De effecten van non-invasieve breinstimulatie op de behandeling van depressie : de rol van rTMS en tDCS

(1)

De effecten van non-‐invasieve breinstimulatie op de

behandeling van depressie: de rol van rTMS en tDCS.

Bachelorthese

Naam: F.J.W. (Ferdi) de Jong

Studentnummer: 10001473

Begeleider: Heleen Slagter

Datum: 08-‐2014

(2)

Inhoudsopgave

Inhoudsopgave ... 2

Abstract ... 3

De effecten van NIBS op depressie ... 4

De effecten van rTMS op depressieklachten en de duur van die effecten ... 7

De effecten van tDCS bij de behandeling van depressie ... 13

Conclusie & Discussie ... 18

Literatuurlijst ... 21

(3)

Abstract

Depressie is een psychiatrisch syndroom dat gekenmerkt wordt door een neerslachtig gevoel en een verlies van interesse of plezier. Naast deze nare consequenties heeft depressie ook nog grote gevolgen voor de samenleving. Op basis van deze gegevens, en de verwachting dat steeds meer mensen in de toekomst depressief zullen raken, lijkt het verantwoord om onderzoek te doen naar effectieve methoden om depressie te bestrijden. De huidige literatuurstudie is gericht op de vraag of non-‐invasieve breinstimulatie (NIBS) effect heeft bij de behandeling van depressie. Dit werd gedaan door de effecten op depressie van twee NIBS-‐technieken te bespreken; repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) en transcranial

direct-‐current stimulation (tDCS). Op basis van een aantal onderzoeken werd

geconcludeerd dat zowel rTMS als tDCS een antidepressief effect heeft tijdens de behandeling van depressie. Hoewel duidelijk is geworden dat NIBS veelbelovende effecten hebben werd nog niet helemaal duidelijk hoe ze hun effecten bewerkstelligen. Verder onderzoek hiernaar is dan ook zeker aan te raden.

(4)

De effecten van NIBS op depressie

In december 2013 meldt het CBS dat in 2012 een tiende van de Nederlandse bevolking te maken had met depressieve gevoelens; dat zijn 1,67 miljoen mensen. De helft daarvan liet zich dat jaar behandelen voor hun klachten. In 2006 melden Mathers en Loncar dat ze verwachten dat in 2030 depressie wereldwijd in de top drie zal staan van aandoeningen die de meeste ziekteoverlast veroorzaken.

Depressie is een psychiatrisch syndroom met als primair symptoom een aanhoudende depressieve stemming, vaak gepaard met een verminderd of algeheel verlies van interesse/plezier. Daarnaast is er nog een breed scala aan zowel fysieke als mentale symptomen. Wanneer er twee weken of langer sprake is van depressieve stemming en tenminste vier andere symptomen aanwezig zijn kan er gesproken worden van een depressieve episode (Kessels, Eling, Ponds, Spikman, van Zandvoort, 2012). De gegevens van het CBS en het onderzoek van Mathers en Loncar laten zien dat depressie een sterk opkomende aandoening is en dit brengt problemen met zich mee; allereerst zijn er natuurlijk de consequenties die een depressie voor de patiënt heeft, zoals onder andere; minder sociaal contact, verminderd libido en allerhande somatische klachten die, al dan niet als gevolg van medicatie, kunnen optreden. Depressieve mensen belasten de samenleving op twee manieren; allereerst ondervinden de mensen die dichtbij de patiënten staan hinder ten gevolge van de stoornis; een partner die dagelijks met de patiënt leeft en niet begrijpt hoe die zich voelt, of vrienden en collega’s die steeds minder zien van de patiënt. Daarnaast is er een aantal financiële aspecten dat bijdraagt aan de lastenverzwaring: ten eerste moet iedereen meebetalen aan de groeiende kosten voor behandeling, ten tweede zijn depressieve mensen vaak minder productief, en verdienen dus minder geld voor hun werkgevers, wat een negatief effect kan hebben op de economie. Om deze problemen te ondervangen dient er onderzoek gedaan te worden naar effectieve manieren om depressieklachten te verminderen of zelfs te doen verdwijnen.

Er zijn verschillende behandelingen bekend die depressieve klachten op de een of andere manier tegen gaan, zoals therapie en medicatie. Veel van deze behandelingen worden veelvuldig toegepast en lijken effect te hebben. Een van de meest onderzochte behandelingen is cognitieve gedragstherapie. Deze vorm van

(5)

therapie is vrij effectief, maar is duur en neemt veel tijd en uithoudingsvermogen van zowel de patiënt als de behandelaar in beslag. Depressieve klachten worden ook vaak bestreden met medicatie. Ook dit lijkt vrij effectief, maar de lange termijn effecten ervan zijn niet bekend. Bovendien hebben veel medicijnen bijwerkingen die er wellicht aan bijdragen dat de behandeling vaak voortijdig wordt stopgezet door de patiënt. Een andere methode om depressieve klachten te verminderen is electroconvulsive therapy (ECT). ECT is een methode waarbij krachtige elektrische schokken door het brein worden geleid met als doel de depressieve klachten te verminderen. Hoewel ECT wordt gezien als één van de meest effectieve behandelingen voor depressie kleeft er een aantal nadelen aan. Een probleem bij deze methode is dat patiënten onder algehele narcose moeten en spierverslappers moeten slikken om ervoor te zorgen dat er geen lichamelijk letsel optreedt als gevolg van de stuiptrekkingen die de elektrische schokken veroorzaken. Daarnaast is er een kans op cognitieve bijeffecten (Wykes, Leese, Bindman, & Fleischmann, 2003, aangehaald in Eranti et al., 2007). In het licht van deze nadelen is het belangrijk om onderzoek te doen naar behandelmethoden die minder bijwerkingen veroorzaken. Een groep behandelmethoden die voortborduurt op ECT, maar diens nadelen wellicht niet heeft is non-‐invasieve brein stimulatie (NIBS).

In deze literatuurstudie worden twee methoden besproken die behoren tot deze groep. De centrale vraag is of het gebruik van NIBS voor de behandeling van depressie effectief is. Om deze vraag te kunnen beantwoorden wordt de focus eerst gelegd op de effecten van repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) bij de behandeling van depressie en hoe lang die effecten stand houden. Daarna worden de effecten van transcranial direct current stimulation (tDCS) bij de behandeling van depressie onderzocht.

Om iets te kunnen zeggen over NIBS is allereerst van belang om inzicht te krijgen in de werking van de onderzochte technieken. Transcranial Magnetic

Resonance (TMS) is een non-‐invasieve variant van hersenstimulatie die de excitatie

van de cortex moduleert (Lisanby et al., 2000, aangehaald in Burt, Lisanby, & Sackeim, 2002). De techniek maakt gebruik van wisselende magnetische velden om een elektrische stroom te generen in bepaalde gebieden van de cortex. Dit wordt gedaan door middel van een spoel die wordt aangebracht op de schedel van de

(6)

patiënt waarmee vervolgens door middel van een elektrische stroom een wisselend magnetisch veld wordt opgewekt. Op zijn beurt wekt dit magnetische veld een secundaire stroom op in het corticale weefsel dat zich direct onder de spoel bevind. Deze stroom kan er desgewenst voor zorgen dat de excitatie van de cortex af-‐ of juist toeneemt. Er zijn aanwijzingen in de literatuur die aangeven dat het toepassen van TMS bij de behandeling van verschillende psychiatrische aandoeningen een oplossing kan zijn (George et al., 1996a, aangehaald in Burt et al., 2002). Repetitive

Transcranial Magnetic Resonance (rTMS) is een variant van TMS waarbij de

magnetische pulsen herhaaldelijk worden uitgezonden voor vele seconden of zelfs minuten achter elkaar. Hierin kan gevarieerd worden in het aantal pulsen per seconden, uitgedrukt in Hz. Wanneer gesproken wordt van slow-‐rTMS wordt een frequentie van ≤1Hz bedoeld. Daarentegen spreekt men van fast-‐rTMS wanneer de frequentie >1 Hz is. Naast in Hz wordt rTMS ook nog uitgedrukt in de intensiteit van een individuele puls. Deze intensiteit wordt uitgedrukt in percentages van de intensiteit die nodig is om een motorrespons op te wekken door stimulatie van de motor cortex (MT). Bij rTMS dient verder rekening gehouden te worden met het aantal pulsen dat dagelijks wordt toegediend, de plaats waar de spoel geplaatst wordt en de vorm van de spoel, omdat al deze factoren invloed kunnen hebben op de uitslag (Burt et al, 2002).

De tweede vorm van NIBS die in deze literatuurstudie besproken zal worden is transcranial direct current stimulation (tDCS): een non-‐invasieve hersenstimulatie methode waarbij door middel van twee elektroden op de schedel een zwakke elektrische stroom door de hersenen gestuurd wordt. In tegenstelling tot rTMS werkt tDCS via neuromodulatie wat wil zeggen dat de geproduceerde elektrische stroom op zichzelf niet sterk genoeg is om een actiepotentiaal te induceren, zoals bij rTMS wel het geval is. In plaats daarvan zorgt tDCS ervoor dat er in het rustpotentiaal een de-‐ of hyperpolarisatie plaatsvindt, die zorgt er op zijn beurt weer voor dat neuronen zich anders gaan gedragen (Nitsche et al, 2008). Er trekt als het ware een elektrische golf door het gestimuleerde gebied, die invloed heeft op de excitatie van de neuronen in dat gebied. In de meeste studies wordt gewerkt met spons elektroden tussen de 25 en 35 cm2 die vochtig gemaakt zijn met een zoutoplossing in kraanwater. Een aantal factoren zijn van invloed op een succesvolle

(7)

werking van tDCS. Een van die factoren is de plaatsing van de anode-‐(excitatoire) en kathode (inhibitoire) elektrode; de stroom loopt altijd van de negatief geladen kathode naar de positief geladen anode. Uit onderzoek komen aanwijzingen naar voren dat de plaatsing van de elektroden en daarmee de richting waarin de elektrische golf zich verplaatst van invloed is op de uitkomst (Nitsche et al, 2008). Een andere factor die van invloed is op het resultaat van een tDCS behandeling is de stroomdichtheid, doorgaans gemeten in mA/cm2_{.
De
stroomdichtheid
is
afhankelijk}

van de grootte van de elektroden en de sterkte van de geïnduceerde elektrische stroom. Over het algemeen geldt: hoe hoger de stroomdichtheid hoe groter het effect (Nitsche et al, 2008).

Om te kunnen controleren voor eventuele placebo-‐effecten wordt in veel onderzoeken naar NIBS gebruik gemaakt van controlecondities, waarbij de patiënten een zogeheten “sham behandeling” ondergaan. Deze behandeling is zo opgezet dat deze voor een patiënt nagenoeg hetzelfde lijkt en aanvoelt als een actieve – werkzame-‐ behandeling, waardoor patiënten niet door hebben dat ze niet echt behandeld worden. Een verschil in resultaat tussen de actieve-‐ en de controle-‐ conditie valt dan niet meer toe te schrijven aan het idee van de patiënt dat die geholpen wordt.

Er is veel onderzoek gedaan om te weten te komen of de hierboven beschreven technieken waardevolle methoden zijn om depressie te verlichten of wellicht zelfs te doen verdwijnen. In deze literatuurstudie worden de belangrijkste studies besproken om een antwoord te formuleren op de vraag of het gebruik van NIBS effect heeft bij de behandeling van depressie.

De effecten van rTMS op depressieklachten en de duur van die

effecten

Om iets zinnigs te kunnen zeggen over de effecten van rTMS is allereerst belangrijk vast te stellen op welk hersengebied de methode toegepast dient te worden om zo effectief mogelijk te zijn. Eén van de eerste empirische onderzoeken waarin deze vraag gesteld werd is het onderzoek van Pascual-‐Leone, Rubio, Pallardó, & Catala (1996). Zij vroegen zich twee dingen af; namelijk of de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) een rol speelde in depressie en of rTMS, wanneer

(8)

toegepast op dit gebied, een antidepressief effect heeft. De keuze om te focussen op de DLPFC werd gemaakt aan de hand van eerder onderzoek van George, Ketter, & Post, 1994 aangehaald in Pascual-‐Leone et al. waaruit bleek dat een disfunctionerende linker prefrontale kwab gerelateerd is aan het ontstaan van een depressie. In de studie van Pascual-‐Leone et al. werden vijf condities gevormd waarvan vier controle-‐condities en één experimentele conditie; “rTMS links” (actieve rTMS op de linker DLPFC, dit was de experimentele conditie), “rTMS Cz” (actieve rTMS op de vertex), “rTMS rechts” (actieve rTMS op de rechter DLPFC), “placebo links” (een sham-‐behandeling toegepast op de linker DLPFC), en “placebo-‐rechts” (sham toegepast op de rechter DLPFC). Elke van de 17 deelnemers kreeg, vijf maanden lang, elke maand een andere conditie, in gerandomiseerde volgorde. Elke maand bestond uit de eerste vijf dagen van de maand elke dag een sessie en verder werden wekelijks metingen verricht. Dientengevolge duurde voor elke deelnemer het onderzoek vijf maanden. Elke sessie bestond uit 20 reeksen van 10 seconden. Stimulatie werd toegepast met een frequentie van 10Hz en een intensiteit van 90% van de MT. Uit de resultaten bleek dat alleen een significant antidepressief effect werd gevonden voor de “rTMS links conditie”. Verder vond men dat er, ongeacht de conditie, geen noemenswaardige bijwerkingen waren opgetreden bij de deelnemers. De auteurs concludeerden dat rTMS, wanneer toegepast op de linker DLPFC, een veelbelovende, veilige methode was om depressie te bestrijden. Nu duidelijk is dat de linker DLPFC een belangrijk doelgebied is in de toepassing van rTMS tegen depressie kan onderzoek gedaan worden naar de effectiviteit van de behandeling. Een aantal factoren is daarbij van belang, zoals het aantal reeksen, de frequentie van de behandeling en de klinische relevantie van de behandeling.

Met de klinische relevantie wordt bedoeld of de behandeling überhaupt iets toevoegt aan het reeds bestaande spectrum van behandelingen. In hun onderzoek vergeleken Eranti et al. (2007) de antidepressieve werking van rTMS met die van ECT. Daartoe verdeelden ze 46 deelnemers random over twee condities; een rTMS-‐ conditie en een ECT-‐conditie. Deelnemers in de rTMS-‐conditie kregen één sessie per dag, drie weken lang voor 5 dagen per week. Een sessie bestond uit 20 reeksen van 5 seconden met een frequentie van 10Hz en een intensiteit van 110%. Uit de resultaten bleek dat ECT een veel effectievere behandelmethode bleek dan rTMS,

(9)

voornamelijk in de korte termijn. Waar de ECT-‐conditie een response rate van 59,1% kende, kende de rTMS-‐conditie slechts een response rate van 16,7%: een significant verschil (p = .006). De auteurs concludeerden dat de perfecte omstandigheden voor rTMS nog niet bekend zijn, en dat het goed zou kunnen dat een rTMS behandeling met meer reeksen -‐en dus meer pulses-‐ per sessie wellicht zou leiden tot betere resultaten voor rTMS. Dit in combinatie met de grote nadelen die ECT met zich meedraagt zorgt dat verder onderzoek naar rTMS wel degelijk te rechtvaardigen is. Wellicht is er een sterker effect te vinden wanneer meer reeksen worden gegeven tijdens de behandeling. In het onderzoek van Avery et al. (2006) werden 68 deelnemers random verdeeld over een actieve-‐rTMS conditie of een sham-‐rTMS conditie. De onderzoekers verwachtten dat deelnemers die in de actieve-‐rTMS conditie zaten een groter antidepressief effect ten toon zouden spreiden dan deelnemers in de sham-‐rTMS conditie. Deelnemers ontvingen binnen een tijdsbestek van vier weken 15 sessies van elk 32 reeksen van 5 seconden. De stimulatie werd toegepast met een frequentie van 10Hz en een intensiteit van 110%. Uit de resultaten bleek inderdaad dat de actieve-‐rTMS conditie een groter antidepressief effect liet zien dan de sham-‐rTMS conditie. De actieve-‐rTMS conditie had een response rate van 30,6% waar die van de sham-‐rTMS conditie slechts 6,1% was (p = .008). Hieruit kan met voorzichtigheid geconcludeerd worden dat een hoger aantal reeksen leidt tot een groter effect van rTMS.

Hoewel bij bovenstaande onderzoeken wel degelijk significante effecten werden gevonden voor rTMS zijn ze allemaal uitgevoerd met deelnemers die niet medicatie-‐vrij waren. Er kan derhalve niet met zekerheid gesproken worden over de mate waarin rTMS effect heeft. Daarom onderzochten O’Reardon et al. in 2007 de effecten van rTMS in medicatie-‐vrije patiënten. In hun onderzoek werden 301 deelnemers random ingedeeld in een rTMS-‐ (n=155) of een sham-‐conditie (n=146). Onderzocht werd of rTMS een groter antidepressief effect had dan een placebo behandeling. Het onderzoek bestond uit drie fases; een eerste kennismakingsfase van een week waarin geen behandeling plaatsvond, daarna was er een behandelfase van 6 weken waarin 5 dagen per week een dagelijkse sessie van 3000 pulses met een frequentie van 10Hz en een intensiteit van 120% werd toegepast. De derde fase bestond uit een afbouwfase van drie weken waarin rTMS werd afgebouwd wat

(10)

betreft frequentie en intensiteit en waarin begonnen werd met antidepressiva. Zowel na vier als na zes weken was de response rate van de rTMS-‐conditie (23,9%) hoger dan die van de sham-‐conditie (12,3%, p < .05). Geconcludeerd kan worden dat rTMS, ook wanneer medicatie geen factor is, een effectieve behandelmethode is tegen depressie.

Inmiddels kan dus met enige zekerheid geconcludeerd worden dat rTMS een effectieve methode is om depressie te behandelen. Echter, het is voor een patiënt vooral belangrijk dat de effecten langere tijd aan blijven houden. Bartolomasi et al. (2007) deden onderzoek naar het langetermijneffect van rTMS ten opzichte van een placebo behandeling. Daartoe werden 19 deelnemers random verdeeld over twee condities; de rTMS-‐conditie (n=12) en de sham-‐conditie (n=7). Er werden metingen verricht na één, na vier en na 12 weken. Deelnemers kregen vijf sessies met 20 reeksen van twee seconden van rTMS of sham-‐rTMS. De toegepaste frequentie van de stimulatie was 20Hz en de intensiteit was 80% van MT. Uit de resultaten bleek dat er bij de deelnemers die de sham-‐rTMS behandeling hadden ondergaan geen enkel antidepressief effect werd gevonden. Deelnemers die rTMS hadden ontvangen daarentegen lieten zowel na één, als na vier weken een significante daling zien in de depressiescores. Na 12 weken waren deze deelnemers weer terug op het depressieniveau dat ze voor de behandeling hadden. De auteurs concludeerden dat rTMS op de korte termijn een effectieve methode is om depressie te bestrijden. Het gebrek aan een lange-‐termijn effect in het onderzoek van Bartolomasi et al. kan veroorzaakt zijn door een aantal factoren. Ten eerste is er het lage aantal deelnemers, en ten tweede is er de korte duur van de behandeling. Wanneer met deze factoren rekening gehouden wordt kan wellicht een ander beeld geschetst worden omtrent de langetermijneffecten van rTMS.

Koerselman, Laman, van Duijn, van Duijn, & Willems deden in 2004 bij 55 deelnemers onderzoek naar de effectiviteit van rTMS op de lange termijn. Zij vroegen zich af of er, twaalf weken na een rTMS-‐ of sham-‐behandeling, een verschil te meten was in de mate van depressie ten opzichte van net na de behandeling. De deelnemers werden random verdeeld over de twee condities, en vervolgens werd er twee weken lang, vijf dagen in de week een dagelijkse sessie van 20 reeksen van twee seconden toegepast met een frequentie van 20Hz en een intensiteit van 80%.

(11)

Het eerste meetmoment, direct na de behandelperiode, leverde geen verschillen in depressiematen op tussen de rTMS-‐conditie en de sham-‐conditie. Verassend genoeg werd er bij het tweede meetmoment, na 12 weken, wel een verschil gevonden tussen de twee condities: de deelnemers in de rTMS-‐conditie lieten een significante daling zien in depressie scores vergeleken met deelnemers in de sham-‐conditie. Deze resultaten zijn compleet tegenovergesteld aan die van Bartolomasi et al. Een mogelijke verklaring daarvoor ligt in het lage aantal deelnemers, en daarmee een lage power, van die studie. Koerselman et al. verklaren hun resultaten door te opperen dat rTMS misschien via langzame processen werkt die er zorg voor dragen dat de resultaten van de behandeling pas na langere tijd zichtbaar worden. Dan rijst de vraag wat deze langzame processen dan veroorzaakt. In het onderzoek van Koerselman et al. werd gewerkt met een relatief lage intensiteit van stimulatie, misschien kan het zijn dat de intensiteit bijdraagt aan een langzame of snelle onset.

In 2008 deden Mogg et al. onderzoek naar de antidepressieve werking van rTMS met een hogere intensiteit van stimulatie dan het onderzoek van Koerselman et al. De 59 deelnemers werden random verdeeld over twee condities, te weten een rTMS-‐conditie en een sham-‐conditie. Twee weken lang, vijf dagen per week werd er dagelijks een sessie van 20 reeksen van vijf seconden toegediend. De gebruikte frequentie en intensiteit hierbij waren respectievelijk 10Hz en 110%. Er werden op drie momenten metingen gedaan; één week na behandeling, zes weken na behandeling en 16 weken na behandeling. De resultaten lieten, verassend genoeg, zien dat op alle drie de meetpunten de rTMS-‐conditie geen grotere antidepressieve werking had dan de sham-‐conditie. De auteurs concludeerden dan ook dat rTMS zichzelf vooralsnog, op de korte-‐ noch de lange termijn, kan bewijzen als een effectieve behandelmethode. De resultaten van Mogg et al. spreken die van de vorige twee onderzoeken tegen en men kan zich dan ook afvragen waarin de onderzoeken van Bartolomasi et al., Koerselman et al., en die van Mogg et al. verschillen. Eén manier waarop ze verschillen is de frequentie van de toegepaste stimulatie, respectievelijk: 20Hz, 20Hz en 10Hz.

Miniussi et al. (2005) onderzochten de mogelijkheid dat een hoge of lage frequentie invloed heeft op de uitkomst van de behandeling. Die studie bestond uit twee experimenten. Met het eerste experiment werd onderzoek gedaan naar het

(12)

verschil in antidepressieve werking tussen hoge en lage frequentie. Twintig deelnemers met een medicatieresistente depressie werden random verdeeld over twee condities; de 1R-‐conditie (1Hz = laag) en de 17R-‐conditie (17Hz = hoog). Gedurende het hele onderzoek werd aan de lage condities 5 dagen lang, elke dag 40 reeksen van 10 seconden met een intensiteit van 110% aangeboden. Aan hoge condities werd vijf dagen lang, elke dag 10 reeksen van drie seconden aangeboden. Dit onderscheid in de duur en het aantal reeksen werd gemaakt om ervoor te zorgen dat deelnemers in alle condities evenveel stimuli aangeboden zouden krijgen. De afhankelijke maat waarmee depressie werd gemeten was de HRSD. Uit het eerste experiment kwam geen verschil in resultaten naar voren tussen de twee condities. Door het ontbreken van een goede controle-‐conditie in het eerste experiment werd er een tweede experiment gedaan waarbij een placebo behandeling werd toegevoegd. Zodoende waren er in dit experiment vier condities; 1RI (lage frequentie, eerst echte rTMS, daarna sham), 17RI (hoge frequentie, eerst echte rTMS, daarna sham), 1RII (lage frequentie, eerst sham, daarna echte rTMS) en 17RII (hoge frequentie, eerst sham, daarna echte rTMS). Uit de resultaten bleek dat alleen de deelnemers in de 17RII-‐conditie een significante daling van depressieklachten ten toon spreiden. De auteurs concludeerden aan de hand van de twee experimenten dat rTMS een veelbelovende methode is om depressie te behandelen wanneer een hogere frequentie wordt toegepast.

Uit de onderzoeken die hierboven besproken worden kan geconcludeerd worden dat rTMS een groter antidepressief effect heeft dan een placebo behandeling, maar dat het effect mogelijk gemoduleerd wordt door het aantal reeksen dat wordt toegepast, de intensiteit en de frequentie van de stimulatie en medicatie. Het antidepressieve effect lijkt het grootst te zijn wanneer de behandeling wordt toegepast op de linker DLPFC, zoals voortkomt uit het onderzoek van Pascual-‐Leone et al. Hoewel effectiever dan een placebo lijkt rTMS niet effectiever te zijn in de behandeling van depressie dan ECT. Wanneer de grote nadelen die ECT heeft, worden meegenomen in de vergelijking lijkt het, vooralsnog, belangrijk om verder onderzoek te doen naar de factoren die bijdragen aan de effectiviteit van rTMS, zodat wellicht die effectiviteit verhoogd kan worden. Eén van die factoren lijkt het aantal reeksen per sessie te zijn: uit het onderzoek van Avery et

(13)

al. kan met voorzichtigheid geconcludeerd worden dat een hoger aantal reeksen leidt tot hogere effectiviteit. Zoals blijkt uit het onderzoek van O’Reardon et al. is rTMS ook bij de afwezigheid van medicatie een effectieve behandelmethode. Wat betreft de effectiviteit op de lange termijn zijn de resultaten niet erg eenduidig, zowel de intensiteit als de frequentie, als het aantal reeksen lijken effect te hebben, maar geen van die factoren biedt een sluitende verklaring. Een alternatieve verklaring zou kunnen zijn dat deelnemers op de een of andere manier toch doorhebben of ze in de placebo-‐ of in de echte behandeling zitten. Hoewel een placebo behandeling vaak zo wordt opgezet dat hij zoveel mogelijk lijkt op een actieve behandeling, zijn er toch verschillen te detecteren in o.a. geluid –bij elke stimulatie hoort de patiënt een duidelijk klik-‐geluid-‐ en gevoel op de hoofdhuid. Verder onderzoek naar de factoren die ten grondslag liggen aan de effectiviteit van rTMS wordt daarom met klem aangeraden, alsmede onderzoek naar de factoren die deze effecten onderhouden. Kort gezegd lijkt het erop dat rTMS een waardevolle toevoeging is aan het scala van behandelmethoden voor depressie. Echter, zoals Priori, Hallett, & Rothwell (2009) opmerken zijn er een aantal kanttekeningen te plaatsen bij de methode; allereerst is er het probleem met de placebo behandeling. Daarnaast vereist de behandeling van een patiënt dat die elke dag naar een kliniek komt om behandeld te worden. Als laatste is rTMS een vrij dure methode (kosten van een apparaat: 20.000 – 100.000 dollar). Een andere methode om depressie te behandelen is tDCS, wellicht is die methode bestand tegen de kanttekeningen waarmee rTMS te kampen heeft.

De effecten van tDCS bij de behandeling van depressie

In tegenstelling tot rTMS is het bij tDCS een stuk lastiger voor de patiënt om te ontdekken wat voor soort tDCS hij krijgt toegediend (placebo/actief, hoge frequentie/lage frequentie), dus wellicht wordt daarmee het placebo-‐probleem ondervangen. Daarnaast is de apparatuur die nodig is voor tDCS een stuk handelbaarder dan die voor rTMS en kan, met de juiste instructies, thuis toegepast worden. Verder liggen de kosten voor tDCS-‐apparatuur een stuk lager dan die van rTMS (kosten van een apparaat: 400 – 10.000 dollar). De vraag is dan of tDCS ook een vergelijkbaar antidepressief effect heeft.

(14)

Om antwoord te kunnen geven op deze vraag moet allereerst vastgesteld worden dat er een bepaald hersengebied gevoelig is voor depressiebehandeling door middel van tDCS. Het ligt voor de hand om de linker DLPFC weer als doelgebied te nemen. In het onderzoek van Boggio et al. (2008) werden 40 medicatie-‐vrije deelnemers random verdeeld over drie groepen; één groep kreeg tDCS op de linker DLPFC (actieve conditie), de tweede groep kreeg tDCS op de occipitale cortex (actieve-‐controle conditie) en de derde groep kreeg sham-‐tDCS (placebo-‐controle conditie). Bij alle drie de condities werd de kathode elektrode op het supraorbitale gebied geplaatst, zodat men er zeker van kon zijn dat een eventueel verschil tussen de condities niet veroorzaakt werd door de plaats van de kathode elektrode. Deelnemers in de actieve condities kregen twee weken lang, vijf dagen per week dagelijks gedurende 20 minuten tDCS toegediend met een intensiteit van 2mA. In de

sham-‐conditie werd de stimulatie slechts 30 seconden aangezet waarbij de

intensiteit gradueel verhoogd en verlaagd werd om perceptie van stimulatie bij de deelnemers zo laag mogelijk te houden. De actieve DLPFC conditie liet een significante vermindering van depressieve symptomen zien vergeleken met de sham groep (p=.0018) en met de actieve-‐controle conditie (p=.009). Daarnaast werd bij een follow-‐up meting na 30 dagen vastgesteld dat de effecten van de behandeling nog steeds zichtbaar waren. Uit dit onderzoek kan geconcludeerd worden dat tDCS, net als rTMS, een veelbelovende methode is om depressie te behandelen, wanneer toegepast op de linker DLPFC. Verder kan voorzichtig geconcludeerd worden dat het antidepressieve effect vier weken na de behandeling nog steeds aanwezig is. Om de langetermijneffecten van tDCS vast te kunnen stellen is hiernaar echter meer onderzoek vereist.

Palm et al. (2012) onderzochten of de intensiteit van stimulatie effect had op de antidepressieve werking van tDCS. Daartoe verdeelden ze 22 medicatieresistente deelnemers random over twee groepen. De eerste groep kreeg gedurende vier weken eerst tien echte tDCS sessies (actieve-‐conditie) en daarna tien sham-‐tDCS sessies (placebo-‐conditie). De andere groep kreeg de sessies in omgekeerde volgorde. De eerste tien deelnemers kregen per sessie 20 minuten lang tDCS toegediend met een intensiteit van 1mA, de laatste twaalf kregen in plaats een intensiteit van 1mA, een intensiteit van 2mA. Uit de resultaten kwam naar voren dat

(15)

actieve tDCS geen groter antidepressief effect had dan sham-‐tDCS. Verder bleek ook de intensiteit van de stimulatie niet van invloed te zijn op de antidepressieve effecten van tDCS. De auteurs concludeerden derhalve dat tDCS niet effectiever was in de behandeling van depressie dan een placebo-‐behandeling. Echter, zoals ook de auteurs opmerkten, heeft dit onderzoek een erg laag aantal deelnemers en daarmee een lage statistische power.

Loo et al. (2010) vergeleken actieve tDCS met sham-‐tDCS op basis van hun antidepressieve werking bij 40 depressieve deelnemers. Zij werden random in een echte tDCS-‐ dan wel een sham-‐tDCS conditie ingedeeld. Iedere deelnemer kreeg vijf sessies actieve-‐ (20 minuten, 1mA) respectievelijk sham-‐tDCS en vervolgens kreeg iedere deelnemer nog vijf sessies actieve tDCS. Desgewenst kregen deelnemers in de

sham-‐conditie na de tien sessies nog vijf sessies actieve tDCS. Uit de resultaten

kwam naar voren dat er na vijf sessies zowel voor de sham-‐conditie als voor de echte-‐conditie een significante daling van de depressieklachten was opgetreden, maar er was geen verschil tussen de condities. Een verklaring hiervoor kan zijn dat er in het onderzoek van Loo et al. weinig sessies (tien per deelnemer) worden gedaan in relatief veel tijd (vier weken).

In 2012 deden Loo, Alonzo, Martin, Mitchell, Galvez, & Sachdev onderzoek naar de antidepressieve werking van tDCS met een hoger aantal sessies (15 in drie weken). Vierenzestig deelnemers werden in dat onderzoek random verdeeld over twee condities; een echte-‐tDCS conditie en een sham-‐tDCS conditie. Elke sessie bestond uit 20 minuten stimulatie met een intensiteit van 2mA. Na de testfase van drie weken werd er nog een open-‐label, zonder blindheid, behandeling van 3 weken ter beschikking gesteld van de deelnemers. Uit de resultaten kwam naar voren dat er na de eerste drie weken een, zij het bescheiden, verschil was tussen de echte-‐ en de

sham-‐conditie: deelnemers in de echte-‐conditie haalden een significant lagere score

op depressiematen dan deelnemers in de sham-‐conditie. Er werd ook nog exploratief gekeken naar de resultaten na zes weken en daaruit bleek dat de antidepressieve werking alleen maar sterker was geworden voor beide condities. Hieruit kan geconcludeerd worden dat tDCS een effectieve manier is om depressie te bestrijden, wanneer veel sessies in korte tijd worden toegepast, en dat deze

(16)

antidepressieve werking waarschijnlijk sterker wordt naarmate de behandeling langer duurt.

Wellicht zijn, naast een hoger aantal sessies per tijdseenheid, nog meer factoren van invloed op de antidepressieve werking van tDCS. Eén van die mogelijke factoren, de ernst van de depressie, werd onderzocht door Ferrucci et al. in 2009. Tweeëndertig deelnemers werden naar mate van depressie ingedeeld in twee groepen; ernstig, en mild. Beide groepen kregen vijf dagen achter elkaar twee sessies per dag van twintig minuten tDCS met een intensiteit van 2mA. De resultaten lieten zien dat zowel ernstig-‐ als mild depressieve deelnemers significant vooruit waren gegaan na de behandeling. Uit een nameting na één maand bleek dat de deelnemers in de ernstige conditie significant beter presteerden dan mensen in de milde conditie. Op basis van die resultaten kan geconcludeerd worden dat, alhoewel patiënten met een milde vorm van depressie zich ook beter voelden, vooral patiënten met een ernstige depressieve stoornis baat hebben bij een behandeling met tDCS. Naast de ernst van de depressie heeft wellicht ook de soort depressie effect op de resultaten van de behandeling.

Een onderscheid in soorten depressie kan bijvoorbeeld gemaakt worden door unipolaire depressie te scheiden van bipolaire depressie. Brunoni et al. (2011) verdeelden 31 deelnemers in een groep met ernstige unipolaire depressie (MDD, n = 17) en in een bipolaire groep (BDD, n = 14). Beide groepen ondergingen een tDCS behandeling van vijf achtereenvolgende dagen met elke dag twee sessies van twintig minuten tDCS met een intensiteit van 2mA. Uit de resultaten bleek dat deelnemers uit zowel de MDD-‐ als de BDD-‐conditie significant lager scoorden op de depressiematen ten opzichte van baseline. Deelnemers in de BDD-‐conditie lieten meer verbetering zien dan deelnemers in de MDD-‐conditie, wat de auteurs toeschreven aan een vloereffect: aangezien de gemiddelde baseline score voor BDD lager was dan die voor MDD was er voor mensen in de BDD-‐conditie meer ruimte voor verbetering.

Uit voorgaande onderzoeken blijkt dat zowel het aantal sessies binnen een bepaalde tijd, als de ernst en het type depressie allemaal factoren zijn die van invloed kunnen zijn op de uiteindelijke uitkomst van een behandeling. Een andere belangrijke factor hierin, één waar vaak niet voor gecontroleerd wordt, is

(17)

medicatiegebruik. Brunoni, Fráguas Júnior, Kemp, Lotufo, Benseñor, & Fregni, (2014) vergeleken een tDCS behandeling met een behandelcombinatie van tDCS en, een minimale dosis (50mg per dag), van sertraline (een veelgebruikt antidepressivum). Daartoe werden 120 deelnemers random verdeeld in vier condities; sham-‐ tDCS/placebo pil (placebo), sham-‐tDCS/Sertraline (sertraline), tDCS/placebo pil (tDCS) en tDCS/Sertraline (gecombineerd). Alle 120 deelnemers waren tenminste 3 weken vrij van medicatie bij aanvang van de studie. Er werd twee weken lang, vijf dagen per week een sessie van 30 minuten met een intensiteit van 2mA toegediend. Daarna werd er nog twee keer in twee weken een extra sessie toegediend. Uit de resultaten bleek dat zowel de sertraline-‐ als de tDCS-‐ als de gecombineerde conditie een significant beter resultaat ten opzichte van de placebo conditie ten toon spreidden. Daarnaast bleek dat, hoewel de sertraline-‐conditie en de tDCS-‐conditie beide effectief waren in de behandeling van depressie, zij dat waren op verschillende manieren, gemeten met verschillende items van de depressieschalen. De gecombineerde conditie was effectief voor dezelfde items als de afzonderlijke actieve condities, maar voegde daar nog een significant effect voor de primaire symptomen van depressie aan toe. Dit leidde ertoe dat de auteurs concludeerden dat medicatie en tDCS een verschillende werking hebben om depressie te bestrijden en dat een combinatie van de twee het antidepressieve effect versterkt. Hierbij is nog niet duidelijk of tDCS de werking van medicatie versterkt of dat dit andersom is.

Uit de hierboven besproken onderzoeken kan geconcludeerd worden dat tDCS, wellicht, een effectieve methode is om depressie te bestrijden, maar dat nog veel onderzoek gedaan dient te worden naar optimale parameters en onderhoudende factoren van de behandeling. De bestudeerde literatuur verschaft aanwijzingen dat tDCS effectiever is dan een placebo, vooral wanneer het toegepast wordt op de linker DLPFC, met een hoog aantal sessies in een korte tijdseenheid. Vooralsnog lijkt tDCS het meest effectief te zijn bij patiënten met een ernstige vorm van depressie en zowel patiënten met een unipolaire depressie als patiënten met een bipolaire depressie hebben baat bij een tDCS behandeling. Verder zijn er aanwijzingen dat tDCS gecombineerd met medicatie kan zorgen voor een nog verdere afname van depressiesymptomen dan enkel een tDCS behandeling. Echter, de resultaten zijn nog erg divers en veel is nog onduidelijk omtrent de optimale

(18)

omstandigheden voor een tDCS behandeling. Zo is er nog niet voldoende onderzoek gedaan naar de invloed van een aantal wellicht belangrijke factoren, zoals: stimulusintensiteit, het aantal sessies en de duur van de behandeling. Alhoewel van de besproken onderzoeken enkele wel een follow-‐up meting hadden waren deze vaak ongecontroleerd en exploratief. Uitgebreider onderzoek naar de lange-‐termijn effecten van tDCS wordt dan ook aangeraden. Kortom; tDCS lijkt een veelbelovende methode om depressie te behandelen, maar aanvullend onderzoek is een vereiste.

Conclusie & Discussie

In dit literatuuronderzoek zijn de effecten van NIBS op de behandeling van depressie onderzocht. Geconcludeerd kan worden dat er wel degelijk een toekomst is voor non-‐invasieve breinstimulatie als behandelmethode voor depressie, maar dat verder onderzoek naar modulerende effecten en lange-‐termijn effecten verder uitsluitsel moet leveren. Van rTMS kan gezegd worden dat het een effectieve methode is die, zeker wanneer op de juiste manier toegepast, veel mensen kan helpen om van hun depressieve klachten af te komen. Net zoals medicatie en ECT, methoden met flinke bijwerkingen op de langere termijn, is het een methode die zorgt voor een noemenswaardige daling in depressiesymptomen. Juist door de bijwerkingen van andere effectieve methoden is het een mogelijkheid dat rTMS de plek van deze methoden overneemt in de toekomst. Echter, er moet dan wel meer en beter gecontroleerd onderzoek naar de lange-‐termijn effecten van rTMS gedaan worden. Ook is het aan te raden onderzoek te doen naar de onderliggende processen die het effect veroorzaken teneinde een beter begrip van rTMS te krijgen en zodoende de omstandigheden te kunnen identificeren die nodig zijn voor een optimaal antidepressief effect.

Nahas et al. (2001) bestudeerden het effect van TMS met verschillende intensiteit op hersenactiviteit. Duidelijk werd dat bij een intensiteit van 80% alleen het deel van de hersenen geactiveerd werd dat het doel van de stimulatie was. Bij 100% was er zowel grotere lokale activatie als een activatie contralateraal. Bij 120% was er volledige bilaterale activatie. Er is nog vrij weinig bekend over de manier waarop rTMS een antidepressieve werking uit, maar uit het onderzoek van Nahas et al. blijkt dat een hogere intensiteit invloed heeft op de werking. Het zou een

(19)

aanwijzing kunnen zijn dat depressie wellicht niet een lokaal te behandelen stoornis is, maar één die een network-‐approach vereist. Dit zou ook in lijn zijn met de bevindingen van Brunoni et al. (2014) ten aanzien van een gecombineerde tDCS/medicatie behandeling. Zij vonden dat tDCS en medicatie beide werkzaam waren, zij het op andere aspecten van depressie. Wellicht vinden die verschillende aspecten hun oorsprong in verschillende hersengebieden. Om die stelling te kunnen bevestigen is echter meer beeldvormend onderzoek nodig.

Aangezien uit de studie van Eranti et al. (2007) bleek dat ECT effectiever, maar minder wenselijk, is dan rTMS, is onderzoek naar verhoging van de effectiviteit van rTMS genoodzaakt. Een belangrijke stap in die richting wordt gezet in het onderzoek van Fitzgerald et al. (2009). Zij onderzochten het verschil tussen twee methoden om het te stimuleren gedeelte van de hersenen te lokaliseren. De conventionele “5cm-‐methode” wil zeggen dat de DLPFC gelokaliseerd wordt door de plaats in de hersenen te vinden die het beste de handspier doet samentrekken en vervolgens 5 cm naar voor te schuiven. De andere methode die onderzocht wordt is de neuro-‐navigatie methode. Deze methode houdt in dat bij iedere patiënt individueel met behulp van een MRI-‐scan de DLPFC gezocht wordt. Uit het onderzoek van Fitzgerald et al. bleek dat de tweede methode leidde tot een grotere afname van depressieve symptomen dan de eerste methode. De studie van Ahdab, Ayache, Brugières, Goujon, & Lefaucher uit 2010 onderschrijft deze bevindingen en de auteurs concluderen uit hun onderzoek dat de conventionele methode faalt om aangegeven hersengebieden correct te lokaliseren. Wellicht worden betere resultaten geboekt, ook in studies naar tDCS, wanneer meer aandacht wordt besteed aan de manier waarop de te onderzoeken gebieden gelokaliseerd worden.

Ook over tDCS kan geconcludeerd worden dat het een effectieve methode is om depressie te behandelen. De bestudeerde literatuur biedt aanwijzingen voor een antidepressief effect van tDCS, zij het niet zo duidelijk als dat van rTMS. Door de grotere toegankelijkheid van tDCS ten opzichte van rTMS geldt voor tDCS zeker dat het de potentie heeft om de plek van andere methoden in te nemen wat betreft de behandeling van depressie. Er zijn aanwijzingen dat een hoger aantal sessies in korte tijd voor een hogere effectiviteit kan zorgen. Verder lijken zowel een hogere intensiteit van stimulatie, als een langere duur van een sessie weldegelijk een hogere

(20)

effectiviteit te bewerkstelligen, maar dit kan slechts met grote voorzichtigheid gezegd worden. Meer nog dan voor rTMS geldt voor tDCS derhalve dat er meer systematisch onderzoek vereist is naar de factoren die van invloed kunnen zijn op de uiteindelijke uitkomst; hoewel er aanwijzingen zijn dat ze een antidepressief effect hebben, is nog weinig duidelijk over de manier waarop de intensiteit, het aantal sessies en de duur van behandeling hebben op de effectiviteit. Verder kunnen wellicht, medicijngebruik en plaatsing van de anode/kathode voor een verschil in resultaten zorgen en om dit uit te zoeken is verder onderzoek een vereiste. Bovendien zijn er nog vrijwel geen onderzoeken te vinden in de literatuur waarin op een gecontroleerde wijze de lange-‐termijn effecten van tDCS zijn onderzocht. Een belangrijke kanttekening bij het onderzoek naar NIBS is dan ook het feit dat er nog lang niet voldoende onderzoek is verricht naar de neurale manier waarop de antidepressieve effecten van zowel rTMS, als tDCS tot stand komen. Meer beeldvormend onderzoek wordt dan ook sterk aangeraden.

In de huidige studie werden de effecten van NIBS op de behandeling van depressie bestudeerd. Gevonden werd dat NIBS een aanzienlijke daling in depressieklachten teweeg kan brengen. Vooral rTMS bleek een effectieve, veilige methode om depressiesymptomen te doen verminderen, maar ook tDCS kan met meer onderzoek een zeer waardevolle toevoeging aan of zelfs deels vervanging van huidige methoden worden. Wanneer NIBS methoden verder ontwikkeld worden kunnen ze in de toekomst wellicht zowel de kosten voor de samenleving als de misgelopen productie voor de economie ondervangen. En, misschien wel het belangrijkste, ze kunnen ervoor zorgen dat de fysieke en mentale symptomen die veel depressieve mensen -‐en hun omgeving-‐ ernstig beperken in hun dagelijks leven dusdanig afnemen dat een normaal leven weer mogelijk is.

(21)

Literatuurlijst

• Ahdab, R., Ayache, S. S., Brugières, P., Goujon, C., & Lefaucheur, J.-‐P. (2010). Comparison of “standard” and “navigated” procedures of TMS coil positioning over motor, premotor, and prefrontal targets in patients with chronic pain and depression. Clinical Neurophysiology,

40, 27-‐36.

• Avery, D. H., Holtzheimer, P. E. 3rd, Fawaz, W., Russo, J., Neumaier, J., Dunner, D. L., Haynor, D. R., Claypoole, K. H., Wajdik, C., & Roy Byrne, P. (2006). A controlled study of repetitive transcranial magnetic stimulation in medication-‐resistant major depression. Biological Psychiatry, 59, 187–194.

• Boggio, P., Rigonatti, S., Ribeiro, R., Myczkowski, M., Nitsche, M., Pascual-‐ Leone, A., & Fregni, F. (2008). A randomized, double-‐blind clinical trial on the efficacy of cortical direct current stimulation for the treatment of major depression. Int. J. Neuropsychopharmacol., 11, pp. 249–254.

• Bortolomasi, M., Minelli, A., Fuggetta, G., Perini, M., Comencini, S., Fiaschi, A., & Manganotti, P. (2007). Long-‐lasting effects of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in major depressed patients. Psychiatry Research, 150, 181-‐186.

• Brunoni, A. R., Ferrucci, R., Bortolomasi, M., Vergari, M., Tadini, L., Boggio, P. S., Giacopuzzi, M., Barbieri, S., Priori, A. (2011). Transcranial direct current stimulation (tDCS) in unipolar vs. bipolar depressive disorder. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 35, pp. 96 -‐101.

De effecten van non-invasieve breinstimulatie op de behandeling van depressie : de rol van rTMS en tDCS