Radiation induced lung damage - Summary, Samenvatting

UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)

UvA-DARE (Digital Academic Repository)

Radiation induced lung damage

Seppenwoolde, Y.

Publication date

2002

Link to publication

Citation for published version (APA):

Seppenwoolde, Y. (2002). Radiation induced lung damage.

General rights

It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulations

If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.

Summary y

Non-smalll ceil lung cancer (NSCLC) is diagnosed in 80% of lung cancer patients. Of these patientss 25% can be treated with surgery, while the majority is inoperable due to either locally advancedd disease, a poor performance index, distant metastases or co-morbidity. For one thirdd of these inoperable patients, the only potentially curative therapyy is radical irradiation of thee tumor. However, the local tumor control was found to be poor with conventional irradiation, improvementt of local control can be achieved by increasing the prescribed dose to the tumor. Thiss will inherently increase dose to thé surrounding tissue in the thorax, causing extra radiationn induced damage to the surrounding heatthy (lung) tissue. The aim of this study is to identifyy and study factors associated with radiation induced pulmonary damage by measuring bothh local and overall dose-effects, and to improve radiotherapy by optimizing the treatment Aspectss that hinder accurate dose delivery, such as patient set-up inaccuracy and tumor motion,, are also considered.

Thee response of lung tissue to irradiation with respect to dose-volume effects is described in

chapterr 2. Different models used to predict the incidence of radiation pneumonitis and the

influencee of irradiation on the overall lung function are discussed.

Inn chapter 3 local dose-effect relations for lung perfusion and density changes due to irradiationn for patients with NSCLC were determined. For both lung cancer patients and a referencee group of patients with healthy lungs, registered Single Photon Emission Computed Tomographyy (SPECT) lung perfusion scans and CT-scans were made before and after radiotherapy. .

Averagee dose-effect relations tor perfusion and CT-denstty changes for doses up to 80 Gy weree calculated and compared with the dose-effect relation of the reference group. Well-perfusedd lung tissue of patients with NSCLC behaved like healthy lung tissue with respect to irradiation,, but radiation damage in poorly perfused lung regions in the NSCLC patients was lesss than predicted, as a consequence of local re-perfusion. In centrally located tumors reperfusionn was slightly related to tumor regression, but reperfusion did not lead to recovery off pulmonary function (chapter 4). Perfusion-reiated dose variables, such as the mean perfusion-weightedd lung dose and the predicted perfusion reduction, were found to be the best parameterss to estimate pulmonary function three months after radiotherapy, but the correlation coefficientss were low.

Inn chapter 5 the best NTCP model to predict the incidence of radiation pneumonitis based on thee 3D dose distribution in lung was determined. In a maximum likelihood analysis, local dose effectt relations as well as NTCP curves were fitted to the data. The relative goodness of fit was bestt for a linear local dose-effect relationship, indicating that for the described dataset, the MLDD Is the best simple parameter that can be used to predict the incidence of radiation pneumonitiss for an individual patient based on the 3D dose distribution. However, the MLD andd the V ^ (with a threshold dose of 13 Gy) were strongly correlated for dose distributions evaluatedd in this study and both parameters can be used to predict the NTCP for individual patiëntee as tong as the dose distributions are similar to the studied dose-distributions. Inn chapter 6 the impact of incorporation of lung perfusion information in the optimization of radicall radiotherapy is described for a virtual phantom and for five NSCLC patients with typical

Summary Summary

defectss of pre-RT lung perfusion. Treatment plans were optimized by minimizing geometrically determinedd parameters such as the mean lung dose and the lung volume receiving more than 200 Gy and the perfuston-weighted mean lung dose, using perfusion-weighted dose-volume histograms. .

Thee feasibility of perfuston-weighted optimization was demonstrated with the phantom. Using perfusionn information resulted in an increase in the weights of those beams that were directed throughh the hypo-perfused lung regions both for the phantom and for the studied patients. For patientss with one hypo-perfused hemi-thorax, the estimated gain in post-RT lung perfusion wass 7% of the post-treatment perfusion compared to the geometrically optimized plan. For patientss with smaller perfusion defects, perfusion-weighted optimization resulted in the same plann as the geometrically optimized plan.

Inn chapter 7 electronic portal images of NSCLC patients were analyzed to investigate patient set-upp and tumor motion during a six to seven week course of 3D conformal radiotherapy. For 977 patients, the effect of an off-line set-up correction protocol based on a shrinking action level resultedd in a significant improvement in the set-up accuracy. For 25 patients tire orthogonal portall images throughout the course of treatment were assessed to establish the tumor positionn in each image. There was a wide variation in the observed tumor motion with more motionn demonstrated in the CC direction and in lower lobe lesions. For 16 patients it was possiblee to define the position of the center of the tumor in the CT scan. There was a a mean differencee of 6 mm in vector length between tire tumor position in the CT and the average positionn in the portal images, indicating that the position of the tumor in the CT-scan did not alwayss coincide with the average measured position during treatment. In ten patients, the tumorr regressed during treatment. This can potentially be used to reduce margins in the final weekss of treatment

Chapterr 8 describes a more detailed study of real-time 3D motion of lung tumors. Before

treatment,, a gold marker was implanted in the tumor. A real-time tumor tracking system used

fluoroscopyfluoroscopy image processor units to determine the 3D position of the marker at a high sample rate.. Breathing induced tumor motion was largest in the CC direction for tumors that were

situatedd in the lower lobes and were not attached to the bony anatomy. In other directions the tumorr motion was smatl, bom for upper and lower lobe tumors.

Tumorr motion could be modelled with a sinusoid with varying asymmetry. The 3D trajectory of thee tumor showed hysteresis for half of the patiënte. Frequency analysis revealed that for one-thirdd of the patient, a measurable tumor motion was caused by the cardiac beat.

Thee work described in this thesis resulted in improved knowledge of local and overall radiation inducedd tung damage for patients with intra-thoracic tumors. A dose-effect relation for local changess in lung perfusion is derived, the perfusion weighted mean lung dose is correlated with théé reduction in pulmonary function and the mean lung dose itself can be used to predict the incidencee of radiation pneumonitis. Using this knowledge, treatment plans for new patients mayy be judged and eventually adjusted so that either radiation induced lung damage is minimizedd or the prescribed dose can be escalated in a controlled manner, without increasing normall tissue damage. This can also be achieved by reducing field sizes in the last week of treatmentt when tumor shrinkage is present. The detailed information regarding tumor motion andd set-up errors can be used in future studies to improve tumor coverage.

Samenvatting g

Inn Nederland is tongkanker bij mannen de meest voorkomende soort kanker. Sinds 1989 is de sterftee aan longkanker bij mannen aan het dalen, maar heiaas wordt déze ziekte steeds vaker ookk bij vrouwen ontdekt Dat heeft alles te maken met het feit dat vrouwen later dan mannen opp grote schaal zijn gaan roken. In totaal wordt in Nederland jaarlijks bij circa 8800 mensen longkankerr vastgesteld.

Welkee behandeling mogelijk is, hangt af van het type longkanker en de uitgebreidheid van de ziekte.. Ér wordt onderscheid gemaakt tussen kleincellige en niet-kteinceilige longtumoren. Bij tachtigg procent van de longkankerpatiënten wordt de niet-KJeinceltige variant vastgesteld. Van dezee patiënten kan vijventwtntig procent worden geopereerd. Bij de overige patiënten is een operatiee niet mogelijk, bijvoorbeeld doordat de patiënt een slechte conditie heeft, de ziekte te verr is uitgebreid, er uitzaaiingen zijn of doordat de patiënt ook nog een andere aandoening heeftt Voor een deel van deze inoperabele patiënten is radiotherapie de enige mogelijkheid omm te genezen.

Bijj bestrating van de tumor gaat het erom dat de straling zoveel mogelijk kankercellen vernietigtt en dat er zoveel mogelijk omliggend gezond weefsel wordt gespaard. Conventionele bestralingstechniekenn blijken het ziekteproces niet genoeg te kunnen remmen. Door de stratingsdosiss te verhogen zou dit verbeterd kunnen worden. Helaas krijgt het gezonde longweefsell dan ook een hogere dosis en is kans op schadelijke bijwerkingen groter.

Hett doel van deze studie was om de factoren dié een rol spelen bij het ontstaan van lokale en globalee stralingsschade aan het longweefsel in kaart te brengen en deze kennis vervolgens te gebruikenn om de bestraling te verbeteren. Verder werden tumorbeweging en instetfouten bestudeerd,, omdat deze aspecten een nauwkeurige behandeling in de weg kunnen staan. Longweefsell kan op verschillende manieren op bestraling reageren (hoofdstuk 2); er kunnen geleidelijkee veranderingen optreden in de dichtheid van het weefsel of de doorbloeding van de haarvaatjess kan afnemen. Ook kan bijvoorbeeld de longinhoud afnemen.

Eenn complicatie van een andere aard die tussen één en zes maanden na bestraling kan optredenn is radiatie pneumonitis. De symptomen kunnen variëren van koorts en benauwdheid tott zware hoest en in het uiterste kan dit leiden tot de dood.

inn hoofdstuk 3 worden de lokale effecten (dosis-effectretatie) van bestraling bij patiënten met niet-kleincelligee longkanker besproken. Voor en na bestraling werden CT scans gemaakt om dee dichtheid van het longweefsel te bepalen. Met Single Photon Emission Computed Tomographyy (SPECT) scans werd de plaatselijke doorbloeding (perfusie) van de longen gemeten. .

Dee dichtheid van het longweefsel neemt toe als de lokale dosis hoger is geweest Dit geldt ook voorr de schade aan de haarvaatjes die voor de bestraling goed doorbloed waren: hoe hoger dee dosis, hoe slechter de doorbloeding. Voor deze goeddoorbloede gebieden is de dosis-effectrelatiee gelijk aan die van patiënten met gezonde tongen. In gebieden van de long die voor bestralingg slecht doorbloed waren, bijvoorbeeld doordat de tumor een groot bloedvat afknelde, tradd soms herstel op (reperfusie), onafhankelijk van de lokale dosis. Reperfusie was voor centralee tumoren zwak gecorreleerd met de afname van het tumorvolume (hoofdstuk 4), maarr resulteerde echter niet in een verbetering van de algehele longfunctie.

Samenvatting Samenvatting

gewogenn dosis-volume parameters correleerden beter met de afname van de longfunctie dan dee pure dosis parameters.

Inn hoofdstuk S werden verschillende modellen onderzocht die de kans op radiatiepneumonftis (graadd 2 of hoger) voorspellen. In een maximum likelihood analyse werden deze modellen (mett een onderliggende dosis-effectrelatie variërend van lineair tot een stap-functie) gefit aan patiëntendata.. De lineaire functie, die overeenkomt met de gemiddelde longdosis, was een beteree voorspeller voor de kans op radiatiepneumonftis dan het tongvolume dat een dosis bovenn een drempelwaarde krijgt (stapfunctie), maar in de praktijk kunnen beide modellen wordenn gebruikt omdat voor klinisch gebruikte dosisverdelingen deze parameters meestal met elkaarr gecorreleerd zijn.

Inn hoofdstuk 6 wordt voor een fantoom en voor vijf patiënten met typische perfusie-defecten beschrevenn hoe de dosisverdeling verandert als de perfusieverdeling wordt meegenomen in dee planning. Bestral ingsplannen werden geoptimaliseerd door eerst Verschillende geometrischee parameters (de gemiddelde longdosis en het relatieve volume dat meer dan 200 Gy krijgt) te minimaliseren. Daarna werd de perfusie-gewogen gemiddelde longdosis geminimaliseerd.. Bij zowel het fantoom als de patiënten werd aangetoond dat bundels door slechtt geperfundeerd longweefsel een hoger gewicht krijgen en bundels door goed geperfundeerdd weefsel een lager gewicht zodat gezond weefsel werd gespaard. Voor de patiëntt waarvan één van beide longen niet functioneerde was de perfusie na bestraling zeven procentt hoger als er rekening werd gehouden met de perfusieverdeling. Voor de andere patiëntenn was de winst veel kleiner doordat het functioneel geoptimaliseerde plan zoo goed als overeenkwamm met het geometrisch geoptimaliseerde plan. Om patiënten te selecteren die voordeett hebben van perfusie-gewogen optimalisatie, zouden plana ire perfusie-scans kunnen wordenn gebruikt

Inn hoofdstuk 7 analyseerden we orthogonale electronic portal images (EPID beelden) van 97 patiëntenn om gedurende de behandeling instetfouten en tumorbeweging te meten. De instelnauwkeurigheidd verbeterde flink als er een off-line correctieprotocol werd gebruikt. In de EPIDD beelden van 25 van de 97 patiënten was de tumor zichtbaar gedurende de behandeling. Dee grootte van de tumorbeweging varieerde nogal van patiënt tot patiënt maar was duidelijk groterr voor onderkwabstumoren en in de craniaat-caudale richting. Er werd er een verschil van gemiddeldd 6 mm gevonden tussen de tumorpositie op de CT scan en de gemiddelde tumorpositiee tijdens de behandeling (gemeten bij 16 patiënten). Dit kan betekenen dat de positiee van de tumor op de (doorgeademde) CT scan niet representatief hoeft te zijn voor de gemiddeldee tumorpositie tijdens de behandeling.

Bijj tien patiënten werd de tumor tijdens de behandeling kleiner en dit zou bijvoorbeeld gebruikt kunnenn worden om in de laatste week van de behandeling de bestratingsmarges te verkleinen.

Hoofdstukk 8 beschrijft een gedetailleerde studie over de tumorbeweging in longweefsel. De

tumorbewegingg kon real-time en drie-dimensionaal worden gemeten doordat tijdens de bronchoscopee een goudzaadje in of vlakbij de tumor werd geïmplanteerd. Tijdens de bestralingg werd de positie van dit goudzaadje onder fluoroscopie dertig keer per seconde gemeten.. Ook in deze studie vonden we dat de tumorbeweging het grootst was in de craniaal-caudalee richting voor vrij bewegende onderkwabstumoren. In de andere richtingen en voor tumorenn die aan de borstwand of wervels vastzaten was de beweging klein. De tumorbewegingg kon door een sinusoïde beschreven worden. Bij de helft van de patiënten

Samenveitfftg Samenveitfftg

zagenn we hysterese in het traject van de tumor en bij éénderde van de patiënten kon met behulpp van frequentieanalyse tumorbeweging veroorzaakt door het hart worden waargenomen.. Tijdens de bestraling en tussen de behandelmgsdagen trad soms een verschuivingg op in de gemiddelde tumorposrtie die veroorzaakt zou kunnen worden door de zwaartekracht,, door ontspanning van de patiënt of door verandering van ademhalingsniveau. Ditt proefschrift geeft een beter inzicht in het effect van bestraling op de lokale en algehele longfuctiee voor patiënten met longtumoren. Dosiseffectreiaties voor veranderingen in de dichtheidd en doorbloeding van het longweefsel zijn bepaald, de perfusiegewogen gemiddelde longdosiss correleert met de afname in longfuctie en de gemiddelde tongdosis zelf kan gebruikt wordenn om de kans op radiaöe pneumonitis in te schatten. Met de kennis over al deze effecten kunnenn we nieuwe bèstraHngspiannen beoordelen en aanpassen zodat óf de schade aan het longweefsell zo klein modelijk is, óf de voorgeschreven dosis verhoogd kan zonder dat de normalee weefsel schade toeneemt Hetzelfde kan worden bereikt door bestralingsvetden in de laatstee week van de behandeling aan te passen als het tumorvolume kleiner is geworden. De gedetailleerdee informatie over tumorbeweging en instelfouten kan in andere studies worden gebruiktt om onderdosering in de tumor in te schatten.