Zorginstituut Nederland Pakket Eekholt 4 1112 XH Diemen Postbus 320 1110 AH Diemen www.zorginstituutnederland.nl info@zinl.nl T +31 (0)20 797 89 59 Contactpersoon P.K. Cheung T +31 (0)20 797 88 10 Zaaknummer 2016103225 Onze referentie 2016125375 Uw referentie CIBG-16-02756 Uw brief van 8 augustus 2016 0530.201612537
> Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen
Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Postbus 20350
2500 EJ 'S-GRAVENHAGE
5
Datum 7 november 2016
Betreft GVS-beoordeling Epclusa® (sofosbuvir/velpatasvir) Geachte mevrouw Schippers,
In uw brief van 8 augustus 2016 heeft u Zorginstituut Nederland verzocht een beoordeling uit te voeren over de vraag of het middel Epclusa®
(sofosbuvir/velpatasvir) onderling vervangbaar is met een middel dat is
opgenomen in het verzekerde pakket. Aanleiding hiervoor is het verzoek van de registratiehouder. Deze vraagt om een opname van Epclusa® in het
geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) en wel op bijlage 1B van de Regeling zorgverzekering.
Claim van de registratiehouder
Op basis van directe en indirecte vergelijking met de aanbevolen behandelingen volgens het HCV richtsnoer [1] wordt overall een gelijke therapeutische waarde
voor sofosbuvir/velpatasvir bij de HCV behandeling ten opzichte van behandeling met alternatieve DAA’s geclaimd.
Epclusa®
Epclusa® is een vast combinatiepreparaat met 400mg sofosbuvir en 100mg velpatasvir per filmomhulde tablet. Beide werkzame stoffen behoren tot de groep van direct werkende antivirale middelen (direct acting antiviral agents; DAA’s), maar grijpen het virus aan via een ander manier: sofosbuvir (SOF) is een NS5B polymerase remmer en velpatasvir (VEL) is een NS5A remmer.
Epclusa® is geregistreerd voor een toepassing bij de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij volwassenen. Net als het
monopreparaat sofosbuvir is het combinatiepreparaat sofosbuvir/velpatasvir bestemd voor alle HCV genotypen (genotype 1 tot en met 6). De aanbevolen dosering van Epclusa® is 1 tablet eenmaal per dag gedurende 12 weken. Toevoeging van ribavirine is aangewezen bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Voor patiënten met HCV genotype 3 en gecompenseerde cirrose kan toevoeging van ribavirine worden overwogen.2
Uitkomsten eerdere beoordelingen
In het verleden heeft Zorginstituut Nederland, hierbij geadviseerd door de Wetenschappelijke Adviesraad, al een aantal adviezen uitgebracht over het toepassen van DAA’s bij de behandeling van chronische hepatitis C infectie.3
De belangrijkste bevindingen zijn:
Zorginstituut Nederland Pakket Datum 7 november 2016 Onze referentie 2016125375
• De ongunstige effecten van een interferon-bevattende behandeling zijn groter dan die van een interferonvrije behandeling en heeft om die reden een therapeutische minderwaarde.
• Als primaire uitkomstmaat is SVR12 ( ‘sustained virologic response’ na 12 weken) acceptabel. SVR12 houdt in dat 12 weken na afloop van de behandeling geen RNA van het hepatitis C virus meer kan worden
gedetecteerd in het bloed van de patiënt. Dit is een surrogaatmarker voor lange termijn genezing.
• Ongeveer de helft (49%) van de HCV populatie in Nederland is besmet met genotype 1 (met daarbinnen een ongeveer gelijke verdeling tussen het subtype 1a en 1b); 10% heeft genotype 2; 29% genotype 3 en 11% genotype 4. De prevalentie van genotype 5 en 6 is in Nederland zeer klein. 4 5 6 Omdat genotype 1 de grootste groep is, vormt dit de hoofdindicatie voor
de middelen die worden toegepast bij de behandeling van HCV.7
• Op basis van indirecte vergelijkingen van studies met patiënten die geïnfecteerd zijn met HCV genotype 1, kan geen klinisch voordeel worden uitgesproken voor één van de interferonvrije combinaties, waaraan soms ribavirine wordt toegevoegd. Deze combinaties (in alfabetische volgorde) zijn: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in combinatie met dasabuvir, sofosbuvir met daclatasvir, sofosbuvir/ledipasvir, of sofosbuvir met simeprevir. Een behandeling van 12 weken met een van deze combinaties leidt tot een SVR12 variërend van 95% tot 100% in de klinische studies. Bij de behandeling van chronische hepatitis C genotype 1 kunnen deze
combinaties met DAA’s als therapeutisch gelijkwaardig worden beschouwd. Recent is een systematische review gepubliceerd waarin de behandelresultaten van verschillende combinatietherapieën met DAA’s bij patiënten met HCV zijn weergegeven.8 De data in het overzichtsartikel ondersteunen onze conclusie over
de therapeutische waardebepaling.
Behandeling van de beoordelingsaanvraag
De huidige aanvraag gaat om een verzoek tot plaatsing op bijlage IB van het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).
Op basis van de clustercriteria zijn de vaste combinatieproductenmet DAA’s bij de behandeling van chronische hepatitis C infectie in principe als onderling
vervangbaar te beschouwen. . Op dit moment is het echter beleid van het ministerie om (combinatie)producten met DAA’s te plaatsen op bijlage 1B van de Regeling zorgverzekering, tezamen met een prijsarrangement.
Een uitgebreide beoordeling zoals gebruikelijk bij een aanvraag voor plaatsing op bijlage 1B is daarom minder opportuun. Om deze redenen handelen we de beoordeling van Epclusa® voor opname in het GVS af via een briefrapport. Hierbij merkt het Zorginstituut op dat, vanuit het oogpunt van risicogericht pakketbeheer, een volledige beoordeling van (nieuwe) hepatitis C
combinatieproducten nog steeds mogelijk is, bijvoorbeeld bij een claim van therapeutische meerwaarde of andere toepassingen dan bij chronische hepatitis C infectie.
Zorginstituut Nederland Pakket Datum 7 november 2016 Onze referentie 2016125375
Beoordeling therapeutische waarde
De belangrijkste klinische evidentie voor de onderbouwing van de effectiviteit van sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa®) is afkomstig van vier fase 3 onderzoeken (ASTRAL-1, -2, -3 en -4).
Hieronder bespreken we de belangrijkste resultaten over de gunstige en ongunstige effecten.
Gunstige effecten
De ASTRAL-1 studie [Feld et al.9] is een dubbelblind RCT met in totaal 740
patiënten (HCV genotypen 1,2,4,5 of 6; therapie-naïef; 20% met cirrose). Hiervan zijn 624 mensen behandeld met SOF/VEL gedurende 12 weken. 99% van de behandelde patiënten (n=618) bereikte de primaire uitkomstmaat van SVR12; in de placebo groep is dat bij niemand (0/116) het geval.
In de ASTRAL-2 en ASTRAL-3 studies [Foster et al.10] zijn therapie-ervaren
patiënten (14% met cirrose) met HCV genotypen 2 of genotype 3 onderzocht. Dit is een open label studie waarbij een behandeling van 12 weken met SOF/VEL wordt vergeleken met die van sofosbuvir+ribavirine. De SVR12 percentages na 12 weken behandelen met SOF/VEL bij GT2 patiënten is 99% (133/134) en bij GT3 is dat 95% (264/277). Deze percentages zijn statisch significant beter dan die van de vergelijkende behandeling met sofosbuvir+ribavirine. In dat geval is de SVR12 94% (124/132) bij GT2 patiënten resp. 80% (221/275) bij GT3 patiënten. In de ASTRAL-4 studie [Curry et al.11] zijn HCV patiënten (alle genotypen; zowel
therapie-naïef als therapie-ervaren) met gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh-Turchotte klasse B) onderzocht. In deze open label studie worden de patiënten gerandomiseerd ingedeeld in 3 groepen: SOF/VEL 12 weken (n=90), SOF/VEL+ribavirine 12 weken (n=87) of SOF/VEL 24 weken (n=90). De SVR12 percentages zijn respectievelijk 83%, 94% en 86%.
Virologisch falen is gezien bij 12% (11/90) bij SOF/VEL 12 weken; 3% (3/87) bij SOF/VEL+ribavirine 12 weken en 9% (8/90) bij SOF/VEL 24 weken. Op basis van deze data heeft de registratieautoriteit geoordeeld dat toevoeging van ribavirine is aangewezen bij alle patiënten met gedecompenseerde cirrose.
Ongunstige effecten
De ongunstige effecten van sofosbuvir/velpatasvir komen overeen met die van de andere interferonvrije behandelingen met DAA’s. Deze orale behandelingen worden over het algemeen goed verdragen.
Conclusie
Het Zorginstituut kan zich vinden in de claim van de registratiehouder dat bij de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus bij volwassenen de combinatiebehandeling met sofosbuvir/velpatasvir een therapeutisch gelijke waarde heeft als de standaardbehandeling met andere (interferonvrije) combinatie met DAA’s.
Budget impact analyse
Epclusa® (sofosbuvir/velpatasvir) kost €15.333 per 28 tabletten. Een behandelkuur van 12 weken kost €45.999 per patiënt.
De prijs van Epclusa is precies gelijk aan die van Harvoni® – de vaste combinatie van sofosbuvir/ledipasvir.
Zorginstituut Nederland Pakket Datum 7 november 2016 Onze referentie 2016125375
Het Zorginstituut heeft besloten in dit briefrapport geen uitgebreide analyse uit te voeren van de kosten van alle beschikbare behandelingen met DAA’s.
Wel valt op te merken dat Epclusa® (uitgaande van de lijstprijs) bij een
behandelduur van 12 weken, goedkoper is dan bijvoorbeeld de losse combinatie sofosbuvir/daclatasvir of sofosbuvir/simprevir (lijstprijs beiden > €60.000 per 12 weken). Anderzijds is Epclusa® wel weer duurder dan bijvoorbeeld de combinatie Viekirax®/Exviera® (lijstprijs < €40.000 per 12 weken).
De registratiehouder gaat in zijn budget impact analyse uit van 630 patiënten die jaarlijks met Epclusa® behandeld zullen worden. De kosten hiervoor bedragen ongeveer €29 miljoen per jaar. Het Zorginstituut acht het op dit moment niet mogelijk om een goede schatting te maken van het precieze aantal patiënten dat Epclusa® zal gaan gebruiken.
Advies
Epclusa® kan opgenomen worden in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem. Voor de eerder beoordeelde hepatitis C producten heeft u een prijsarrangement afgesloten om de toegankelijkheid en betaalbaarheid van het basispakket te waarborgen. Omdat Epclusa® de reeds in het pakket opgenomen interferonvrije combinatiebehandelingen deels gaat vervangen geven wij u in overweging voor Epclusa® eveneens een prijsarrangement af te sluiten.
Hoogachtend,
Arnold Moerkamp
Voorzitter Raad van Bestuur
Pagina 5 van 5 Zorginstituut Nederland Pakket Datum 7 november 2016 Onze referentie 2016125375 Referenties
1 Richtsnoer behandeling hepatitis C infectie. Versie mei 2016. Beschikbaar via
http://www.hcvrichtsnoer.nl/
2EMA Londen. SPC Epclusa®. Beschikbaar via:
http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004210/WC500211151.pdf
3 ZIN rapporten over de beoordeling van Daklinza®, Harvoni®, Olysio®,
Sovaldi®, Viekierax®/Exviera® zijn te raadplegen via
https://www.zorginstituutnederland.nl/zoeken/Onderwerp/subject9/Publicaties/ge neesmiddelbeoordelingen?page=1&query=hepatitis
4 Saraswat V, Norris S, de Knegt RJ, et al. Historical epidemiology of hepatitis C
virus (HCV) in select countries - volume 2. J Viral Hepat 2015;22 Suppl 1:6-25
5 van Soest H, Boland GJ, van Erpecum KJ. Hepatitis C: changing genotype
distribution with important implications for patient management. Neth J Med 2006;64:96-9.
6 de Vries MJ, te Rijdt B, van Nieuwkerk CMJ. Genotype distribution amongst
hepatitis C patients in The Netherlands. Neth J Med 2006;64:109-13.
7 Zorginstituut Nederland. Beoordelingsrapport Sovaldi®. Beschikbaar via:
https://www.zorginstituutnederland.nl/binaries/content/documents/zinl- www/documenten/publicaties/geneesmiddelbeoordelingen/2014/1405-sofosbuvir-sovaldi/1405-sofosbuvir-sovaldi/sofosbuvir+-Sovaldi-.pdf
8 Majumdar A, Kitson MT, Roberts SK. Systematic review: current concepts and
challenges for the direct-acting antiviral era in hepatitis C cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther, 2016;43(12):1276-92.
9 Feld JJ, Jacobson IM, Hézode C, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV
genotype 1, 2, 4, 5 and 6 infection. NEJM, 2015;373:2599-2607
10 Foster GR, Afdhal N, Roberts N, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV
genotype 2 and 3 infection. NEJM, 2015;373:2608-2617
11 Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in
