Iatrogene nachtmerries,
gevolg van antibiotica en hormonen?
Susan Gorissen
10381678
Bachelorthese Klinische Psychologie
Begeleider: Huib van Dis Afdeling psychologie
2
Inhoud
ABSTRACT ... 3 INLEIDING ... 4 METHODE ... 10 RESULTATEN ... 17 DISCUSSIE ... 26 LITERATUUR ... 30 Bijlage Antibiotica ... 33 Bijlage Malaria-middelen ... 38 Bijlage Hormonen ... 403
ABSTRACT
In dit onderzoek werd bestudeerd of en in welke mate er iatrogene nachtmerries voorkomen bij het
gebruik van antibiotica en hormonen. Aangezien er sprake is van een relatief nieuw
onderzoeksgebied, is gebruik gemaakt van een mixed method approach. Er zijn hiervoor vragenlijsten
afgenomen bij twee verschillende populaties, waarin het medicatie-gebruik en het ervaren van
nachtmerries werd uitgevraagd. Uit deze data kwam naar voren dat 12,4 % van de deelnemers zich
bewust was van een mogelijke relatie tussen medicatiegebruik van de afgelopen vier weken en
nachtmerries. Daarnaast kwam naar voren dat het gebruik van meerdere geneesmiddelen kan
samenhangen met de frequentie van nachtmerries. Verder rapporteren vrouwen meer nachtmerries
dan mannen.
Er is tevens informatie geanalyseerd uit de databases van het Farmacotherapeutisch kompas en
het Lareb. Bij de hormonale medicatie, waarbij er specifiek is gekeken naar geslachtshormonen en
glucocorticosteroïden, lijken er weinig iatrogene nachtmerries voor te komen; wel andere
psychologische bijwerkingen komen voor. Bij 20 % van de antibiotica werden nachtmerries
beschreven als mogelijke bijwerking. Met name het gebruik van malariamiddelen en fluroquinolones
4
Iatrogene nachtmerries, gevolg van antibiotica en hormonen?
INLEIDING
Deze bachelorthese is geschreven binnen het kader van het bachelorproject: Iatrogene
nachtmerries. Dit bachelorproject is opgezet om een inzicht te krijgen in het voorkomen van
nachtmerries als bijwerking van somatische medicatie en om een overzicht te kunnen opstellen van
medicatie waarbij nachtmerries kunnen voorkomen. In het kader van taakverdeling zal iedere
student uit dit bachelorproject zich richten op een aantal groepen medicatie. Na afloop van het
bachelorproject zal er op deze manier een breed en volledig overzicht ontstaan van de huidige kennis
van de medicatie waarbij nachtmerries kunnen voorkomen. In deze bachelorthese zal er gekeken
worden naar geneesmiddelen die vallen onder de groepen antibiotica en hormonen. Wat deze
medicatie met elkaar gemeen heeft, is dat ze veelal een systemische werking heeft op het lichaam,
en dus niet gericht is op één specifiek orgaan (hart, hersenen, longen).
BIG-geregistreerde psychologen zullen in hun loopbaan hoogstwaarschijnlijk te maken krijgen
met patiënten die zowel psychische klachten ervaren als medicatie gebruiken. Het aantal
medicatie-gebruikers in Nederland is zeer hoog. Er zijn circa 11 miljoen mensen die voorgeschreven medicatie
gebruiken en te verwachten is dat het aantal nog zal toenemen. Dit aantal is afkomstig uit de
GIP-databank van het Zorginstituut Nederland, waarin alleen de medicatie is opgenomen die vergoed
wordt op grond van de zorgverzekeringwet en medicatie die extramuraal is verstrekt (dus exclusief
instellingen zoals ziekenhuizen en verpleeghuizen) (Genees- en hulpmiddelen Informatie Project
[GIP], 2016)). Het is belangrijk om als psycholoog alert te zijn op medicatiegebruik, omdat alle
medicatie naast de gewenste werking, ook bijwerkingen veroorzaakt, die zowel somatische als
psychologische aard kunnen zijn (van der Laan, Weenink & Passier, 2008). Wanneer psychische
klachten de ongewenste gevolgen zijn van medicatie, kan het verlagen van de dosis, veranderen van
5
voor het verdwijnen of afnemen van de klachten. Hiermee kan veel leed bespaard blijven en dit kan
soms niet werkende interventies voorkomen.
Er is echter nog maar weinig aandacht in de literatuur over psychologische bijwerkingen die
kunnen voortkomen uit somatische medicatie. Hierdoor bestaat de mogelijkheid dat psychologen
niet alert zijn op het gebruik van de medicatie waarbij psychologische bijwerkingen kunnen
voorkomen. Een van de psychologische bijwerkingen die kunnen optreden zijn nachtmerries.
Nachtmerries die door medisch ingrijpen zijn veroorzaakt, kunnen gedefinieerd worden als iatrogene
nachtmerries (Nederlandse Encyclopedie, 2016). In dit onderzoek zal specifiek aandacht worden
besteed aan iatrogene nachtmerries als bijwerking van somatische medicatie, die vallen onder
antibiotica en hormonen.
Nachtmerries zijn een veelvoorkomend fenomeen. Ongeveer 80 procent van de algemene
populatie ervaart wel eens nachtmerries en 5 tot 8 procent heeft last van terugkomende
nachtmerries (Thompson & Pierce, 1999). In dit onderzoek wordt de volgende definitie als
uitgangspunt gebruikt: Lange, zeer realistische, extreem angstige droom die goed door de
betrokkenen worden herinnerd wanneer deze wakker wordt (Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders [DSM] V, 2013). Aangezien nachtmerries veel voorkomen, zouden ze als normaal
gezien kunnen worden. Uit verschillende onderzoeken komt echter naar voren dat nachtmerries voor
significant lijden kunnen zorgen. Zo komt uit een onderzoek van Lancee & Schrijnemaekers (2013)
dat één of meer nachtmerries in een nacht al impact kunnen hebben op de mate van stress de
volgende dag. Verder komen nachtmerries veel voor bij mensen die gediagnosticeerd zijn met
psychopathologie. Zo hebben terugkomende nachtmerries een hoge comorbiditeit met stemmings-
en angststoornissen en worden ze geassocieerd met persoonlijkheidsstoornissen, schizofrenie,
alexithemie, drugs- en alcohol-afhankelijkheid en post traumatische stress stoornis (PTSS) (Arargun,
Kara, Özer, Selvi, Kiran & Özer, 2003). Nachtmerries komen veel voor bij psychopathologie en dat ze
vervelende gevolgen kunnen hebben is bekend. Dit blijkt tevens uit een prospectief onderzoek
6
suïcidepogingen (Tanskanen, Tuomilehto, Viinamäki, Vartiainen & Lehtonen, 2001). Over het
voorkomen van nachtmerries als bijwerking van medicatie is echter nog veel onduidelijk.
Te verwachten is dat de kans op het krijgen van iatrogene nachtmerries, toeneemt naarmate
iemand meer medicatie gebruikt. Bij het gebruik van meerdere soorten medicatie, wordt de kans op
bijwerkingen namelijk vergoot (Kingsbury & Simpson, 2001). Verstoring van de slaap is een van de
bijwerkingen die vaker lijkt voor te komen bij het gebruik van meerdere geneesmiddelen (Kingsbury
& Simpson, 2001). En kan bij verstoring van de slaap of slapeloosheid de kans op nachtmerries
toenemen? Uit een onderzoek van Schredl (2009) blijkt dat naarmate slapeloosheid toeneemt,
tevens de mate van nachtmerries kan toenemen.
Verder blijken er sekseverschillen te zijn in de mate van medicatiegebruik. Uit verschillende
onderzoeken komt naar voren dat vrouwen over het algemeen meer medicatie gebruiken dan
mannen (Mantauffel et al., 2014; Obermeyer et al., 2004). Over de oorzaak van dit verschil is nog
weinig bekend. Uit het onderzoek van Mantuaffel et al., 2014 komen een aantal hypotheses naar
voren die kunnen bijdragen aan het verschillend gebruik: vrouwen krijgen meer medicatie
voorgeschreven, vrouwen zijn minder therapietrouw in het nemen van de medicatie voor chronische
ziektes, en het is minder waarschijnlijk is dat vrouwen de juiste medicatie krijgen voorgeschreven op
basis van evidence-based richtlijnen. Aangezien vrouwen over het algemeen meer medicatie
gebruiken, kan er tevens verwacht worden dat vrouwen meer bijwerkingen ervaren van medicatie.
Daarnaast blijkt dat uit het onderzoek van Nielsen, Sendstrom en Levin (2006) dat vrouwen over het
algemeen al meer nachtmerries ervaren. Of dit tevens geldt voor iatrogene nachtmerries is nog
onduidelijk.
Medicatie die veel wordt gebruikt door vrouwen, zijn de orale anticonceptiemiddelen. Hierbij
is bekend dat er psychologische bijwerkingen kunnen optreden. Verandering in gemoedstoestand en
libido zijn veel voorkomende redenen om te stoppen met het gebruik van anticonceptiemiddelen
(Ott, Shew & Fortenberry, 2008). Volgens de dream continuity hypothesis worden dagelijkse
7
(Antunis-Alvis & de Koninck, 2012). Aan de hand van deze theorie zou verwacht kunnen worden dat
vrouwen die een negatieve gemoedstoestand ervaren als gevolg van orale anticonceptie, tevens last
zouden kunnen hebben van nachtmerries.
Een andere groep hormonen die als geneesmiddel worden gebruikt en waarbij veel
slaap-gerelateerde bijwerkingen kunnen optreden zijn de glucocorticoïden. Glucocorticoïden zijn een groep
hormonen die door de bijnierschors worden gemaakt en die belangrijk zijn voor het behouden van de
homeostase en de reactie op externe stressoren (Dickmeis, 2008). Voorbeelden van medicijnen die
onder de groep glucocorticoïden vallen zijn: cortison, prednis(ol)on en dexamethason. Deze
middelen hebben een sterke ontstekingsremmende werking. De mate van endogene
glucocorticoïden in het bloed, hangt samen met de fase van het circadiaans ritme. Er is een piek van
endogene productie glucocorticoïden te zien tijdens activiteitfases, bijvoorbeeld in het begin van de
ochtend, wat zorgt voor energie en een gevoel van honger. Naarmate dag vordert en de nacht
aanbreekt, neemt de mate van glucocorticoïden steeds meer af (Buckley & Schatzberg, 2009).
Wanneer er in de verkeerde fase van het circadiaans ritme, een teveel aan glucocorticoïden aanwezig
is het lichaam, kunnen slaapproblemen optreden. Hiermee kan verklaard worden dat verstoring van
de slaap een van de meest voorkomende bijwerkingen is bij het gebruik van exogene
glucocorticoïden (Huscher et al., 2008). Doordat slapeloosheid kan samengaan met nachtmerries,
zouden er tevens bij toediening van glucocorticoïden iatrogene nachtmerries kunnen voorkomen. Of
dit daadwerkelijk zo is, zal verder uitgezocht moeten worden.
Een van de meest gebruikte groep geneesmiddelen in Nederland zijn de antibiotica (GIP,
2016). Over het voorkomen van iatrogene nachtmerries bij deze medicatie is nog niet veel bekend.
Een uitzondering hierop vormen de malariamiddelen als medicatie tegen parasieten. Uit een studie
van Petersen (2014) blijkt dat 59 % van de ondervraagde malaria-gebruikers last hadden van
terugkomende nachtmerries, hiervan heeft 41,8 % na drie maanden nog steeds last. De vraag is hoe
8
Eén van de hypotheses over het werkingsmechanisme waarlangs malariamiddelen zouden
kunnen leiden tot nachtmerries, komt voort uit een onderzoek van Janowsky et al. (2014). Hierin
werd de overeenkomst onderzocht tussen de bijwerkingen van malariamiddelen en de effecten van
psychedelische drugs. Bepaalde malariamiddelen, zoals Lariam, bevatten de werkzame stof
mefloquine. Bij mefloquine wordt een mechanisme in gang gezet, dat overeenkomst heeft met de
neurotransmittermechanismes van psychedelische drugs zoals LSD. Hallucinogenen en mefloquine
hebben beide een sterke structurele verwantschap met serotonine (5-HT) 2A. Deze
gemeenschappelijke neurochemie zou een verklaring kunnen zijn voor het ervaren van nachtmerries
en andere bijwerkingen zoals hallucinaties optreden bij het gebruik van malariamiddelen (Janoswky
et al., 2014). Een kanttekening hierbij is dat mefloquine langdurige effecten kan veroorzaken, terwijl
dit bij LSD niet het geval is.
Mefloquine behoort tot de quinolones, waartoe tevens een andere antibioticagroep behoort,
namelijk de fluoroquinolones. Fluoroquinolones zijn een groep antibiotica die gebruikt worden voor
het behandelen van meer resistente vormen van bacteriën en die vooral effectief zijn voor
urogenitale infecties (Hooper, 1999). De verwantschap van mefloquine met quinolones ligt
vermoedelijk aan de manier waarop ze bacteriële replicaties tegengaan (Wyler, 1989). De vraag is
dan ook of door de gemeenschappelijke basis er tevens bij fluoroquinolones er nachtmerries kunnen
optreden.
Er is er nog maar weinig in de literatuur te vinden over het voorkomen van nachtmerries als
bijwerking. Een van de redenen hiervoor zou de hoge mate van onderrapportage kunnen zijn. Zo lijkt
er bij klinische trials pas sinds kort aandacht te zijn voor nachtmerries als bijwerking van medicatie
(Pagel, aangehaald in Bardbury, 2002). Nachtmerries worden vaak niet gemeld aan zorgverleners,
ook als er wel last van wordt ondervonden (Nardoff, Nardoff & Germain, 2015). Een van de redenen
zou kunnen zijn dat patiënten zich niet bewust zijn van de mogelijke relatie tussen nachtmerries en
9
nachtmerries als bijwerking van medicijnen voorkomen en of deze passen bij bovenstaande
hypotheses.
Om erachter te komen of nachtmerries veroorzaakt kunnen worden door medicatie, in welke
mate en bij welke specifieke geneesmiddelen dit het geval is, zal een mixed method approach
gebruikt worden. Bij het ontdekken van een nieuw onderzoeksgebied is het gebruik maken van een
mixed method een geschikte keuze, omdat er een meer completer beeld kan worden gevormd vanuit
verschillende invalshoeken (Johnson, Onwuegbuzie & Turner, 2007). Triangulatie van verschillende
databronnen kan zo leiden tot hypothesevorming.
De vraag die centraal staat is: in welke mate kunnen er iatrogene nachtmerries optreden bij
antibiotica en hormonen? Er wordt hierbij verwacht dat patiënten zich veelal niet bewust zijn van de
mogelijke relatie tussen medicatiegebruik en nachtmerries. Daarnaast wordt er verwacht dat het
gebruik van meerdere vormen van medicatie in verband staat met het vaker ervaren van
nachtmerries. Tevens wordt er verwacht dat vrouwen gemiddeld meer medicatie gebruiken en meer
nachtmerries ervaren dan mannen. Bij hormonen wordt er verwacht dat het gebruik van orale
anticonceptiemiddelen in verband staat met het ervaren van nachtmerries. Verder wordt verwacht
dat het gebruik van glucocorticoïden in verband staat met slapeloosheid en nachtmerries. Bij de
antibiotica wordt er verwacht dat malariamiddelen in verband staan met het ervaren van
nachtmerries en het gebruik van fluoroquinolones in verband staat met het ervaren van
nachtmerries. Door het ontstaan van een kennisbank over geneesmiddelen waarbij nachtmerries
vaak voorkomen, kunnen psychologen zich meer bewust worden van de mogelijkheid van iatrogene
nachtmerries. Hierdoor kan in de klinische praktijk de juiste diagnostiek gesteld worden, en kan
besloten worden tot de juiste vervolgstappen, waarmee veel leed voorkomen kan worden.
Tenslotte kan dit aanleiding geven tot hypothese toetsend onderzoek over de relatie tussen
10
METHODE
Bij het exploreren van een nieuw onderzoeksgebied is het gebruik maken van een mixed
method een geschikte keuze, omdat er een meer completer beeld kan worden gevormd (Johnson,
Onwuegbuzie & Turner, 2007). Een begrip dat centraal staat bij een mixed method benadering is
triangulatie. Triangulatie in onderzoek is het gebruik van twee of meer verschillende designs om tot
een uitkomst te komen, die kan zorgen voor een hogere validiteit, het ontdekken van unieke
bevindingen en het krijgen van meer vertrouwen in de resultaten (Thurmond, 2001). Bij twee
verschillende groepen zullen metingen worden gedaan met behulp van digitale vragenlijsten.
Hiermee kunnen vragen getoetst worden met statistische analyses. Verder zal er gebruik gemaakt
worden van gegevens uit bestaande databases over bijwerkingen van geneesmiddelen, het
Farmacotherapeutisch Kompas en de database van het Lareb, het Nederlands bijwerkingen centrum.
Vragenlijstonderzoek
Participanten
a) Onderzoeksoriëntatie door participatie
Een verplicht onderdeel van de propedeuse psychologie aan de Universiteit van Amsterdam is het
vak Onderzoekoriëntatie door Participatie. De eerstejaars psychologiestudenten doen mee aan een
batterij van onderzoeken in zogenoemde testzittingen van 80 minuten. In ruil daarvoor krijgen de
studenten de benodigde punten, om het vak te kunnen afsluiten. In de testzittingen op 15 en 16
maart 2016 zijn de vragenlijsten van dit bachelorproject afgenomen. De deelnemers bestonden uit
200 eerstejaars psychologiestudenten. Na het verwijderen van de deelnemers die niet akkoord
gingen met het informed consent waren er nog 190 deelnemers over, waarvan 52 mannen en 138
vrouwen met een leeftijd tussen de 18 en 32 jaar oud (M=20,2 SD = 2,23).
b) Sociale media, Fora en www.nachtmerries.org
Voor de tweede populatie zijn deelnemers geworven via sociale media onder andere via een oproep
11
aanpassingen). Hiermee werd een groter aantal deelnemers bereikt met een grotere diversiteit in
leeftijdrange. Deze deelnemers ontvingen geen beloning voor deelname aan het onderzoek.
Daarnaast zijn er deelnemers geworven via fora. Op de volgende fora is een oproep geplaatst:
www.insomnia.nl, www.fok.nl, www.viva.nl, www.inslaap.nl.
Verder zijn er via de website van Jaap Lancee, www.nachtmerries.org, deelnemers geworven.
Er is hiervoor gekozen om deelnemers te betrekken die gericht op zoek waren naar informatie over
nachtmerries. Mogelijk ervaren deze deelnemers nachtmerries. Deze deelnemers kregen allen
dezelfde vragenlijst en ontvingen geen beloning voor deelname aan het onderzoek.
In totaal waren er 302 starters aan de enquête. Na het verwijderen van de deelnemers die
niet akkoord gingen met het informed consent, een leeftijd van onder de 18 jaar oud en het invullen
van bizarre antwoorden, waren er nog 283 deelnemers over. Er is voor gekozen om deelnemers
onder de 18 jaar te verwijderen, omdat er toestemming nodig is van de voogd om de data te mogen
gebruiken. Er namen 77 mannen en 206 vrouwen deel aan dit onderzoek met een leeftijd van tussen
de 18 en 78 jaar oud (M=35,86 SD=14,60).
Materiaal: Vragenlijst
De vragenlijst is een samengestelde vragenlijst en bevat primair items over nachtmerries en
geneesmiddelengebruik. Daarnaast is een bestaande vragenlijst, de Nederlandse vertaling van de
SLEEP-50 opgenomen (Spoormaker, Verbeek, van den Bout & Klip, 2005). De vragenlijst heeft
betrekking op de afgelopen vier weken en bestaat uit items over demografische gegevens, drank- en
drugsgebruik, nachtmerries, medicatiegebruik, de mogelijke relatie tussen nachtmerries en
medicijngebruik en de gehele SLEEP-50. De items aangaande nachtmerries hebben betrekking op het
aantal nachtmerries, het aantal nachten met nachtmerries en de mogelijke gevolgen van de ervaren
nachtmerries. De vragenlijst is op te vragen bij de begeleider van dit onderzoek.
Wanneer er sprake was van medicatie-gebruik door de deelnemer werd gevraagd welke
12
de manier waarop de medicatie verkregen is. Het medicatiegebruik is geclassificeerd aan de hand
van de volgende categorieën: antibiotica, cardiovasculaire medicatie, hormonen, immuuntherapie,
neurologische medicatie, slaapmiddelen, pijnmedicatie, psychofarmaca, verdovingsmiddelen, respiratoire medicatie, reumatologische middelen, overig. Vervolgens werd gekeken naar de
kwalitatieve antwoorden met betrekking tot de specifieke medicatie.
SLEEP-50
De vragenlijst eindigt met de SLEEP-50. De SLEEP-50 is een zelf-rapportage vragenlijst bestaat
oorspronkelijk uit 50 items en bevraagt de subjectieve slaapklachten, slaapstoornissen zoals
beschreven in de DSM-IV-TR en factoren die van invloed kunnen zijn op slaap (Spoormaker et al.,
2005). De SLEEP-50 bevat negen sub schalen: Slaapapneu (Items 1-8), Insomnie (Items 9-16),
Narcolepsie (Items 17-21), Rusteloze Benen Syndroom (RLS)/Periodic Limb Movement Disorder
(PLMD) (Items 22-25), Circadiaan Ritme Slaapstoornis (CRSD) (Items 26-28), Slaapwandelen (Items
29-31), Nachtmerries (Items 32-36), Slaap Beïnvloedende Factoren (Items 37-43), en de Impact van
Slaapklachten op het Dagelijks Functioneren (Items 450). De items worden gescoord op een
4-punts Likertschaal (1=niet, 2=een beetje, 3=tamelijk veel, 4=zeer veel). Voorbeeldvragen zijn: “Mij is
verteld dat ik snurk”, “Ik heb angstige dromen (indien niet, ga verder met vraag 37)”, en “Ik slaap
over het algemeen slecht”. De cut-off score voor een slaapstoornis per sub schaal is 19 of hoger
(Spoormaker et al., 2005). De interne consistentie van de SLEEP-50 is hoog (Cronbach’s a = .85), ook
zijn de test-hertest correlaties hoog, tussen de .65 en .89 (Spoormaker et al., 2005).
Er is in dit onderzoek gekozen voor deze vragenlijst omdat er op basis van de SLEEP-50 inzicht
wordt verkregen in de ernst van de nachtmerries. Tevens kan er door middel van de SLEEP-50
gekeken worden naar mogelijke andere slaapproblematiek. Voor dit onderzoek is er voor gekozen
een extra item aan de SLEEP-50 toe te voegen (item 40: ‘Ik drink ’s avonds koffie’), omdat dit item in
de eerste versie van de SLEEP-50 opgenomen was en het drinken van koffie een factor is die van
13
Een screening van de gegevens na de afname bij de groep van studenten heeft geleid tot
enkele kleine aanpassingen. Er zijn twee afzonderlijke items over malariamiddelen toegevoegd. Bij
het eerste item werd uitgevraagd of de deelnemers wel een malariamiddelen hadden gebruikt en bij
het tweede item werd uitgevraagd of ze wel eens nachtmerries hadden ervaren tijdens het gebruik
van malariamiddelen. Het tweede item is door een omissie alleen afgenomen bij de sociale
media-populatie.
Hierna kwamen er twee items waarbij werd uitgevraagd of de deelnemers wel eens gemerkt
hadden dat er een relatie is tussen medicijngebruik en nachtmerries of andere slaapproblemen,
tijdens of na het gebruik van medicatie. Waarbij een item over het medicatiegebruik van de
afgelopen vier weken ging en het andere item over het medicatiegebruik in het verdere verleden.
Ten slotte werd er uitgevraagd of de deelnemers wel eens hadden gemerkt dat er een relatie was
tussen medicatiegebruik en andere psychologische bijwerkingen.
Samenvattend zullen er drie criteria gebruikt worden voor de prevalentie van nachtmerrie-
klachten:(a) de frequentie van het aantal nachten met nachtmerries in de afgelopen 4 weken, (b) het
aantal nachtmerries in de afgelopen week, en (c) de vaststelling van een nachtmerries disorder op
grond van de sleep-50.
Procedure
a) Onderzoeksoriëntatie door participatie
Het onderzoek vond plaats in een computerzaal van de Universiteit van Amsterdam. Het invullen van
de testbatterij van de vragenlijsten gebeurde individueel op een computer, waarbij de deelnemers
de computerzaal konden verlaten wanneer ze alle testen hadden voltooid. De deelnemers werden
aan het begin van het onderzoek schriftelijk geïnformeerd over het doel van het onderzoek, waarna
ze wel/niet akkoord konden gaan met het informed consent.
14
De deelnemers uit deze populatie hadden zelf de keuze waar en wanneer ze deze vragenlijst
invulden. De vragenlijst heeft ongeveer 10 dagen online gestaan van 13/04/2016 tot 23/04/2016.
Analyseplan Vragenlijst
Om een uitspraak te kunnen doen over het percentage deelnemers wat zich bewust was van een
mogelijke relatie tussen medicatiegebruik en nachtmerries is er een frequentieverdeling opgesteld,
zie figuur 1. Tevens is er gekeken naar de correlatie tussen het gebruik van meerdere
geneesmiddelen en nachtmerries, zie figuur 2, 3 en 4. Om te kunnen beoordelen of er sprake is van
verschillend gebruik per sekse, is een onafhankelijke t-test uitgevoerd. Hierbij is gecontroleerd voor
het gebruik van anticonceptiemiddelen door tevens een onafhankelijke t-test uit te voeren waarbij
de mannen werden vergeleken met vrouwen die geen anticonceptiemiddelen gebruikten. Tenslotte
is er gekeken naar de correlatie tussen sekseverschillen en nachtmerries.
Databases
Farmotherapeutisch Kompas (FK)
Naast het afnemen van de enquête onder twee verschillende populaties, werden ook bestaande data
geanalyseerd. Als eerste werd een beschrijvende analyse uitgevoerd op informatie, vergaard via het
Farmacotherapeutisch Kompas. Het Farmacotherapeutisch Kompas bevat informatie over alle
geneesmiddelen die in Nederland vrij verkrijgbaar zijn en/of vergoed worden door de
zorgverzekeraars (Farmacotherapeutisch kompas, 2016). Het Farmacotherapeutische Kompas van
Zorginstituut Nederland (ZIN) is een website die informatie verzamelt over alle medicatie die in
Nederland verkrijgbaar is en die geregistreerd staat als 'medicatie voor mensen’ bij het College ter
Beoordeling van Medicatie (CBG) of de European Medicines Agency (EMA). De informatie die
verstrekt wordt door het Farmacotherapeutisch Kompas is gebaseerd op de actuele
wetenschappelijke productinformatieteksten (SmPC's) van het College ter Beoordeling van Medicatie
15
Genootschap (NHG), het Centraal Begeleidings Orgaan voor de intercollegiale toetsing (CBO),
Federatie Medisch Specialisten (FMS), erkende handboeken en medische literatuur
(Farmacotherapeutisch kompas, 2016). De bijwerkingen die gemeld worden op de website van het
Farmacotherapeutisch Kompas worden (meestal) gecategoriseerd van zeer vaak (>10%), vaak
(1-10%), soms (0,1-1%), zelden (0,01-0,1%), zeer zelden (>0,01%) en verder nog gemeld
(Farmacotherapeutisch Kompas, 2016). In dit onderzoek is de informatie op het
Farmacotherapeutisch Kompas over het voorkomen van nachtmerries als bijwerking van antibiotica
en hormonen geanalyseerd.
Analyseplan Farmacotherapeutisch kompas
De informatie van het Farmacotherapeutisch Kompas die is gebruikt is gevonden onder het kopje
bijwerkingen, waarbij de focus lag op nachtmerries en andere slaapstoornissen. Er is gebruik
gemaakt van de bestaande indeling van prevalentie: zeer vaak (>10%), vaak (1-10%), soms (0,1-1%),
zelden (0,01-0,1%) en zeer zelden (<0,01%). Van de antibiotica en hormonen die vermeld staan bij
het Farmacotherapeutisch Kompas, is geregistreerd bij welke medicatie nachtmerries en/of
abnormale dromen als mogelijke bijwerkingen werden genoemd en in welke prevalentie. Er is voor
gekozen om zowel op nachtmerries als op abnormale dromen te zoeken. Hiervoor is gekozen omdat
de benamingen van abnormale dromen en nachtmerries door elkaar gebruikt kunnen worden en qua
definitie op elkaar lijken. Wanneer nachtmerries of abnormale dromen genoemd werden als
bijwerking, zijn tevens de andere slaap-gerelateerde bijwerkingen geregistreerd.
De meeste informatie op het FK wordt gehaald uit de Summary of Product Characteristics
(productinformatie) die aangeleverd moet worden volgens de Europese wetgeving, voordat een
product de markt op mag. Deze informatie moet aan hoge eisen voldoen, maar wordt wel vanuit de
producent geleverd. Omdat de informatie vanuit de producent geleverd wordt, is het niet uitgesloten
16
is soortgelijke informatie tevens via een andere bron bestudeerd, de database van het Nederlandse
Bijwerkingencentrum Lareb.
Databank van het Nederlands Bijwerkingcentrum Lareb
De tweede beschrijvende analyse werd uitgevoerd met informatie verkregen uit de database van
Bijwerkingencentrum Lareb. Het Lareb signaleert de risico’s van het gebruik van geneesmiddelen en
van vaccins in de dagelijkse gebruik. Dit doet men door middel van een systeem waar bijwerkingen
van geneesmiddelen kunnen worden gemeld door de industrie, huisartsen en specialisten, andere
zorgverleners of door de patiënt zelf (Lareb, 2016). Deze informatie wordt gecontroleerd en
vervolgens anoniem in de database opgenomen. Hierdoor kunnen nog onbekende bijwerkingen,
eerder gevonden worden. Het Lareb werkt onafhankelijk. In tegenstelling tot vele andere landen zijn
toelating tot de markt - ondergebracht bij het CBG (college beoordeling geneesmiddelen) – en
farmacovigilantie – ondergebracht bij het Lareb gescheiden. Bovendien bestaan er geen financiele
banden met de farmaceutische industrie (Lareb, 2016). Per geneesmiddel wordt door Lareb
weergegeven, wat er gemeld is qua bijwerkingen. De frequentie waarin de bijwerking is gemeld,
wordt weergegeven in absolute aantallen. De focus in dit onderzoek lag op de gemelde bijwerkingen
bij antibiotica en hormonen onder het kopje “psychische bijwerkingen” en dan vooral op
nachtmerries, abnormale dromen en andere slaap-gerelateerde bijwerkingen.
Analyseplan Lareb
Er is een tabel gemaakt van de top 25 meest gebruikte antibiotica en welke slaap-gerelateerde
bijwerkingen hierbij gerapporteerd zijn. Daarnaast is er een afzonderlijke tabel gemaakt voor de
malariamiddelen en fluoroquinolones. Bij de hormonale medicatie is er gekeken naar de top 25 van
meest gebruikte geslachtshormonen, waaronder de anticonceptie valt. Daarnaast is een tabel
gemaakt voor de glucocorticosteroïden en de slaap-gerelateerde bijwerkingen. De informatie over de
17
RESULTATEN
Hieronder zullen eerst de resultaten vanuit de vragenlijst worden toegelicht. De gegevens zullen per
onderzoeksgroep worden behandeld. Vervolgens worden de gegevens die verkregen zijn vanuit de
databestanden van het Lareb en Farmacotherapeutisch kompas aan de hand van de tabellen
toegelicht.
1. Vragenlijst
Bewustzijn van de relatie medicatie-gebruik en bijwerkingen Populatie Sociale Media
Om te kunnen beoordelen hoeveel procent van de deelnemers bewust waren van een mogelijke
relaties tussen het gebruik van geneesmiddelen en nachtmerries, andere slaap-gerelateerde
bijwerkingen en psychologische bijwerkingen in het algemeen, is een frequentieverdeling opgesteld.
De percentages zijn afgebeeld in figuur 1. Van de deelnemers waren er 12, 4 % bewust van een
relatie tussen het gebruik van de geneesmiddelen en het ervaren van nachtmerries en andere
slaap-gerelateerde bijwerkingen in de afgelopen vier weken (NM 4wkn). 20,3 % van de deelnemers waren
bewust van een mogelijke relatie tussen het gebruik van geneesmiddelen in het verre verleden en
nachtmerries e.a. slaap-gerelateerde bijwerkingen (NM verleden). Er waren 28,1 % van de
deelnemers bewust van een mogelijke relatie tussen het gebruik van geneesmiddelen en
psychologische bijwerkingen. Vanwege omissie kan er alleen bij deze populatie een uitspraak worden
gedaan over het bewust van een relatie tussen het gebruik van geneesmiddelen en psychologische
18
Figuur 1: De percentages van deelnemers die zich bewust van een mogelijke relatie tussen medicatiegebruik en
nachtmerries e.a. slaap-gerelateerde bijwerkingen en psychologische bijwerkingen in het algemeen.
Medicatie en nachtmerries
Populatie Sociale Media
Om te kunnen beoordelen of er een significant verband is tussen het gebruik van meerdere
geneesmiddelen en nachtmerries is de correlatie berekend. Er is hierbij gekeken naar de correlatie
tussen het aantal geneesmiddelen en het voldoen aan de criteria van de nachtmerriestoornis, en naar
de correlatie tussen het aantal geneesmiddelen, het aantal nachtmerries per week en het aantal
nachten met nachtmerries per week. Al deze relaties bleken significant te zijn. Er was een significante
positieve relatie tussen het aantal geneesmiddelen en het voldoen aan de nachtmerriestoornis, r =
.171, p (two-tailed) <.001., zie figuur 2. Er was tevens een significante relatie tussen het aantal
geneesmiddelen en aantal nachtmerries per week, r = .34, p. (two-tailed) < 0.01., zie figuur 4. Er was
een significante positieve relatie tussen het aantal geneesmiddelen en het aantal nachten met
nachtmerries per week, r = 0.57, p. (two-tailed), p. <0.001, zie figuur 3. De resultaten komen overeen
met de verwachtingen. Zo werd er verwacht dat er een positieve relatie is tussen het gebruik van
meerdere geneesmiddelen en het aantal nachtmerries per week en het voldoen aan de criteria van
een nachtmerriestoornis. 0 5 10 15 20 25 30 % bewust van PsyADR NM verleden NM 4wkn %resp JA samenhang Tijdens medicatie Na stoppen Beide
19 Populatie Onderzoeksoriëntatie door Participatie
Er is naar dezelfde correlaties gekeken bij de studentenpopulatie die deelnam aan het vak
Onderzoeksoriëntatie door Participatie. Hieruit kwam naar voren dat er geen significante relatie is
tussen het aantal geneesmiddelen en een nachtmerriestoornis, r = 0.80, p(two-tailed)>0,05. Er was
tevens geen significante relatie tussen het aantal geneesmiddelen en het aantal nachtmerries, r =
2.81, p.(two-tailed) >0.05. Er was wel een significante positieve relatie tussen het aantal
geneesmiddelen en het aantal nachten met nachtmerries, r =.287, p.(two-tailed) <0.001. Deze
Figuur 3:
De gemiddelde scores van het aantal nachten met nachtmerries per week in verband met het aantal geneesmiddelen-gebruik
Figuur 4:
De gemiddelde scores van het aantal nachtmerries per week in verband met het aantal geneesmiddelen-gebruik
Figuur 2:
Het gemiddelde percentage nachtmerriestoornis in verband met het aantal geneesmiddelen-gebruik
20
resultaten komen gedeeltelijk overeen met de verwachting dat er een significante relatie is tussen
medicatiegebruik en nachtmerries. Zo werd er verwacht dat het gebruik van meer medicatie positief
correleert met het aantal nachtmerries per week en het voldoen aan de criteria van een
nachtmerriestoornis, wat het geval is. Verder werd er verwacht dat er significante relatie zou zijn
tussen het gebruik van geneesmiddelen en het aantal nachten met nachtmerries. Deze verwachting
komt niet overeen met de resultaten.
Malariamiddelen Populatie Social Media
Er zijn in deze populatie 256 deelnemers die geneesmiddelen gebruiken, waarvan 19, 3 % (56) wel
eens malariamiddelen heeft gebruikt. Van deze 56 deelnemers heeft 26, 8 procent nachtmerries
ervaren tijdens het gebruik. Dit resultaat komt overeen met de verwachting dat deelnemers die
malariamiddelen hebben gebruikt, tijdens het gebruik nachtmerries kunnen ervaren tijdens het
gebruik.
Populatie Onderzoeksoriëntatie door Participatie
Er kan vanuit deze populatie geen uitspraak worden gedaan over het voorkomen van nachtmerries
tijdens het gebruik van malariamiddelen. Er werd alleen gevraagd naar het gebruik van
malariamiddelen en niet naar het ervaren van nachtmerries. Bij het verspreiden van de vragenlijst via
sociale media is hier rekening mee gehouden, door zowel te vragen naar het gebruikt hebben van
malariamiddelen als naar het ervaren van nachtmerries.
Sekse en medicatie
Populatie Sociale media en nachtmerries.org
Om te kunnen beoordelen of sekse samenhangt met medicatiegebruik, is een onafhankelijke t-test
21
(p>.01)). Uit de t-test komt naar voren, dat vrouwen gemiddeld meer medicatie gebruiken (M = .1.26,
SE = .067) dan mannen (M= .79, SE= .105). Het verschil was significant t(281) = -3.68, p< .05. Om
erachter te komen of dit effect veroorzaakt wordt, doordat van de 206 vrouwen er 102 vrouwen zijn
die anticonceptiemiddelen gebruiken, is er tevens een onafhankelijke t-test uitgevoerd, met alleen
de 102 vrouwen die geen hormonale anticonceptie gebruiken, te vergelijken met de mannen. Aan de
assumptie voor gelijke varianties werd voldaan (Levene’s test was niet significant (p>.01)). Uit de test
kwam naar voren dat vrouwen (M=.93, SE=1.007) die geen anticonceptiemiddelen gebruikten
gemiddeld meer medicatie gebruikten dan mannen (M=.79, SE=.105). Het verschil was dan niet meer
significant t(177) = -.95, p>.05. Deze resultaten kwamen deels overeen met de verwachtingen. Er
werd verwacht dat vrouwen gemiddeld meer medicatie gebruikten dan mannen. Er werd niet
verwacht dat er geen significant effect zou zijn, na dat er gecontroleerd was voor anticonceptie-
gebruik.
Populatie Onderzoeksoriëntatie door Participatie
Om te kunnen beoordelen of sekse samenhangt met medicatiegebruik, is een onafhankelijke t-test
gedaan. Aan de assumptie voor gelijke varianties werd voldaan (Levene’s test was niet significant
(p>.01)). Uit de t-test komt naar voren, dat vrouwen gemiddeld meer medicatie gebruiken (M = 1.66,
SE = .08) dan mannen (M= .69, SE= .88). Het verschil was significant t(188) = -6.36, p< .05.
Een groot deel van de vrouwen in dit onderzoek maakte gebruik van hormonale anticonceptie,
namelijk 101 van de 138. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het gevonden effect. Om hier een
oordeel over te kunnen vellen is er tevens een onafhankelijke t-test uitgevoerd, waarbij het
medicatiegebruik van mannen werd vergeleken met de vrouwen die geen hormonale anticonceptie
gebruikte. Aan de assumptie van gelijke varianties werd voldaan (Levene’s test was niet significant
(p>.01)). Uit de test kwam naar voren dat vrouwen die geen hormonale anticonceptie gebruikten
(M=.89, SE=.13) gemiddeld meer medicatie gebruikten dan de mannen (M=.69, SE=12) Het verschil
22
Er werd bij beide populaties verwacht dat vrouwen gemiddeld meer medicatie gebruikten
dan mannen. Er werd verwacht dat er significant effect zou zijn, nadat er gecontroleerd was voor
anticonceptie gebruik. Aan deze verwachtingen is niet voldaan.
Anticonceptie en nachtmerries
Populatie Sociale media
Om te kunnen beoordelen of vrouwen die anticonceptiemiddelen gebruiken, meer nachtmerries per
week ervaren dan vrouwen die geen anticonceptiemiddelen gebruiken, is een onafhankelijke t-test
uitgevoerd. Aan de assumptie voor gelijke varianties werd voldaan (Levene’s test was niet significant
(p>.05)). Uit de t-test kwam naar voren dat er geen significante relatie is tussen het gebruik van
anticonceptie en het aantal nachtmerries per week, t(204) = 1.82, p>0.05.
Populatie Onderzoeksoriëntatie door Participatie
Aan de assumptie van gelijke varianties werd niet voldaan (Levene’s test was niet significant
(p<0.05)). Uit de onafhankelijke t-test kwam naar voren dat er vrouwen die wel anticonceptie
gebruikten, meer nachtmerries per week hadden (M = 2.3 SE= .82) dan vrouwen die geen
anticonceptie gebruikte (M = 2.6 SE = .72), t(136) = -2.20, p<0.05. Deze resultaten kwamen niet
overeen met de verwachting.
Sekse en nachtmerries
Populantie Sociale media en nachtmerries.org
Om erachter te komen of er een significante relatie is tussen sekse en nachtmerries is er gekeken naar
de correlatie tussen deze variabelen. Er was een significante relatie tussen sekse en het voldoen aan
de nachtmerriestoornis, r = .171, p (two-tailed) <.0001. Er was een significante relatie tussen sekse en
het aantal nachtmerries, r = .203, p(two-tailed) <.05 en het aantal nachten met nachtmerries, r = 245,
23
ervaren van nachtmerries en het voldoen aan een nachtmerriestoornis, dan wanneer een deelnemer
een man is. Deze resultaten kwamen overeen met de verwachtingen.
Populatie Onderzoeksoriëntatie door Participatie
Er is gekeken naar dezelfde correlaties bij de studentenpopulatie die meededen aan het vak
Onderzoeksoriëntatie door Participatie. Hieruit kwam naar voren dat er een significante relatie was
tussen sekse en het voldoen aan de nachtmerriestoornis, r = .008, p (two-tailed) >.05. Er was geen
significante relatie tussen sekse en het aantal nachtmerries, r = .-105, p(two-tailed) >.05 en wel met
het aantal nachten met nachtmerries, r = .248, p(two-tailed) <0.05. Oftewel, wanneer een deelnemer
een vrouw is, er een sterkere correlatie met het aantal nachten met nachtmerries en het voldoen aan
een nachtmerriestoornis dan bij mannen. Deze resultaten kwamen gedeeltelijk overeen met de
resultaten. Er werd verwacht dat er een significante positieve relatie was tussen sekse en het voldoen
aan de nachtmerriestoornis en het aantal nachten met nachtmerries. Verder werd er verwacht dat
wanneer een deelnemer een vrouw is, er een sterkere correlatie met het aantal nachtmerries per week
dan wanneer de deelnemer een man is. De resultaten kwamen niet overeen met deze verwachting.
2. Databases Hormonen
Farmacotherapeutisch kompas
Er zijn 155 soorten hormonen te vinden bij het farmacotherapeutisch kompas. Van deze medicatie
staan er bij 6 verschillende soorten medicatie, nachtmerries en/of abnormale dromen in de
bijwerkingen vermeld. Oftewel, bij ongeveer 3,9 % van de 155 hormonale medicatie kunnen
nachtmerries voorkomen als bijwerking, volgens het Farmacotherapeutisch kompas. Het gaat hierbij
om: desmopressine, (orale en sublinguale toediening), desmopressine, (nasale toediening), eligard
24 Lareb
In het Lareb bijwerkingencentrum is er specifiek gekeken naar geslachtshormonen en
glucocorticosteroïden. Bij de geslachtshormonen is er een top 25 gemaakt op basis van het aantal
gebruikers, zie tabel 8 in de bijlage. Bij 14 van de 25 geslachtshormonen zijn slaap-gerelateerde
bijwerkingen gemeld, oftewel bij 56 % van de geslachtshormonen. Bij 5 van de 25
geslachtshormonen zijn er nachtmerries en/of abnormale dromen gerapporteerd, oftewel bij 20 %
van de geslachtshormonen. Het gaat hierbij om de hormonen: ethinylestradiol met levonorgestrel,
testosteron, estriol, norethisteron en progesteron.
Op basis van de aanwijzingen uit de literatuur is er nog specifiek gekeken naar de
slaap-gerelateerde bijwerkingen bij glucocorticosteroïden. Bij de 11 glucocorticosteroïden zijn er bij negen
slaap-gerelateerde bijwerkingen gemeld. Bij 72,7 % van de glucocorticosteroïden is Insomnia, oftewel
slapeloosheid, gemeld. Wanneer er Insomnia was gemeld, was er in 44, 4 % van de gevallen tevens
nachtmerries gemeld. Bij vier van de 11 glucocorticosteroïden zijn er nachtmerries en/of abnormale
dromen gemeld, oftewel bij 36, 4 % van de glucocorticosteroïden. Het gaat hierbij om de volgende
glucocorticosteroïden: prednisolon, triamcinolon, prednison en triamcinolon (zie tabel 9, in de
bijlage).
3. Databases Antibiotica
Farmacotherapeutisch kompas
Er zijn 157 soorten antibiotica te vinden bij het farmacotherapeutisch kompas, deze vallen onder:
antimicrobiële middelen, anthelminthicum, malariamiddelen, antivirale middelen en antimycotica.
Van deze 157 soorten zijn er 31 verschillende geneesmiddelen waarbij nachtmerries en/of
abnormale dromen kunnen voorkomen. Oftewel, bij ongeveer 20 % van de 157 antibiotica
25
Op basis van de aanwijzingen uit de literatuur is er een afzonderlijke tabel gemaakt voor de
malariamiddelen, zie tabel 5 in de bijlage. Bij vijf van de acht malariamiddelen staan
slaap-gerelateerde bijwerkingen vermeld, namelijk: mefloquine, atovaquon/proguanol, chloroquine,
pyrimethamine en artemether/lumefantrine. Bij drie van de acht malariamiddelen staan specifiek
abnormale dromen en/of nachtmerries vermeld, namelijk bij: mefloquine, atovaquon/ proguanil en
artemether/lumefantrine.
Verder is er specifiek gekeken naar de fluoroquinolones als antibioticagroep, zie tabel 2. Deze
is te vinden in de bijlage. Bij alle fluoroquinolones kunnen er slaap-gerelateerde bijwerkingen
voorkomen. Bij drie van de acht fluoroquinolones kunnen er nachtmerries of abnormale dromen
voorkomen, namelijk: ciprofloxacine, ofloxacine en moxifloxacine.
Lareb
Er is gekeken naar de top 25 meest gebruikte antibiotica en de gemelde slaap-gerelateerde
bijwerkingen in het Lareb, zie tabel 3 in bijlage. Bij 23 van de top 25 meest gebruikte antibiotica zijn
slaap-gerelateerde bijwerkingen gemeld, oftewel bij 92 %. Bij 16 van de top 25 zijn er nachtmerries
gemeld, oftewel bij 64 %.
Er is verder een specifieke tabel gemaakt voor de malariamiddelen, zie tabel 6 in de bijlage.
Bij zes van de acht malariamiddelen zijn nachtmerries en/of abnormale dromen gerapporteerd,
oftewel bij 75 %. Bij mefloquine zijn veruit de meeste nachtmerries gerapporteerd.
Ten slotte is er een tabel gemaakt van de fluoroquinolones en welke slaap-gerelateerde
bijwerkingen er gemeld zijn bij het Lareb, zie tabel 4 in de bijlage. Bij alle fluoroquinolones zijn er
nachtmerries gerapporteerd. Bij ciprofloxacine zijn er 10 nachtmerries en/of abnormale dromen
gerapporteerd en bij ofloxacine zijn er 18 nachtmerries en/of abnormale dromen gerapporteerd. Bij
26
DISCUSSIE
In het huidige onderzoek werd onderzocht of en in welke mate er iatrogene nachtmerries
voorkomen als bijwerking van het gebruik van antibiotica en hormonen. Hierbij werd gebruik
gemaakt van een mixed method approach om zo een compleet beeld mogelijk te kunnen vormen. Er
kwam naar voren dat er bij bepaalde antibiotica nachtmerries kunnen vormen, en in het bijzonder bij
malariamiddelen en fluoroquinolones. Vooral bij malariamiddelen die de stof mefloquine bevatten, is
de kans aanzienlijk op het ervaren van nachtmerries. Uit de databases kwam naar voren dat er bij
bijna alle fluoroquinolones nachtmerries en/of abnormale dromen kunnen voorkomen. Bij
ciprofloxacine is deze kans zelfs meer dan 10 procent en bij moxifloxacine 1-10 %. Deze uitkomsten
sluiten aan bij de verwachting vanuit de literatuur. Zo kwam uit onderzoek van Petersen (2014) naar
voren dat 59 % van de gebruikers van preventieve malariamiddelen, last hadden van terugkomende
nachtmerries. Bij fluoroquinolones werd er tevens verwacht dat er nachtmerries konden voorkomen
vanwege het feit dat zowel mefloquine als fluoroquinolones tot de quinolones behoren. Mogelijk is
er een verwantschap in de manier waarop ze bacteriële replicaties tegengaan (Wyler, 1989).
Bij hormonen leek de relatie met iatrogene nachtmerries minder sterk. Een kanttekening
hierbij is dat er in het bijzonder gekeken is geslachtshormonen en glucocorticosteroïden, waardoor
andere groepen hormonen, zoals aan de schildklierhormonen nog geen aandacht is besteed.
Hierdoor kan er alleen een gedegen uitspraak gedaan worden over de glucocorticosteroïden en de
geslachtshormonen. Uit dit onderzoek kwam naar voren dat bij deze groepen hormonen niet tot
nauwelijks iatrogene nachtmerries voor lijken te komen. Uit de databases kwam wel naar voren dat
het gebruik van glucocorticosteroïden kan samengaan met andere psychische bijwerkingen, zoals
slapeloosheid (zie tabel 9 in de bijlage).
Er lijkt een hoge mate te zijn van onderrapportage van nachtmerries. Nachtmerries worden
vaak niet gemeld aan zorgverleners (Nardoff, Nardoff & Germain, 2015). Daarnaast worden ze niet
altijd uitgevraagd bij klinische trials (Pagel, aangehaald in Bradbury, 2002). Aangezien er veel
27
zowel geneesmiddelen gebruiken als psychische klachten ervaren. Het is hierbij belangrijk om bewust
en alert te zijn op iatrogene nachtmerries, zodat de juiste vervolgstappen gemaakt kunnen worden.
In dit onderzoek was het niet mogelijk om te onderzoeken of zorgverleners zoals
BIG-psychologen bewust zijn van de mogelijke relatie tussen medicatie-gebruik en nachtmerries. Wel was
er de mogelijkheid om te onderzoeken of de deelnemers in dit onderzoek bewust waren van de
mogelijke relatie tussen medicatie-gebruik en psychologische bijwerkingen, zoals nachtmerries. Aan
de hand van het onderzoek van Nardoff, Nardoff en Germain (2015) werd verwacht dat de
deelnemers zich niet bewust waren van deze mogelijke relatie. Uit dit onderzoek kwam echter naar
voren dat een deel van de deelnemers van de vragenlijst zich hiervan wel bewust was. 28,1 % van de
deelnemers was zich bewust van een mogelijke relatie tussen medicatie-gebruik en psychologische
bijwerkingen. 32, 4 % was zich bewust van een mogelijke relatie tussen medicatiegebruik en en
andere slaap-gerelateerde bijwerkingen, van medicatie-gebruik van de afgelopen vier weken of in
medicatiegebruik in het verder verleden.
De kans op bijwerkingen lijkt groter naarmate mensen meer geneesmiddelen gebruiken. Op
basis van de data uit de populatie verkregen via sociale media, kan deze verwachting worden
bevestigd. Er was een significant positieve relatie tussen het aantal geneesmiddelengebruik en de
ervaring van nachtmerries en het voldoen aan de criteria van de nachtmerriestoornis. Bij de
populatie van het vak Onderzoeksoriëntatie door Participatie, bleek er geen significant verband te
zijn tussen medicatie-gebruik en nachtmerries. Een verklaring zou kunnen zijn dat deze populatie
bestond uit studenten, waar door de gemiddelde leeftijd een stuk lager lag. Of dit daadwerkelijk de
oorzaak is, zal verder uitgezocht moeten worden.
Aan de hand van onderzoeken van Mantauffel et al., (2014) en Nielsen, Sendstrom en Levin
(2006) werd verwacht dat vrouwen gemiddeld meer medicatie gebruiken en meer nachtmerries
ervaren dan mannen. De verwachting dat vrouwen gemiddeld meer nachtmerries ervaren, kan aan
de hand dit onderzoek grotendeels worden bevestigd. Bij de deelnemers aan dit onderzoek vanuit de
28
nachtmerries, nachten met nachtmerries en nachtmerriestoornissen dan bij mannen. Uit de
populatie van het vak Onderzoeksoriëntatie door Participatie werd er gedeeltelijk aan deze
verwachting voldaan. Bij vrouwen was er een significant sterkere relatie met het voldoen aan de
criteria van een nachtmerriestoornis en het aantal nachten met nachtmerries per week dan bij
mannen. Deze relatie werd niet gevonden met het aantal nachtmerries per week. De verwachting
dat vrouwen meer medicatie zouden gebruiken dan mannen, werd aan de hand dit onderzoek niet
bevestigd.
Een kritiekpunt van dit onderzoek is dat de conclusies met name gebaseerd zijn op
correlaties. Zo is er in de vragenlijst gekeken naar de correlatie tussen medicatie en het ervaren
nachtmerries. Tevens kan vanuit de resultaten uit de databases niet gesproken worden van causale
verbanden. Hierdoor kan niet worden uitgesloten dat er andere variabelen van invloed zijn op het
ervaren van nachtmerries. Een voorbeeld hiervan zou kunnen zijn dat de nachtmerries niet
voortkomen uit de medicatie, maar als gevolg van de ziekte waartoe de medicatie dient. Een andere
verklaring zou kunnen voortkomen uit de dream continuity hypothesis. Volgens deze hypothese
worden dagelijkse ervaringen en zorgen verwerkt in dromen, waardoor nachtmerries kunnen
voorkomen (Antunis-Alvis & de Koninck, 2012). Om wel te kunnen spreken van een causaal verband,
zou er gebruik gemaakt kunnen worden van Randomized Controlled Trials. In deze onderzoeken zou
medicatie waarbij een significante correlatie is met het ervaren van nachtmerries, getest kunnen
worden. Op deze manier kan er eerder een causaal verband worden aangetoond.
Verder kan er vanuit de data van de vragenlijst geen uitspraak worden gedaan over
specifieke medicatie en de relatie met het ervaren van nachtmerries en/of het voldoen aan de
criteria voor nachtmerriestoornis. Dit komt omdat er te weinig deelnemers een bepaald
geneesmiddel gebruikten, om deze statistisch te kunnen toetsen. Er zijn twee uitzonderingen waar
wel genoeg deelnemers gebruik van maakten, namelijk van malariamiddelen en anticonceptie. In
vervolgonderzoeken zouden patiëntverenigingen benaderd kunnen worden, om zo een meer
29
Dit onderzoek draagt bij aan de kennis over het voorkomen van iatrogene
nachtmerries bij somatische medicatie. Deze kennis kan voor bewustzijn zorgen bij zorgverleners,
zoals BIG-psychologen. Hiermee kan veel leed bespaard blijven en soms niet werkende interventies
30
LITERATUUR
Agargun, M. Y., Kara, H., Özer, Ö. A., Selvi, Y., Kiran, Ü., & Özer, B. (2003). Clinical importance of nightmare disorder in patients with dissociative disorders. Psychiatry and Clinical
Neurosciences, 57(6), 575-579.
American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders
(DSM-5®). American Psychiatric Pub.
Antunes-Alves, S., & De Koninck, J. (2012). Pre-and post-sleep stress levels and negative emotions in a sample dream among frequent and non-frequent nightmare sufferers. Archives of
Psychiatry and Psychotherapy, 2, 11-6.
Beullens, J. (1996). Nightmares in psychiatry. Acta Neuropsychiatrica, 8(01), 12-16.
Bradbury, J. (2002). Common drugs and the pursuit of a good night's sleep. The Lancet, 359 (9301), 140.
Buckley, T. M., & Schatzberg, A. F. (2005). On the interactions of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and sleep: normal HPA axis activity and circadian rhythm, exemplary sleep disorders. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(5), 3106-3114.
Clark, I., & Landolt, H. P. (2016). Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
Dickmeis, T. (2009). Glucocorticoids and the circadian clock. Journal of Endocrinology, 200(1), 3-22.
Farmacotherapeutisch kompas. (2016). https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/, opgehaald tussen 10 april 2016 – 20 mei 2016.
Genees- en hulpmiddelen Informatie Project [GIP]. (2016). www.gipdatabank.nl, opgehaald tussen 10 april 2016 – 20 mei 2016.
Hooper, D. C. (1999). Mechanisms of fluoroquinolone resistance. Drug Resistance Updates, 2(1), 38-55.
Huscher, D., Thiele, K., Gromnica-Ihle, E., Hein, G., Demary, W., Dreher, R., & Buttgereit, F.
(2009). Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Annals of the Rheumatic
Diseases, 68(7), 1119-1124.
Janowsky, A., Eshleman, A. J., Johnson, R. A., Wolfrum, K. M., Hinrichs, D. J., Yang, J., & Riscoe, M. K. (2014). Mefloquine and psychotomimetics share neurotransmitter receptor and
transporter interactions in vitro. Psychopharmacology, 231(14), 2771-2783.
Johnson, R. B., Onwuegbuzie, A. J., & Turner, L. A. (2007). Toward a definition of Mixed Methods research. Journal of Mixed Methods Research, 1(2), 112-133.
Lancee, J., & Schrijnemaekers, N. C. (2013). The association between nightmares and daily distress. Sleep and Biological Rhythms, 11(1), 14-19.
31
Lande, R. G., & Gragnani, C. (2015). Relationships between polypharmacy and the sleep cycle among active-duty service members. The Journal of the American Osteopathic Association, 115(6), 370-375.
Manteuffel, M., Williams, S., Chen, W., Verbrugge, R. R., Pittman, D. G., & Steinkellner, A. (2014). Influence of patient sex and gender on medication use, adherence, and prescribing alignment with guidelines. Journal of Women's Health, 23(2), 112-119.
Nadorff, M. R., Nadorff, D. K., & Germain, A. (2015). Nightmares: under-reported, undetected, and therefore untreated. Journal of Clinical Sleep Medicine: JCSM: official publication of the
American Academy of Sleep Medicine, 11(7), 747.
Nielsen, T. A., Stenstrom, P., & Levin, R. (2006). Nightmare frequency as a function of age, gender, and September 11, 2001: Findings from an Internet questionnaire. Dreaming, 16(3), 145. Obermeyer, C. M., Schulein, M., Hardon, A., Sievert, L. L., Price, K., Santiago, A. C., & Neuman, M.
(2004). Gender and medication use: an exploratory, multi-site study. Women & Health, 39(4), 57-73.
Ott, M. A., Shew, M. L., Ofner, S., Tu, W., & Fortenberry, J. D. (2008). The influence of hormonal contraception on mood and sexual interest among adolescents. Archives of Sexual
Behavior, 37(4), 605-613.
Pagel, J. F., & Helfter, P. (2003). Drug induced nightmares—an etiology based review. Human
Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 18(1), 59-67.
Pagel, J. F. (2006). The neuropharmacology of nightmares. Sleep and Sleep Disorders (pp. 241- 250). Springer US.
Petersen, E. (2014). Acute and long-term psychiatric side effects of mefloquine: A follow-up on Danish adverse event reports. Travel Medicine and Infectious Disease, 20, 1-9.
Van der Laan, J., Weenink, C., & Passier, A. (2008). Bijwerkingen: vraag ernaar!. Tijdschrift voor
Praktijkondersteuning, 4, 74-76.
Schlagenhauf, P., Adamcova, M., Regep, L., Schaerer, M. T., & Rhein, H. G. (2010). The position of mefloquine as a 21st century malaria chemoprophylaxis. Malaria Journal, 9(9), 357.
Schredl, M. (2009). Nightmare frequency in patients with primary insomnia. International Journal of
Dream Research, 2(2), 85-88.
Spoormaker, V. I., Verbeek, I., van den Bout, J., & Klip, E. C. (2005). Initial validation of the SLEEP-50 questionnaire. Behavioral Sleep Medicine, 3(4), 227-246.
Tanskanen, A., Tuomilehto, J., Viinamäki, H., Vartiainen, E., Lehtonen, J., & Puska, P. (2001). Nightmares as predictors of suicide. Sleep: Journal of Sleep and Sleep Disorders Research. Thompson, D. F., & Pierce, D. R. (1999). Drug-induced nightmares. Annals of
Pharmacotherapy, 33(1), 93-98.
Thurmond, V. A. (2001). The point of triangulation. Journal of Nursing Scholarship, 33(3), 253-258. van der Laan, J., Weenink, C., & Passier, A. (2008). Bijwerkingen: vraag ernaar!. Tijdschrift voor
32
Vázquez, G. V., Macías, F. J., Alonso, D. T. F., González, L. H. R., de Teresa, R. G., Alvarez, H. A., & Carretero, A. J. (2000). [The quality of sleep associated with polypharmacy]. Atencion
primaria/Sociedad Espanola de Medicina de Familia y Comunitaria, 26(10), 697-699.
Wyler, D. J. (1989). Fluoroquinolones for malaria: the newest kid on the block?. Annals of Internal
33
Bijlage Antibiotica
1. Farmacotherapeutisch KompasTabel 1
Nachtmerries e a. slaap-gerelateerde bijwerkingen bij antibiotica, vermeld in het Farmacotherapeutisch kompas
ATC-code Merknaam Generieke naam
Groep Zeer vaak (>10%) Vaak (1-10%) Soms (0,01-0,1%) Zelden (0,01-0,1%) Verder
L03AB11 Pegasus peginterferon alfa-2a overige antivirale middelen Nachtmerries Slaperigheid
L03AB10 Pegintron peginterferon alfa-2b overige antivirale middelen Slapeloos Heid Dyspneu Abnormaal dromen Slaperigheid Slaapstoornis
J05AR13 Triumeq dolutegravir/ abacavir/ lamivudine anti-retrovirale middelen Slapeloos Heid Nachtmerries Abnormale dromen Slaperigheid
J05AX08 Isenstress raltegravir anti-retrovirale middelen Nachtmerrie Abnormaal dromen Slapeloosheid Vermoeidheid Slaap Stoornis
J05AX07 Fuzeon enfuvirtide anti-retrovirale middelen
Nachtmerrie
J05AG03 Efavirenz efavirenz anti-retrovirale
middelen
Abnormaal dromen Slaapstoornis
J05AX12 Tivicay dolutegravir
anti-retrovirale middelen Abnormale dromen Slapeloosheid Vermoeidheid
J05AR14 Rezolstra darunavir/ cobicistat anti-retrovirale middelen Abnormale dromen Vermoeidheid
J05AF09 Emtriva emtricitabine anti-retrovirale
middelen
Abnormale dromen Slapeloosheid
34
J05AR08 Eviplera emtricitabine/ rilpivirine/ tenofovir anti-retrovirale middelen Slaperigheid Abnormale dromen Slapeloosheid Vermoeidheid
J05AG05 Edurant rilpivirine anti-retrovirale middelen Slapeloosheid Abnormale dromen Vermoeidheid Slaperigheid
J05AF04 Zerit staduvine anti-retrovirale middelen Abnormale dromen, Slaperigheid, Slapeloosheid
J05AB04 Copegus ribavirine overige antivirale middelen Slapeloosheid, Vermoeidheid Abnormaal dromen
J01XX Sivextro tedizolid anti-retrovirale
middelen
Vermoeidheid Nachtmerries Slaapstoorniss
en
J05AE08 Reyataz atazanavir anti-retrovirale middelen Vermoeidheid Abnormale droom Slaapstoornis Slaperigheid
J05AE10 Prezista darunavir anti-retrovirale middelen Vermoeidheid Slapeloosheid Abnormale dromen Slaapstoornis
J05AR10 Kaletra lopinavir/ ritonavir anti-retrovirale middelen Slapeloosheid Abnormale dromen
J01MA12 Tavanic levofloxacine chinolonen Slapeloosheid Slaperig Heid
Nachtmerries Abnormale
dromen
J05AH02 Tamiflu oseltamivir overige antivirale middelen
Nachtmerries
J01MA14 Avelox moxifloxacine chinolonen Vermoeid heid
Abnormale dromen
35
Tabel 2.
Nachtmerries e.a. slaap-gerelateerde bijwerkingen van fluoroquinoles, vermeld in het Farmacotherapeutisch kompas
ATC-code Merknaam Generieke naam
Groep Zeer vaak (>10%) Vaak (1-10%) Soms (0,01-0,1%) Zelden (0,01-0,1%) Verder
J01MA02 Ciproxin ciprofloxacine fluoroquinolo nes /chinolonen Abnormale dromen Slapeloosheid Slaperig- heid Vermoeid- heid
J01MA06 Norfloxacine norfloxacine fluoroquinolo nes /chinolonen Vermoeid- heid Slaap- stoornissen
J01MA14 Pegintron moxifloxacine fluoroquinolo nes /chinolonen Slapeloosheid Dyspneu Abnormale dromen Slaperigheid Slaapstoornis
J01MA12 Tavanic levofloxacine fluoroquinolo nes
/chinolonen
Slapeloosheid Slaperigheid Nachtmerries Abnormale dromen
J01MA01 Ofloxacine ofloxacine fluoroquinolo nes
/chinolonen
Slaap- stoornissen
36 2. Bijwerkingencentrum Lareb
Tabel 3
Top 25 Antibiotica, op basis van gebruikers (Bijwerkingencentrum Lareb).
ATC-code Generieke naam Gebruikers* Gemelde bijwerkingen Slaap apneu Insomnia Narco- lepsie RLS** CR*** Slaap-wandelen Nacht merries Slaap stoornis J01CA04 amoxicilline 14.184.000 1548 7 2 8 1 J01CR02 amoxicilline met enzymremmer 12.267.500 1455 6 J01AA02 doxycycline 9.591.900 1124 5 3 3 J01GB01 tobramycine 6.800.600 105 1 J01FA10 azitromycine 5.173.100 424 2 3 1 J01CF05 flucloxacilline 4.984.400 414 1 3 3 J01MA02 ciprofloxacine 4.664.700 826 15 3 10 4 P01BA02 hydroxychloroq uin 3.530.700 485 3 2 J01CE05 feneticilline 2.638.800 272 1 1 J01FF01 clindamycine 2.637.600 262 J01FA09 claritromycine 2.574.100 635 19 15 1 J01DF01 aztreonam 2.527.700 12 J01AA08 minocycline 2.089.700 347 2 1 2 5 J01EE01 sulfa- methoxazol met trimethoprim 1.925.100 861 8 J01EA01 trimethoprim 1.675.100 368 7 1 5 1 J01FA01 erytromycine 793.010 221 3 2 J01XE01 nitrofurantoine 699.330 1408 2 8 2 J01MA06 norfloxacine 696.560 332 4 1 J01CE08 benzylpenicillin ebenzathine 609.830 32 J01MA14 moxifloxacine 573.240 152 1 J01DD04 ceftriaxon 344.930 123 1 J01DH02 meropenem 298.810 23 1 J01MA01 ofloxacine 208.950 217 14 1 18 5 J01MA12 levofloxacine 316.020 231 3 1 1 J01AA07 tetracycline 190.760 107 1
*Deze data gaat over medicatie-gebruikers in het jaar 2014, verkregen uit het Genees- en hulpmiddelen Informatie Project [GIP].
** RLS = Restless Legs Syndrome *** CR = Circadiaanse ritme stoornis
37
Tabel 4
Nachtmerrie e.a. slaap-gerelateerde bijwerkingen van fluoroquinolones (Bijwerkingencentrum Lareb).
*Deze data gaat over medicatie-gebruikers in het jaar 2014, verkregen uit het Genees- en hulpmiddelen Informatie Project [GIP].
** RLS = Restless Legs Syndrome
*** CR = Circadiaanse Ritme Slaapstoornis
ATC-code Generieke naam Gebruikers* Gemelde bijwerkingen Slaap apneu Insomnia Narcolep sie RLS** CR*** Slaap-wandelen Nacht merries Slaap stoornis J01MA02 cipro-floxacine 4.664.700 826 15 3 10 4 J01MA06 norfloxacine 696.560 332 4 1 J01MA14 moxi-floxacine 573.240 152 1 J01MA12 levofloxacine 316.020 231 3 1 1 J01MA01 ofloxacine 208.950 217 14 1 18 5
38
Bijlage Malaria-middelen
1. Farmacotherapeutisch kompas
Tabel 5
Nachtmerries e.a. slaap-gerelateerde bijwerkingen bij malariamiddelen, vermeld in het Farmacotherapeutisch kompas
ATC-code Merk naam
Generieke naam
Groep Zeer vaak (>10%) Vaak (1-10%) Soms (0,01-0,1%) Zelden (0,01-0,1%) Verder
P01BC02 Lariam mefloquine malaria-middelen Abnormale dromen Slapeloosheid Slaperigheid Vermoeidheid P01BB51 Malarone atovaquon/ proguanil malaria-middelen Abnormale dromen Slapeloosheid Nachtmerries L03AB11
Proguanil proguanil malaria-middelen P01BA02 Hydroxychlo roquine hydroxychlo roquine/ plaquinil malaria-middelen P01BA01 A–CQ 100 chloroquie chloroquine malaria-middelen Slapeloosheid
P01BC01 A–QS 200 kinine malaria-middelen P01BD01 Daraprim pyrimetham ine malaria-middelen Slapeloosheid Slaperig heid P01BF01 Riamet artemether/ lumefantrin malaria-middelen Abnormale dromen Slapeloosheid
39 2. Lareb
Tabel 6
Nachtmerries e.a. slaap-gerelateerde bijwerkingen bij malariamiddelen (Bijwerkingencentrum Lareb)
*Deze data gaat over medicatie-gebruikers in het jaar 2014, verkregen uit het Genees- en hulpmiddelen Informatie Project [GIP].
** RLS = Restless Legs Syndrome
*** CR = Circadiaanse Ritme Slaapstoornis
ATC-code Generieke naam Gebruikers* Gemelde bijwerkingen Slaap apneu In somia Narco lepsie RLS** CR*** Slaap-wandelen Nacht merries Slaap stoornis P01BA02 hydroxy-chloroquine 3.530.700 485 3 2 P01BB51 proguanil combinatie preparaat 54.897 385 17 24 P01BC01 kinine 21.980 14 1 1 P01BD01 pyri-methamine 9.045 4 P01BA01 chloroquine 7.844 56 2 5 P01BF01 artemether met lumefantrin 3.071 3 P01BC02 mefloquine 2.712 1481 187 P01BA03 primaquine 1.269 1 P01BB01 proguanil 1.169 191 4 3
40
Bijlage Hormonen
1. Farmacotherapeutisch kompasTabel 7
Nachtmerries e a. slaap-gerelateerde bijwerkingen bij hormonen, vermeld in het Farmacotherapeutisch kompas
ATC-code Merknaam Generieke naam
Groep Zeer vaak (>10%) Vaak (1-10%) Soms (0,01-0,1%) Zelden (0,01-0,1%) Verder H01BA02 Desmopressi ne, (orale en sublinguale toediening) acetaat-hydraat hormonen van de hypofyse achterkwab Vermoeidheid Nachtmerries (vooral bij kinderen) Slapeloosheid Slaperigheid Dyspneu H01BA02 Desmopressi ne, (nasale toediening) acetaat-hydraat hormonen van de hypofyse-achterkwab Slapeloosheid Nachtmerries (voornamelijk bij kinderen) Bijwerking Mannen: L02AE02 Eligard leupro-reline hormonen van de hypothalam us Moeheid Slaperigheid Slaapstoornis Abnormale dromen Bijwerking Vrouwen: L02AE02 Eligard leupro-reline hormonen van de hypothalam us Slapeloos heid
H01AX01 Somavert pegviso-mant hormonen van de hypothalam us Abnormale dromen Slaperigheid Vermoeidheid G4BX14 Priligy dapoxe-tine middelen bij premature ejaculatie Abnormale dromen Insomnia Vermoeidheid Slaapstoornis
41
2. Bijwerkingencentrum Lareb
Tabel 8
Top 25 Geslachtshormonen, op basis van gebruikers (Bijwerkingencentrum Lareb)
ATC-code Generieke naam Gebruikers* Gemelde bijwerkingen Slaap apneu Insom nia Narco lepsie RLS** CR*** Slaap-wande len Nacht merrie Slaap- stoornis
G03GA05 follitropine alfa 9.289.700 28 1 1
G03GA02 menopauzegon
adotrofine
7.007.300 34 1
G03GA06 follitropine beta 6.899.100 20
G03AA07 ethinylestradiol met levonorgestrel 6.487.100 1032 6 1 2 2 G03BA03 testosteron 5.204.400 58 2 1 G01AF04 miconazol 4.759.500 99 G03CA04 estriol 3.697.800 240 3 G03GA04 urofollitropine 2.685.300 6 G03CA03 estradiol 1.466.500 206 4 2 G03HB01 cyproteron met oestrogeen 2.348.900 821 1 G02CB03 cabergoline 1.455.200 52 1 G03HA01 cypteron 1.097.100 70
G02BA03 iud met progestagenen 1.020.600 1415 1 15 1 4 G03FA14 oestrogenen met dydrogesteron 855.840 19 G03AA12 ethinylestradiol met drospirenon 845.750 294 4 G03GA01 choriongonadot rofine 838.550 38 1 G01AF02 clotrimazol 589.080 18 G03DC02 norethisteron 581.850 82 1 3 1 G03DC03 lynestrenol 537.380 81 2 G03AC06 medroxyproges teron 531.320 135 G03DA04 progesteron 492.610 26 1 2 G03XB02 ulipristal 433.870 16 G01AF01 metronidazol 45.466 11 G01AF15 butoconazol 347.690 16 G02BB01 vaginale ring met progestageen 106.470 487 1 1
42
*Deze data gaat over medicatie-gebruikers in het jaar 2014, verkregen uit het Genees- en hulpmiddelen Informatie Project [GIP].
** RLS = Restless Legs Syndrome
