ook tot te weinig serotonineopname waardoor depressies, impulsiviteit en
suïcide kunnen ontstaan, blijkt dat de kans op deze psychologische symptomen niet toeneemt
gedurende een statine-therapie. Op lange termijn kon zelfs een voordelig effect worden gevonden bij
het gebruiken van statines zo dat de kans op een depressie kleiner wordt. Verklaard zou dit kunnen
worden door een betere kwaliteit van leven en een groter gezondheidsbewustzijn. Opvallend was
echter dat impulsiviteit toe neemt in de eerste vier weken van een statine-therapie en patiënten in deze
tijd gevoeliger zijn voor depressies en suïcide. Na twee maanden verdwijnt dit effect echter.
Mogelijkerwijs hangt deze verandering samen met een toename van SERT activiteit in de eerste
weken van de therapie. Echter is deze verandering maar van korte tijd en gaat de SERT activiteit dan
weer terug naar het baseline level voor de behandeling. Voor de klinische praktijk betekenen deze
resultaten dat een verhoogde aandacht nodig is voor patiënten die aan een statine-therapie beginnen
doordat zij een grotere kans hebben op het ontwikkelen van psychologische problemen.
Conclusie en Discussie
Cholesterol heeft veel verschillende functies en is daarom een belangrijke bouwsteen in ons
lichaam. Te hoog cholesterol kan leiden tot hart- en vaatziektes maar ook te laag cholesterol kan
schadelijk zijn. Laag totaal cholesterol in het bloed lijkt bepaalde psychische symptomen teweeg te
