Cognitief en affectief functioneren bij patiënten met de ziekte van Fabry : de invloed van subjectieve cognitieve klachten en witte stof afwijkingen op het cognitief en affectief functioneren

C

OGNITIEF EN

A

FFECTIEF FUNCTIONEREN

BIJ PATIENTEN MET DE

Z

IEKTE VAN

F

ABRY

De invloed van subjectieve cognitieve klachten en witte stof

afwijkingen op het cognitief en affectief functioneren

F. G. E. H. Bos

Studentennummer: 6034136

Supervisor UVA: Prof. Dr. B. Schmand

Supervisor AMC: MCs. S. Körver

Datum: 16 Augustus 2017

Onderzoeksinstelling: Academisch Medisch Centrum, Endocrinologie en Metabolisme

Programmagroep Brein en Cognitie, specialisatie Brein en Cognitie, Afdeling Psychologie,

Universiteit van Amsterdam

1

I

Abstract ... 2

1. Inleiding ... 3

1.1 De ziekte van Fabry ... 3

1.2 Witte stof afwijkingen bij de ziekte van Fabry ... 4

1.3 Cognitief en affectief functioneren bij de ziekte van Fabry ... 5

1.4 Probleemstelling ... 7

2. Methode ... 8

2.1 Deelnemers ... 8

2.2 Materialen ... 8

2.2a Ziekte-ernst en vragenlijsten affectief functioneren, kwaliteit van leven en pijn ... 9

2.2b Neuropsychologische testen ... 10

2.2c Constructie schaal subjectieve cognitieve klachten (SUBCOG) ... 11

2.2d Fazekas-schaal ... 12

2.3 Procedure ... 12

2.4 Statistische analyses ... 13

3. Resultaten ... 14

3.1 Klinische kenmerken en achtergrondinformatie Fabry patiënten ... 14

3.2 Cognitief functioneren ... 16

3.3 Affectief functioneren ... 19

3.4 Subjectieve cognitieve klachten en witte stof afwijkingen ... 20

3.5 Correlaties tussen subjectieve cognitieve klachten, witte stof afwijkingen, klinische kenmerken, cognitief functioneren en affectief functioneren ... 22

3.6 Exploratieve analyses ... 25

4. Discussie ... 26

5. Referenties... 30

6. Bijlage ... 34

2

A

De ziekte van Fabry is een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte die voor nierproblemen, hartproblemen en cerebrale pathologie kan zorgen. In de praktijk merkt men dat Fabry patiënten affectieve en subjectieve cognitieve klachten ervaren. In dit onderzoek werd het cognitief en affectief functioneren bij 79 Fabry patiënten in kaart gebracht door middel van neuropsychologisch onderzoek en vragenlijsten. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 44.±14.5 jaar, en werden onderverdeeld in subgroepen, per sekse en fenotype. Ook werd de invloed van subjectieve cognitieve klachten, pijnklachten en witte stof afwijkingen (WSA) op het cognitief en affectief functioneren onderzocht. De subgroepen bestonden uit 16 klassieke mannen (leeftijd 37.4±13.3 jaar), 43 klassieke vrouwen (leeftijd 43.3±14.0 jaar), 10 niet-klassieke mannen (leeftijd 59.8±9.8 jaar) en 10 niet-klassieke vrouwen (leeftijd 43.7±13.1 jaar). Depressieve symptomen werden gemeten met de CES-D, pijn werd gemeten met de BPI, WSA werden gekwantificeerd met de Fazekas-schaal, kwaliteit van leven werd gemeten met de EQ-5D en de SF-36 en de ziekte-ernst werd gemeten met de MSSI. Er werden lichte cognitieve problemen gevonden op het gebied van aandacht en executief functioneren, voornamelijk bij mannen met Fabry. De ernst van de WSA hing zwak met het cognitief functioneren samen. Daarnaast werden in 40% van de patiënten depressieve symptomen gevonden, met vergelijkbare percentages in alle subgroepen, waarbij pijnklachten met depressieve symptomen samen hingen en de kwaliteit van leven werd beïnvloed door het hebben van een depressie. Concluderende hebben Fabry patiënten veel subjectieve cognitieve klachten. Deze subjectieve cognitieve klachten hangen niet samen met aantoonbare cognitieve klachten maar wel met een depressie. Het is essentieel om psychologische hulp aan te bieden aan Fabry patiënten, zodat de kwaliteit van leven kan worden verbeterd.

3

1.

I

De ziekte van Fabry is een zeldzame erfelijke, geslachtsgebonden stofwisselingsziekte. Mutaties in het GLA-gen veroorzaken een afwezigheid of tekort van het enzym alfa-galactosidase. Dit tekort leidt tot een ophoping van glycosphingolipiden in verschillende typen lichaamscellen waar cellulaire dysfunctie

ontstaat. Deze progressieve ophoping leidt tot schade in verschillende organen waarbij vooral hart, nieren en het zenuwstelsel worden aangedaan ( Zarate & Hopkin, 2008). Ook kan dit resulteren in cerebrale pathologie zoals cerebrovascular accidents (CVA’s), witte stof afwijkingen (WSA) en/of transient ischemic attacks

(TIA’s) ( Schermuly et al., 2011). Wereldwijd wordt de prevalentie van de ziekte van Fabry geschat van 1 op 40.000 tot 1 op de 170.000 patiënten (Mehta et al., 2004; aangehaald in Zarate & Hopkin, 2008). De eerste symptomen beginnen in de kindertijd, maar bij middelbare leeftijd treden ernstige complicaties op als patiënten niet worden behandeld ( Zarate & Hopkin, 2008). In de praktijk merkt men dat ernstig aangedane patiënten veel subjectieve cognitieve klachten ervaren die het welzijn van de patiënten negatief beïnvloeden. Ook hebben single casestudies cognitieve problemen oplopend tot vasculaire dementie bij Fabry patiënten gerapporteerd (Mendez, Stanley, Medel, Li & Tedesco, 1997; Mohanraj, Leach, Broome & Smith, 2002). Ondanks dat dit bekend is, is er weinig onderzoek gedaan naar het cognitief en affectief functioneren bij Fabry patiënten. Het is essentieel om meer inzicht te krijgen in het cognitief en affectief functioneren bij de ziekte van Fabry, omdat deze klachten een negatieve impact hebben op het leven van deze patiënten.

1.1 De ziekte van Fabry

Bij de ziekt van Fabry zorgt globotriaosylceramide (Gb3) bij de opstapeling van glycosphingolipiden voor cellulaire disfunctie wat inflammatie en fibrose veroorzaakt (Zarate & Hopkin, 2008). Op de lange termijn kan de ziekte zich manifesteren tot hypertrofische cardiomyopathie, hartritmestoornissen, nierfalen en cerebrale pathologie. Klinische symptomen bij de ziekte van Fabry die al vanaf jonge leeftijd kunnen voorkomen zijn neuropathische pijnklachten in handen en voeten, hypohydrosis, gastro-intestinale symptomen, angiokeratoma en cornea verticillata. Ook komen neurologische symptomen voor zoals

gehoorverlies, tinnitus en een abnormaal gevoel van temperatuur (Zarate & Hopkin, 2008). Omdat de klinische presentatie gevarieerd is bij Fabry patiënten, wordt er onderscheid gemaakt tussen twee fenotypes, namelijk een ernstige klassieke vorm met weinig tot geen enzymactiviteit en een niet-klassieke vorm met een over het algemeen milder beloop ( Zarate & Hopkin, 2008). De klinische symptomen komen vooral voor bij patiënten met de klassieke vorm van de ziekte en deze patiënten hebben een hogere waarde van lysoGb3 in het plasma dan patiënten met de niet-klassieke vorm van de ziekte (Rombach et al., 2010). Ook kan de ernst van de symptomen verschillen per sekse. Bij vrouwen is er sprake van een brede spreiding van klachten per patiënt, van minimaal aangedaan tot even ernstig als een man met de klassieke vorm, wat mogelijk door scheve inactivatie wordt veroorzaakt. Bij scheve X-inactivatie wordt een van de X-chromosomen transcriptioneel gedeactiveerd in elke vrouwelijke cel.

4

Afhankelijk van de scheve inactivatie is het aangedane chromosoom of het niet aangedane

X-chromosoom actief per weefsel en per orgaan (Elstein, Schachamorov, Beeri & Altarescu, 2012). Hierdoor is het fenotype gevarieerder onder vrouwen (Arends et al., 2016). Momenteel wordt de ziekte van Fabry behandeld met enzymtherapie waarvan er twee soorten zijn: agalsidase alfa (Replagal) en agalsidase bèta (Fabrazyme) (Zarate & Hopkin, 2008). Door behandeling met enzymtherapie verdwijnen en/of verminderen de glycosphingolipiden waardoor de klinische symptomen verminderen en hart- en nier-complicaties worden uitgesteld. Enzymtherapie wordt daarom aangeraden bij patiënten met de klassieke vorm van de ziekte en als er sprake is van cerebrale aandoeningen, neuropathische pijnklachten in handen en voeten, linker ventrikel hypertrofie en proteïnurie (Biegstraaten et al., 2015). Daarentegen is

enzymtherapie niet effectief bij orgaanschade, omdat complicaties dan nog steeds zullen optreden tijdens de behandeling. In Europa kan de ziekte van Fabry ook met een nieuwe chaperone therapie worden behandeld, namelijk migalastat (Galafold) (Markham, 2016).

1.2 Witte stof afwijkingen bij de ziekte van Fabry

De cerebrale pathologie bij de ziekte van Fabry kan worden toegeschreven aan het ontstaan van vasculopathie. Bij vasculopathie ontstaan er afwijkingen in de wanden van bloedvaten, veranderingen in bloedcomponenten, veranderingen in bloeddoorstroming en veranderingen in cerebrale bloedvaten. Verwijding van cerebrale bloedvaten kan door een combinatie van endothele proliferatie, stenose of een obstructie ontstaan wat mogelijk ook bijdraagt aan beperkingen van het cerebrale glucosemetabolisme (Kolodny et al., 2015). Hoewel het mechanisme waardoor de opstapeling van Gb3 vasculopathie bij de ziekte van Fabry veroorzaakt nog niet helemaal is begrepen, ontstaat vasculopathie mogelijk door het neerslaan van Gb3 in de wand van het bloedvat. Dit vindt vooral in de vasculaire endothele cellen en gladde spiercellen plaats wat kan leiden tot vasculaire disfunctie (Fellgiebel, Muller & Ginsberg, 2006). Tevens vindt de opstapeling van Gb3 ook plaats in andere celtypen zoals de cellen van Schwann, dorsale ganglia en in neuronen van het centrale zenuwstelsel (Moore, Kaneski, Askari & Schiffman, 2007). Vasculopathie bij de ziekte van Fabry lijkt te leiden tot een verwijding van de grote bloedvaten waardoor veranderingen in de cerebrale bloedsomloop ontstaan en beperkingen in de cerebrale autoregulatie (Hilz et al., 2004; aangehaald in Kolodny et al., 2015). Ook leidt dit tot een verminderde mogelijkheid tot

vasodilatatie. Hierdoor ontstaat mogelijk schade door een verminderde reactiemogelijkheid op

veranderingen in de bloeddruk en ontstaan beperkingen in het cerebrale glucosemetabolisme (Moore et al., 2007). Door vasculopathie kan vervolgens ischemie ontstaan en door een toename van

stollingsfactoren kan vasculaire schade ontstaan. Het gevolg hiervan is dat WSA in de hersenen van Fabry patiënten ontstaan (Rombach et al., 2010). Een andere mogelijke oorzaak voor de afwijkingen in de hersenen zijn hartritmestoornissen, voornamelijk atriumfibrilleren bij Fabry patiënten. Hierdoor ontstaat een verhoogde kans dat stolsels naar de hersenen schieten waardoor cerebrale pathologie kan ontstaan (Burlina & Politei, 2016).

5

WSA wordt bij een groot deel van de Fabry patiënten gevonden en kan leiden tot een grotere ziekte-last en een slechtere kwaliteit van leven (Crutchfield et al., 1998). Mannen met de klassieke vorm van de ziekte hebben vaak meer WSA dan mannen met de niet-klassieke vorm en vrouwen met de klassieke vorm en vrouwen met de klassieke vorm van de ziekte hebben meer WSA dan vrouwen met de niet-klassieke vorm (Arends et al., 2016). Bij Fabry patiënten worden WSA vooral in de periventriculaire gebieden van het brein, de capsula interna en de diepe witte stof gevonden en nemen WSA toe in grootte en ernst naarmate Fabry patiënten ouder worden (Kolodny et al., 2015; Crutchfield et al., 1998). In de algemene populatie geven WSA een verhoogde kans op cognitieve achteruitgang, cognitieve problemen en dementie en wordt het risico groter naarmate de ernst en grootte van WSA toenemen. Daarbij zijn WSA vooral geassocieerd met beperkingen in het executief functioneren en snelheid van informatieverwerking (Debette & Markus, 2010). Deze consistente bevindingen roepen vragen op over het cognitief

functioneren bij Fabry patiënten met WSA. Daarentegen is de associatie tussen WSA en cognitieve problemen niet helemaal perfect vanwege individuele verschillen in de ernst van WSA waardoor sommige individuen met WSA geen cognitieve problemen hebben. Een mogelijk verklaring hiervoor is dat sommige individuen een hogere cognitieve reserve hebben. Dit houdt in dat door individuele verschillen in

cognitieve processen en neurale netwerken die worden gebruikt bij cognitieve functies sommige individuen beter om kunnen gaan met cerebrale pathologie en dus geen cognitieve problemen hebben (Stern, 2009).

1.3 Cognitief en affectief functioneren bij de ziekte van Fabry

Gezien de aanwezige WSA en subjectieve cognitieve klachten die Fabry patiënten ervaren, zijn er mogelijk cognitieve problemen. Uit eerder onderzoek naar het cognitief functioneren bij patiënten met de ziekte van Fabry bleek dat patiënten niet beperkt zijn in hun algemene intelligentie, geheugen, benoemen, perceptuele functioneren en globaal cognitief functioneren (Elstein et al., 2012; Longato et al., 2011; Low et al., 2007; Schermuly et al.; Segal et al. 2010; aangehaald in Bolsover et al., 2014). Daarentegen werden er wel beperkingen gevonden in het executief functioneren, gemeten met de Stroop Test en Trail Making Test, in snelheid van informatieverwerking en in aandacht ( Elstein et al., 2012; Longato et al., 2011; Segal et al., 2010; Schermuly et al., 2011; aangehaald in Bolsover et al., 2014). Deze bevindingen staan in lijn met het onderzoek van Sigmundsdottir et al. (2014) die beperkingen vonden in het executief functioneren en snelheid van informatieverwerking bij mannelijke Fabry patiënten waarbij het cognitief functioneren werd onderzocht door middel van neuropsychologisch onderzoek bij 17 patiënten met de ziekte van Fabry (12 mannen en 5 vrouwen). Uit de resultaten bleek dat een geschiedenis van CVA met beperkingen in het executief functioneren en snelheid van informatieverwerking samen hing. Hieruit kan worden

geconcludeerd dat de cerebrale pathologie mogelijk van invloed is op het cognitief functioneren bij de ziekte van Fabry. Dit wordt ondersteund door het onderzoek van Schermuly et al. (2011) die bij Fabry patiënten met een hoger volume witte stof afwijkingen meer cognitieve problemen vonden dan bij Fabry patiënten met een lager volume witte stof afwijkingen. Daarentegen vonden Schermuly et al. (2011)

6

gemiddeld genomen alleen lichte aandachtsproblemen in een groep van 25 Fabry patiënten en geen beperkingen in het executief functioneren. Opmerkelijk was dat er in het onderzoek van Sigmundsdottir et al. (2014) voor een hogere afkapwaarde werd gekozen dan de afkapwaarde die normaal wordt gebruikt, namelijk het 15de percentiel. Hierdoor is niet duidelijk wat voor soort cognitieve problemen er zijn gevonden, omdat het zowel lichte als ernstige cognitieve problemen kunnen zijn gezien het cognitief functioneren bij een score onder het 5de percentiel als afwijkend wordt beschouwd (Lezak, Howieson & Loring, 2004). Ook wordt er in bovenstaande onderzoeken geen onderscheid gemaakt tussen de

verschillende fenotypes en/of sekse waardoor het cognitieve profiel bij de ziekte van Fabry niet duidelijk is.

Uit bovenstaande onderzoeken valt te concluderen dat Fabry patiënten mogelijk alleen lichte cognitieve problemen hebben. Daarentegen is wel bekend dat Fabry patiënten veel affectieve problemen hebben en een hoger risico hebben om psychische stoornissen te ontwikkelen zoals een depressie gezien de medische en psychosociale stressoren bij het hebben van een chronische ziekte (Cole et al., 2007). Depressie is een veel voorkomende comorbiditeit bij de ziekte van Fabry waarbij de prevalentie loopt van 15% tot 62% (Cole et al., 2007; Grewal et al., 1993; Wang et al., 2007; aangehaald in Bolsover et al., 2014). In het grootste onderzoek naar depressie bij 184 Fabry patiënten, waarvan 74 mannelijke en 110

vrouwelijke patiënten, was de prevalentie van depressie 46% ( Cole et al., 2007). Ook rapporteerden Schermuly et al. (2011) bij 60% van de patiënten een depressie en wordt er vaker een depressie

gerapporteerd bij mannelijke Fabry patiënten dan vrouwelijke Fabry patiënten (Sigmundsdottir et al., 2014; Cole et al., 2007). Uit voorgaande onderzoeken bleek dat vooral chronische pijn geassocieerd is met een depressie en een verminderde kwaliteit van leven bij de ziekte van Fabry ( Cole et al., 2007; Bolsover et al., 2014). Maar ook financiële status, relatiestatus en in hoeverre lichamelijke symptomen van de ziekte van Fabry, zoals neuropathische pijnen, het dagelijks leven beïnvloeden zijn geassocieerd met een depressie en een verminderde kwaliteit van leven (Cole et al., 2007). Vanwege de hoge prevalentie van depressie wordt in een recent onderzoek van Ali, Gillespie & Laney (2017) de essentie voor psychologische hulp voor Fabry patiënten benadrukt, omdat dit de mentale kwaliteit van leven verbetert en patiënten beter kunnen leren omgaan met de fysieke problemen van de ziekte.

Ondanks dat er geen afwijkingen of alleen lichte cognitieve problemen werden gevonden in voorgaande onderzoeken, is het gezien de cerebrale pathologie bij de ziekte van Fabry mogelijk dat er cognitieve problemen zijn op het gebied van executief functioneren en snelheid van informatieverwerking. Vanwege de scheve X-inactivatie zoals eerder is beschreven (Arends et al., 2016) kunnen de cognitieve en affectieve problemen mogelijk ook verschillen per sekse en fenotype. Dit suggereert dat cognitieve en affectieve problemen vooral voorkomen bij mannen met de klassieke vorm van de ziekte. De

onderzoeken van Sigmundsdottir et al. (2014) en Schermuly et al. (2011) gebruikten geen

fenotypeverdeling. Ook waren de patiëntengroepen klein, waardoor ze mogelijk te weinig power hadden om de subtiele cognitieve problemen aan te tonen. Hierdoor zijn er mogelijk meer cognitieve problemen dan de lichte problemen die in voorgaande onderzoeken werden gevonden. In de praktijk wordt ook

7

gemerkt dat Fabry patiënten veel subjectieve cognitieve klachten ervaren wat vragen oproept over het cognitief functioneren. Subjectieve cognitieve klachten kunnen namelijk een cognitieve achteruitgang voorspellen. Bij ouderen in de algemene populatie zijn subjectieve cognitieve klachten geassocieerd met een verhoogd risico om dementie te ontwikkelen binnen vier jaar en reflecteren deze klachten mogelijk een realistische zelf-observatie van cognitieve achteruitgang ( Schmand, Jonker, Hooijer & Lindeboom, 1996). Daarentegen kunnen de cognitieve problemen en subjectieve cognitieve klachten die Fabry patiënten ervaren ook geassocieerd zijn met een depressie gezien de hoge prevalentie die in voorgaande onderzoeken werden gevonden. Van depressie en angst is namelijk aangetoond dat ze het cognitief functioneren kunnen beïnvloeden in de algemene populatie (Clark & Sahakian, 2006; aangehaald in Kessels, Eling, Ponds, Spikman & Zandvoort, 2012). Daarnaast kunnen individuen door een depressie negatief hun eigen cognitieve vaardigheden inschatten en dus meer subjectieve cognitieve klachten rapporteren (Yates, Clare & Woods, 2015). In dit onderzoek werd daarom het cognitief en affectief functioneren bij de ziekte van Fabry onderzocht in subgroepen opgedeeld per sekse en fenotype en werd onderzocht wat de invloed van WSA en subjectieve cognitieve klachten is op het cognitief en affectief functioneren.

1.4 Probleemstelling

In dit onderzoek werd door middel van neuropsychologisch onderzoek en vragenlijsten het cognitief en affectief functioneren bij Fabry patiënten in vergelijking met normwaarden uit een gezonde populatie en in subgroepen opgedeeld per fenotype en sekse onderzocht. Verwacht werd dat Fabry patiënten,

voornamelijk mannen met de klassieke vorm, een verminderd cognitief en affectief functioneren hebben. Hierbij werd in navolging van voorgaand onderzoek verwacht dat (1) mannelijke Fabry patiënten meer cognitieve en affectieve stoornissen hebben dan vrouwelijke Fabry patiënten, (2) Fabry patiënten met de klassieke vorm meer cognitieve en affectieve stoornissen hebben dan Fabry patiënten met de niet-klassieke vorm en (3) dat cognitieve stoornissen vooral voorkomen in het executief functioneren en snelheid van informatieverwerking. Ook werd bij Fabry patiënten de samenhang tussen WSA, subjectieve cognitieve klachten, pijnklachten, kwaliteit van leven en het cognitief en affectief functioneren onderzocht. De verwachting was dat de ernst van de WSA en subjectieve cognitieve klachten met de ernst van cognitieve stoornissen en affectieve problemen samenhangen. Tevens was de verwachting, in navolging van

voorgaande onderzoeken, dat een slechtere kwaliteit van leven en ernstige pijnklachten die het dagelijks leven van Fabry patiënten beïnvloeden met affectieve problemen gepaard gaan. Als de mate van subjectieve cognitieve klachten niet met de ernst van objectiveerbare cognitieve problemen samenhangt was de verwachting dat door affectieve problemen Fabry patiënten ernstige subjectieve cognitieve klachten ervaren.

8

2.

M

2.1 Deelnemers

Het AMC in Amsterdam is een onderzoekscentrum voor patiënten met de ziekte van Fabry. Alle 153 patiënten van 18 jaar en ouder met de diagnose Fabry zijn telefonisch benaderd voor het onderzoek. Proefpersoon-informatie en een brochure voor medisch wetenschappelijk onderzoek werden bij interesse opgestuurd naar de patiënten. Inclusiecriterium was een vastgestelde diagnose van de ziekte van Fabry. De diagnose werd vastgesteld door een mutatie in het GLA-gen. Op basis van enzymactiviteit en klinische Fabry symptomen werden patiënten geclassificeerd in het klassieke of niet-klassieke fenotype. Mannen werden geclassificeerd voor het klassieke fenotype bij de aanwezigheid een of meer klinische Fabry symptomen zoals neuropathische pijnen, angiokeratoma en cornea verticillata en een ernstige verminderde

activiteit of geen activiteit van het enzym alfa-galactosidase. Vrouwen werden geclassificeerd voor het klassieke fenotype bij de aanwezigheid van een of meer klinische Fabry symptomen (Arends et al., 2016). Het klassieke fenotype werd ook vastgesteld bij een verhoogde waarde van LysoGb3 in het plasma. Mannen en vrouwen die niet aan de criteria voldeden maar wel niet-specifieke klinische Fabry symptomen hebben zoals proteïnurie werden geclassificeerd als het niet-klassieke fenotype ( Arends et al., 2016). Patiënten werden geëxcludeerd als ze niet in staat waren om mee te kunnen doen aan het onderzoek door ernstig gehoor- en gezichtsverlies, afasie en medische condities die niet gerelateerd zijn aan de ziekte van Fabry. Ook werden patiënten geëxcludeerd bij relevante klinische comorbiditeiten, zoals autisme, dementie, en mentale retardatie, die de resultaten van het neuropsychologische onderzoek konden beïnvloeden. Van de 153 patiënten hadden 73 patiënten geen interesse en/of werden geëxcludeerd

vanwege exclusiecriteria. Aan dit onderzoek namen 80 patiënten vrijwillig deel. De geïncludeerde patiënten kregen de reiskosten voor het onderzoek vergoed. Gezien de verwachting dat er een mogelijke cognitieve achteruitgang wordt gevonden, omdat de ziekte van Fabry een progressieve multisysteem ziekte is, wordt een jaar later weer contact opgenomen met de patiënten voor een follow-up. Dit zal twee keer worden gedaan, omdat er twee keer een follow-up van het onderzoek zal plaatsvinden.

2.2 Materialen

Het cognitief functioneren werd gemeten met een neuropsychologisch onderzoek dat is samengesteld door een neuropsycholoog. Het affectief functioneren werd gemeten met vragenlijsten. Daarnaast werden ook andere variabelen gemeten die mogelijk van invloed waren op het cognitief en affectief functioneren, namelijk pijn, kwaliteit van leven en ziekte-ernst. Voor de subjectieve cognitieve klachten werd een schaal geconstrueerd. Klinische kenmerken en MRI-scans van de hersenen werden uit de klinische database gehaald. MRI-scans werden visueel beoordeeld met de Fazekas-schaal. Hieronder worden de vragenlijsten, neuropsychologische testen, constructie schaal subjectieve cognitieve klachten (SUBCOG) en Fazekas-schaal besproken.

9

2.2a Ziekte-ernst en vragenlijsten affectief functioneren, kwaliteit van leven en pijn.

Ziekte-ernst werd gemeten met de Mainz Severity Score Index (MSSI). Aan de hand van informatie uit de klinische database van Fabry patiënten werd een algemene score, neurologische score, cardiovasculaire score en renale score berekend waarvan het gemiddelde werd genomen voor de totale score op de MSSI voor ziekte-ernst. De MSSI is een betrouwbaar systeem om de ernst van de ziekte van Fabry te meten. De validiteit is goed. Een score van <20 duidt op een milde ziekte-ernst, een score van 20-40 op een

middelmatige ziekte-ernst en een score van >40 op een ernstige ziekte-ernst (Whybra et al., 2004). Het affectief functioneren werd gemeten met de Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D). De CES-D meet depressieve symptomen. De vragenlijst bestaat uit 20 items waarbij gevraagd wordt naar de toestand gedurende de afgelopen week. Een voorbeelditem is: “ Voelde ik me eenzaam”. De antwoordmogelijkheden lopen van (0) zelden of nooit tot (4) meestal of altijd. De

gemiddelde score op de CES-D is 8 en bij een score van ≥16 is er sprake van depressieve symptomen. De schaal bestaat uit items die zijn gebruikt in eerdere gevalideerde depressieschalen en meet de symptomen die het meest in verband staan met een depressie. De vragenlijst heeft een goede betrouwbaarheid en de validiteit is voldoende (Radloff, 1977).

Kwaliteit van leven werd gemeten met de EuroQol Five Dimensions Questionnaire (EQ-5D). De EQ-5D bestaat uit 5 items waarbij per item wordt gevraagd naar de huidige gezondheidstoestand. Een voorbeelditem is “pijn/klachten” waarbij de antwoordmogelijkheden lopen van (0) ik heb geen pijn of andere klachten tot (2) ik heb zeer ernstige pijn of andere klachten. Bij de EQ-5D is de range -0.33 tot 1 waarbij een score van 1 een goede kwaliteit van leven en gezondheidstoestand betekent, een score van 0 enige problemen met de gezondheidstoestand betekent en een negatieve score een gezondheidstoestand als slechter dan de dood betekent. Kwaliteit van leven en de algemene gezondheid werd gemeten met de 36-Item Short Form Survey (SF-36). De SF-36 bestaat uit 36 items. Een voorbeeld item is “ Hoe vaak hebben u lichamelijke gezondheid of emotionele problemen u gedurende de afgelopen 4 weken gehinderd bij uw sociale activiteiten” waarbij de antwoordmogelijkheden lopen van (1) altijd tot (5) nooit. De antwoordmogelijkheden verschillen per item. De SF-36 bestaat uit Z-scores voor fysieke gezondheid en mentale gezondheid. Bij een Z <50 scoren de patiënten lager dan de normale populatie. Beide

vragenlijsten hebben een goede betrouwbaarheid en validiteit (Ware & Sherbourne, 1992; Ravens-Sieberer et al. 2010).

Pijn werd gemeten met de Korte Inventarisatie van Pijn Short Form (BPI). De BPI bestaat uit 9

items en meet de pijn-ernst (BPI-ernst) en de invloed van pijn op het dagelijks leven (BPI-interferentie). Een voorbeelditem voor pijn-ernst is “ Beoordeel uw pijn door het cijfer te omcirkelen dat aangeeft hoeveel pijn u nu hebt” waarbij de antwoordmogelijkheden lopen van (0) geen pijn tot (10) pijn zo erg als u zich kunt voorstellen. Een voorbeelditem voor pijn-interferentie is “Stemming” waarbij de

antwoordmogelijkheden lopen van (0) niet beïnvloed tot (10) volledig beïnvloed. De test heeft een redelijke betrouwbaarheid en validiteit ( Cleeland, 1991).

10 2.3b Neuropsychologische testen

Voorafgaande aan het neuropsychologisch onderzoek werden Fabry patiënten getest op motivatie met de

Test of Memory Malignering (TOMM) (Tombaugh, 1997). De TOMM is een validiteitstest en meet motivatie

en onderpresteren De maximale score is 50. Bij een score van < 45 is er mogelijk sprake van

onderpresteren en simulatie van geheugenproblemen (Lezak et al. 2004; Rees, Tombaugh, Gansler & Moczynski, 1998).

Premorbide intelligentie werd geschat met de Nederlandse Leestest voor Volwassenen (NLV). Bij

de NLV wordt de patiënt gevraagd om woorden voor te lezen en deze op de juiste manier uit te spreken. De test heeft een goede betrouwbaarheid en validiteit (Schmand, Lindeboom & Van Harskamp, 1992).

Geheugen werd gemeten met de 15 woorden test (15WT) (Saan & Deelman, 1986) en de Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT) ( Van Balen & Groot Zwaaftink, 1993). De 15WT test het korte-termijn en lange-termijn geheugen. De patiënt moet zoveel mogelijk van de 15 woorden herinneren die worden afgespeeld op de computer. Na 20 minuten moet de patiënt alle woorden opnoemen die hij of zij nog weet. De 15 WT heeft een goede betrouwbaarheid, namelijk groter dan 0,85 en heeft een goede validiteit. Ook heeft de 15WT een goede sensitiviteit voor het detecteren van geheugenstoornissen ( Lezak, Howieson & Loring, 2004; Saan & Deelman, 1986). Bij de RBMT wordt het korte-termijn en lange-termijn verbale geheugen gemeten. De onderzoeker leest een krantenbericht voor en de patiënt moet daarna het krantenbericht zoveel mogelijk in dezelfde woorden na vertellen. Na ongeveer 15 minuten wordt de patiënt gevraagd om het krantenbericht weer na te vertellen. De test heeft een goede betrouwbaarheid (Lezak et al., 2004).

Snelheid van informatieverwerking werd gemeten met de Stroop 1 & 2 (Hammes, 1978) en de Trail Making Test A (TMT A) (Reitan, 1992). De Stroop 1 &2 meet mentale snelheid. Bij de Stroop 1 moet de patiënt de kleurwoorden die in zwarte inkt staan gedrukt zo snel mogelijk voorlezen. Bij de Stroop 2 moet de patiënt de kleuren zo snel mogelijk lezen ( Lezak et al., 2004; Macload, 1991). De TMT A meet scannen en motorische snelheid. De patiënt moet met een potlood zo snel mogelijk lijnen trekken tussen opeenvolgende nummers (Lezak et al., 2004; Tombaugh, 2004).

Aandacht en executieve functies werden gemeten met de Stroop 3 (Hammes, 1978), de Trail Making Test B (TMT B) (Reitan, 1992) en Verbale Fluency Categorie (Luteijn & Barelds, 2004) en Letter (Schmand, Groenink & van den Dungen, 2008). Bij de Stroop 3 moet de patiënt de inktkleur opnoemen

van een woord en niet het woord lezen. Als een kleurwoord in een andere inktkleur is geschreven, is de reactie langzamer dan als dit in dezelfde kleur is geschreven. De Stroop test meet daarom selectieve aandacht en responsinhibitie; dit zijn aspecten van het executief functioneren. De test heeft een hoge betrouwbaarheid en de validiteit is voldoende ( Lezak et al., 2004; Macload, 1991). De TMT B is een test die scannen, visuomotor tracking, verdeelde aandacht en cognitieve flexibiliteit meet en aldus het executief functioneren. De patiënt moet afwisselend cijfers en letters in oplopende volgorde verbinden. Dit moet zo snel mogelijk gebeuren. De betrouwbaarheid van de test is 0,80 of 0,90. De validiteit is voldoende (Lezak et al., 2004; Tombaugh, 2004). De verbale Fluency meet het semantische geheugen en executieve functies.

11

Bij de Fluency Categorie moet de patiënt zoveel mogelijk dieren en beroepen opnoemen in een minuut. Bij de Fluency Letter moet de patiënt zoveel mogelijk woorden opnoemen die beginnen met een bepaalde letter in een minuut. De test heeft een goede betrouwbaarheid en validiteit (Lezak et al., 2004).

Taal werd gemeten met de Boston Naming Test (BNT) (Schmand et al. 1999) en Wechsler Adult Intelligence Scale Overeenkomsten (WAIS) (Wechsler, 2008). De BNT meet woordvindproblemen. Het bevat 30 zwart-wit tekeningen die moeten worden benoemd en ook telkens moeilijker worden. De test heeft een goede betrouwbaarheid; de interne consistentie is 0.89 (Lezak et al., 2004; Van Loon-Vervoorn & Van der Velden, 2006). De WAIS Overeenkomsten meet redeneren en verbale conceptformatie. De onderzoeker leest twee woorden voor en de patiënt moet aangeven in welk opzicht de woorden aan elkaar gelijk zijn. De betrouwbaarheid is goed en de validiteit is voldoende (Lezak et al., 2004; Wechsler, 2008).

Visuospatiële & visuoconstructieve functies werden gemeten met de Wechsler Adult Intelligence Scale Blokpatronen (WAIS) (Wechsler, 2008) en Judgement of Line Orientation (JLO) (Benton, Sivan & Hamsher, 1978). De WAIS Blokpatronen meet het visuospatiële vermogen en motorische vaardigheden. De patiënt moet met blokken met verschillende kleuren een patroon na leggen. De test heeft een goede betrouwbaarheid en de validiteit is voldoende (Lezak et al., 2004; Wechsler, 2008). De JLO meet

visuospatiële perceptie. De test bestaat uit 30 items. De interne consistentie is hoog (0,90) en de JLO heeft een hoge validiteit (Lezak et al., 2004; Benton, Sivan & Hamsher, 1978).

Neuropsychologische testresultaten werden vergeleken met gezonde normatieve populaties met een gemiddelde grootte van 570 gezonde proefpersonen. Patiënten werden in vergelijking met de

normatieve populatie ingeschaald in T-scores waarbij T=50 het gemiddelde weergeeft en T≤33 afwijkend is. De data zijn gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en opleiding.

2.3c Constructie schaal subjectieve cognitieve klachten (SUBCOG)

De schaal voor de mate van subjectieve cognitieve klachten werd geconstrueerd met items uit de

anamnese en met een vraag uit de CES-D. In de anamnese werden alle klachten uitgevraagd op het gebied van concentratie, planning en geheugen (gescoord van 0 tot 1). De totale score van de klachten (gescoord van 0 tot 3) werden meegenomen voor subjectieve cognitieve klachten. Uit de CES-D werd de vraag ‘Had ik moeite mijn gedachten bij mijn bezigheden te houden’ (gescoord van 0 tot 3) meegenomen voor subjectieve cognitieve klachten. Spearman correlatie toonde een positief significant verband aan tussen de klachten uit de anamnese en de CES-D ‘Had ik moeite mijn gedachten bij mijn bezigheden te houden’,

rs=.60, p=.001. Uit de betrouwbaarheidsanalyse bleek dat de inter-item correlatie tussen de anamnese en

de CES-D tamelijk hoog waren (r=.59) en dat de schaal betrouwbaar was (Cronbach’s α =.74. De schaal voor subjectieve cognitieve klachten (SUBCOG) werd geconstrueerd. De mate van subjectieve cognitieve klachten werden beoordeeld op een 7-puntsschaal, met (0) geen klachten tot (6) zeer ernstige klachten.

12

2.3d Fazekas-schaal

De witte stof afwijkingen (WSA) werden gekwantificeerd op FLAIR beelden op de MRI met de Fazekas schaaldie is geconstrueerd door Fazekas, Chawluk, Alavi, Hurtig en Zimmerman (1987). De schaal heeft een matige betrouwbaarheid (Leys et al. 1990). Het scoringsysteem van de schaal geeft wel een goede en globale beoordeling van de WSA. (Scheltens et al. 1998). De WSA werden beoordeeld op de ernst van de afwijkingen met (0) geen WSA of een enkele puntvormige WSA, (1) meerdere puntvormige WSA, (2) beginnende confluerende WSA en (3) grote confluerende WSA, zie figuur 1. Fazekas score 1 wordt als normaal beschouwd bij ouderen. Fazekas score 2 en 3 duiden op cerebrale pathologie en zijn geassocieerd met cognitieve problemen en/of een grotere risico op cognitieve problemen (Scheltens et al. 1998).

2.3 Procedure

Het onderzoek vond in overleg met de patiënt thuis of op het AMC plaats. Voor het onderzoek werd een informed consent getekend. Patiënten hebben ook jaarlijks medische onderzoeken bestaande uit

lichamelijk onderzoek, laboratorium onderzoek, MRI hart, MRI hersenen, ECG en een echocardiogram. De patiënten tekenden hier ook een informed consent voor zodat deze resultaten uit de klinische database konden worden gebruikt voor het onderzoek. De vragenlijsten die het affectief functioneren, kwaliteit van leven, de algemene gezondheid en pijn meten, werden van te voren opgestuurd naar de patiënt zodat deze thuis ingevuld konden worden. Voorafgaand aan het neuropsychologische onderzoek werd eerst een anamnese afgenomen. Het onderzoek duurde ongeveer 2 uur en 30 minuten. De T-scores van het

13

neuropsychologisch onderzoek, resultaten van de vragenlijsten en resultaten van de medische onderzoeken werden daarna ingevoerd in een database. De resultaten van het neuropsychologisch onderzoek en de vragenlijsten werden apart besproken met een neuropsycholoog. Als er cognitieve problemen of depressieve symptomen uit het onderzoek kwamen, werd de patiënt daar binnen 3 weken over gebeld. Voor het visueel beoordelen van de MRI-scans met de Fazekas-schaal werd er eerst met een radioloog meegelopen. Na duidelijke instructies van de radioloog, konden de MRI-scans uit de klinische database goed en met onderbouwing worden beoordeeld.

2.4 Statistische analyses

Alle data werden geanalyseerd met SPSS 24.0. Patiënten werden opgedeeld in vier groepen, namelijk klassieke mannen, niet-klassieke mannen, klassieke vrouwen en niet-klassieke vrouwen. Allereerst werden voor alle variabelen de assumpties van normaliteit getoetst met Q-Q plots, Kolmogorov-Smirnov toetsen en Shapiro-Wilk toetsen voor de gehele patiëntengroep en voor de vier groepen. Normaal verdeelde data worden in gemiddelden en standaarddeviaties weergeven en niet normaal verdeelde data worden in medianen en range weergeven. Parametrische toetsen werden gebruikt voor normaal verdeelde data en non-parametrische toetsen voor niet normaal verdeelde data. Bonferroni-correctie werd toegepast voor meervoudig testen. Klinische kenmerken en achtergrondinformatie werden tussen de vier groepen vergeleken aan de hand van ANOVA’s en Kruskal Wallis toetsen.

Allereerst werden de gemiddelde standaardscores op de neuropsychologische testen vergeleken met een T=50 aan de hand van Wilcoxon toetsen en t-toetsen voor één steekproef om te toetsen of Fabry patiënten een verminderd cognitief functioneren hebben in vergelijking met normwaarden uit een gezonde populatie. Resultaten waren significant bij een p<0.003 (0.05/16). Daarnaast werd ook de ANDI database

gebruikt om de neuropsychologische testresultaten van alle Fabry patiënten met normwaarden te vergelijken met behulp van een multivariate analyse ( www.analyse.andi.nl). ANDI staat voor Advanced Neuropsychological Diagnostics Infrastructure en heeft een grote database met neuropsychologische testresultaten. Hierdoor kan met behulp van multivariate statistische methoden testresultaten worden gecombineerd zodat een betere diagnose kan worden gesteld. Cognitieve problemen en

hersenaandoeningen uiten zich namelijk in meerdere gedragssymptomen waarvoor een evaluatie van meerdere neuropsychologische testresultaten essentieel is. ANDI biedt de mogelijkheid om een combinatie van meerdere neuropsychologische testen te evalueren. De resultaten hiervan werden gerapporteerd in een grafiek. Vervolgens werden de gemiddelde standaardscores op de

neuropsychologische testen per cognitief domein tussen de vier subgroepen met elkaar vergeleken. Voor het cognitieve domein visuospatiële & visuoconstructieve functies werd voor de JLO apart een Kruskal Wallis toets uitgevoerd gezien de geschonden assumptie van normaliteit en er werd een aparte ANOVA voor de WAIS blokpatronen uitgevoerd. Voor geheugen, snelheid van informatieverwerking, aandacht & executieve functies en taal werden er vier MANOVA’s uitgevoerd. De assumpties voor homogeniteit van varianties en covarianties werden getoetst en waren niet significant. Omdat de steekproefgrootte

14

verschilde per groep, werd er voor Pillai’s Trace als test-statistiek gekozen. Follow-up ANOVA’s werden gebruikt om het verschil te toetsen per afhankelijke variabelen. Er werden Gabriel post hoc analyses uitgevoerd vanwege de niet gelijke steekproefgrootte per groep. Geschatte effect-grootte (ηp2) werd gerapporteerd waarbij 0-0.1 duidt op een zwak effect, 0.1-0.3 duidt op een bescheiden effect, 0.3-0.5 duidt op een middelmatig effect en >0.5 duidt op een sterk effect. Resultaten waren significant bij een p<0.0083

(0.05/6). Om te toetsen of Fabry patiënten een verminderd affectief functioneren hebben, voornamelijk mannen met de klassieke vorm van de ziekte, werden de gemiddelde scores op de CES-D met een score van 8 vergeleken aan de hand van Wilcoxon t-toets voor één steekproef. De gemiddelde scores op de CES-D werden tussen de vier groepen vergeleken aan de hand van een Kruskal Wallis toets. Voor pijn en kwaliteit van leven werden de gemiddelde scores en medianen op de BPI, EQ-5D en SF-36 tussen de vier groepen vergeleken aan de hand van ANOVA’s en Kruskal Wallis toetsen. Aan de hand van Kruskal Wallis-toetsen werden verschillen in subjectieve cognitieve klachten en witte stof afwijkingen tussen de vier groepen getoetst. Alle resultaten waren significant bij een p<0.05. Ook werd de ANDI database

gebuikt om de mogelijk afwijkende scores op neuropsychologische testen van patiënten met ernstige WSA te vergelijken met normwaarden met behulp van een multivariate analyse. Met spreidingsdiagrammen werd eerst gekeken naar verbanden tussen het cognitief functioneren en de witte stof afwijkingen, subjectieve cognitieve klachten, affectief functioneren en ziekte-ernst en naar verbanden tussen het affectief functioneren en kwaliteit van leven, witte stof afwijkingen, ziekte-ernst, pijn en subjectieve cognitieve klachten. Vervolgens werden de verbanden getoetst met Spearman en Pearson correlaties. Voor het cognitief en affectief functioneren waren verbanden significant bij een p<0.05 en p<0.01.

Voor de exploratieve analyses werden de gemiddelde standaardscores op de neuropsychologische testen per cognitief domein tussen mannelijke en vrouwelijke Fabry patiënten vergeleken aan de hand van MANOVA’s, ANOVA en Kruskal Wallis toets. Gezien er niet werden voldaan aan de assumpties voor een MANOVA voor het cognitieve domein aandacht en executieve functies, werd er één MANOVA voor snelheid van informatieverwerking en aandacht en executieve functies uitgevoerd zodat de assumptie voor homogeniteit van varianties en covarianties niet significant was. Aan de hand van Spearman correlaties werden verbanden tussen leeftijd en de Stroop 3 en Fluency letter bij niet-klassieke mannen getoetst en werden verbanden tussen de NLV IQ-scores en de neuropsychologische testen bij patiënten met grote en ernstige WSA (Fazekas 2 &3) getoetst waarbij R2 _{werd gerapporteerd voor de sterkte van het verband.} Alle resultaten waren significant bij een p<0.003 (0.05/16). Mogelijke samenhang tussen cognitieve reserve

en cognitief functioneren bij patiënten met grote en ernstige WSA (Fazekas 2 & 3) en patiënten met geen en milde WSA ( Fazekas 0 & 1) werd gerapporteerd met spreidingsdiagrammen.

15

3.

R

3.1 Klinische kenmerken en achtergrondinformatie Fabry patiënten

Van de 80 geïncludeerde Fabry patiënten, werden de resultaten van één patiënt niet meegenomen, omdat het neuropsychologische onderzoek van de patiënt pas werd afgenomen toen de statistische analyses al waren uitgevoerd. Er namen 79 Fabry patiënten deel aan dit onderzoek. Bij één patiënt konden de WAIS blokpatronen, WAIS Overeenkomsten en NLV niet worden afgenomen, omdat de patiënt deze testen zelf ook afneemt in haar werksituatie. Ook kon bij één patiënt de ernst van de WSA niet worden beoordeeld met de Fazekas-schaal, omdat er geen MRI-scan van de patiënt was in de database.

Achtergrondinformatie en klinische kenmerken van de gehele Fabry patiëntengroep en voor de vier groepen staan in tabel 1 weergegeven. De gemiddelde leeftijd van de gehele Fabry patiëntengroep was 44.3 ±14.5 jaar. Voor het neuropsychologisch onderzoek werden patiënten ingedeeld op opleidingsniveau volgens Verhage (1964) met een mediaan opleidingsniveau van MAVO/MBO. Premorbide

intelligentieniveau werd geschat met de NLV waarbij patiënten een gemiddelde IQ-score van 94.8±10.9 hadden. De vier subgroepen bestonden uit 16 klassieke mannen, 10 niet-klassieke mannen, 43 klassieke vrouwen en 10 niet-klassieke vrouwen. Er waren significante verschillen in leeftijd (F(3,75)=6.0, p=0.001)

waarbij niet-klassieke mannen een significant hogere leeftijd hadden dan klassieke mannen (p=0.001) en

dan klassieke vrouwen (p=0.004). Tussen de vier groepen waren er geen verschillen in opleidingsniveau

(H(3)=2.08, p=.566) en premorbide intelligentieniveau (F(3,74)=1.71, p=.173). Gemiddeld genomen was

er sprake van een middelmatige ziekte-ernst, gemeten met de MSSI, F(3,75)=11.2, p=0.001, waarbij

niet-klassieke vrouwen lager scoren op de MSSI in vergelijking met niet-klassieke mannen (p=.001), niet-klassieke

mannen(p=.001), en klassieke vrouwen (p=.001). Ook hadden klassieke mannen en vrouwen een hogere

waarde van LysoGb3 in het plasma dan niet-klassieke mannen en vrouwen (H(3)=41.1, p=.001). Zoals

verwacht verschillen de subgroepen dus in klinische kenmerken en ziekte-ernst. Tabel 1: Klinische kenmerken en achtergrondinformatie Fabry patiënten

Alle patiënten (n=79) Mannen Vrouwen Klassiek (n=16) N-Klassiek (n=10) Klassiek (n=43) N-Klassiek (n=10) Leeftijd* _{44.3(±14.5) 37.4(±13.3) 59.8(±9.8) 43.3(±14.0) 43.7(±13.1)} Opleidingsniveau** _{5(2-7) 5(4-7) 5(2-7) 5(2-7) 6(4-6)} 1. < Basisonderwijs 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 2. Basisonderwijs 2(2.5) 0(0) 1(10) 1(2,3) 0(0) 3. < LBO 2(2.5) 0(0) 0(0) 2(4.7) 0(0) 4. LBO 7(8.9) 2(12.5) 2(20) 2(4.7) 1(10) 5. MAVO/MBO 34(43) 7(43.8) 4(40) 20(46.5) 3(30) 6. Havo/VWO/HBO 29(36.7) 4(25) 2(20) 17(39.5) 6(60)

16

7. WO 5(6.3) 3(18.8) 1(10) 1(10) 0(0)

IQ-schatting* 94.8(±10.9) 92.0(±8.8) 89.7(±17.6) 96.1(±9.4) 98.5(±10.5)

Jaren sinds diagnose** _{11(0 -46) 13(2-42) 8.5(1-23) 12(1-46) 2(0-23)}

ERT*** 42 14 2 25 1 LysoGb3** _{6.8(0.6 -102) 19.0(7.3 -102) 2.3(0.6-16.5) 6.6(1.3 -18.5) 2.1(0.9-4.3)} TIA*** _{10(12.7%) 3(18.8%) 2(20%) 5(11.6%) 0(0%)} CVA*** _{10(12.7%) 2(12.5%) 2(20%) 6(14%) 0(0%)} eGFR* 91.6(±27.4) 103.0(±30.6) 63.0(±31.1) 92.8(±23.1) 97.4(±16.1) LVM** _{113(61-281) 160(94 -252) 132.5(97-281) 103(61-235) 80.5(61-136)} MSSI* 23.8(±12.5) 32.6(±12.2) 26.9(±13.0) 23.4(±10.1) 8.4(±6.5)

Opmerkingen:*=M(±SD)= gemiddelde & standaarddeviatie, **m(R)= mediaan & range, ***n(%)=aantal & percentage, IQ-schatting=

premorbide intelligentieniveau gemeten met NLV, ERT= enzymtherapie, LysoGb3 in nmol/L, eGFR= estimated glomerular filtration rate in ml/min/1.73m2, LVM=linker ventrikel massa in gram, MSSI= Mainz Severity Score Index, Normale range LysoGb3= 0.3-0.6 nmol/L

3.2 Cognitief functioneren

Voor het neuropsychologische onderzoek werden Fabry patiënten getest op onderpresteren gemeten met de TOMM. Er was bij niemand sprake van onderpresteren, m=50 (45-50). Voor alle neuropsychologische

testen zijn de T-scores berekend. Op de Fluency letter hadden 12.7% van de Fabry patiënten een afwijkende score (T≤33) en op de Fluency beroepen hadden 13.9% van de Fabry patiënten een

afwijkende score. Op de Fluency beroepen hadden 37.5% van de klassieke mannen een afwijkende score, op de Fluency dieren hadden 18.8% van de klassieke mannen een afwijkende score en op de Fluency letter hadden 40% van de niet-klassieke mannen een afwijkende score. Afwijkende scores werden dus vooral op het cognitieve domein aandacht en executieve functies gevonden, voornamelijk bij klassieke mannen in lijn met de verwachting. Zie tabel 2 voor het aantal en percentage Fabry patiënten met afwijkende T-scores (T≤33) op de neuropsychologische testen.

Tabel 2. Aantal en percentage Fabry patiënten afwijkende (T≤33) scores per neuropsychologische test Alle patiënten (n=79) Mannen Vrouwen Klassiek (n=16) N-Klassiek (n=10) Klassiek (n=43) N-Klassiek (n=10) Geheugen - 15WT IR 6(7.6) 4(25) 1(10) 1(2.3) 0(0) - 15 WT DR 4(5.1) 3(18.8) 0(0) 1(2.3) 0(0) - RBMT IR 1(1.3) 1(6.3) 0(0) 0(0) 0(0) - RBMT DR 2(2.5) 1(6.3) 0(0) 1(2.3) 0(0)

Snelheid van informatieverwerking

- Stroop 1 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0)

17

- TMT A 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0)

Aandacht & executieve Functies

- Stroop 3 2(2.5) 0(0) 1(10) 1(2.3) 0(0) - TMT B 3(3.8) 1(6.3) 0(0) 2(4.7) 0(0) - Fluency dieren 10(12.7) 3(18.8) 1(10) 5(11.6) 1(10) - Fluency beroepen 11(13.9) 6(37.3) 0(0) 5(11.6) 0(0) - Fluency letter 6(7.6) 1(6.3) 4(40) 1(2.3) 0(0) Taal - BNT 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0(0) - WAIS Overeenkomsten 5(3.8) 0(0) 1(10) 4(4.7) 0(0)

Visuospatiële & visuoconstructieve functies

- WAIS Blokpatronen 6(7.7) 2(12.5) 0(0) 3(7.1) 1(10)

- JLO 3(3.8) 0(0) 1(10) 2(4.7) 0(0)

Opmerkingen: n(%)= aantal en percentage patiënten, N-Klassiek= Niet-klassiek

In tabel 3 staan de gemiddelde standaardscores op de neuropsychologische testen en toetsingsresultaten weergegeven voor de gehele patiëntengroep. Voor aandacht en executieve functies waren de gemiddelde scores op de Fluency letter significant lager dan de gemiddelde normscore (t(78)=-3.1, p=.001) en waren

de gemiddelde scores op de RBMT DR (t(78)=4.15, p=.001), de Stroop 1 (t(78)=6.53, p=.001), de TMT-B t(79)=3.28, p=.001) en de JLO t(79)=6.74, p=.001) significant hoger dan de gemiddelde normscore. De

gemiddelde scores op de overige neuropsychologische testen voor aandacht en executieve functies en de gemiddelde scores op de neuropsychologische testen voor geheugen, snelheid van informatieverwerking, taal en visuospatiële en visuoconstructieve functies waren niet significant lager dan de gemiddelde normscore. Volgens de ANDI-database zijn er 6 Fabry patiënten met cognitieve problemen

(F(12,335)=4.11, p=.001; F(12,335)=1.92, p=.016; F(12,335)=2.12, p=.008; F(12,335)=1.94, p=.015; F(12,335)=2.01, p=.01; F(12,335)=1.59, p=.047) gezien afwijkende scores op de 15 WT (IR & DR),

RBMT (IR & DR), TMT(A &B), Stroop (1, 2 &3), Fluency categorie en letter. Zie bijlage 1 voor de toetsingsresultaten van de multivariate analyse van ANDI. In figuur 2 is te zien dat bij Fabry patiënten

afwijkende scores zijn gevonden voornamelijk op de Fluency categorie en letter, maar het merendeel van de Fabry patiënten geen afwijkende scores hadden op de 15 WT (IR & DR), RBMT (IR & DR), TMT(A &B), Stroop (1, 2 &3), Fluency categorie en letter. Onder de stippellijn zijn de afwijkende scores op de neuropsychologische testen te zien, waarbij de scores afwijkend zijn bij t ≥-1.8 en niet afwijkend bij t

≤-1.8. De gekleurde lijnen zijn de scores op de neuropsychologische testen van alle Fabry patiënten ( Figuur 2).

18

De gemiddelde standaardscores op de neuropsychologische testen en toetsingsresultaten voor de vier groepen staan in tabel 3 weergegeven. Per cognitief domein werd een MANOVA op deze gemiddelde standaardscores uitgevoerd. Er waren geen significante verschillen tussen de vier groepen op geheugen, snelheid van informatieverwerking, taal en voor visuospatiële en visuoconstructieve functie. Er waren wel significante verschillen tussen de vier groepen op aandacht en executieve functies, V=.40, F(15,

219)=2.23, p=.006, ηp2=.13. Uit follow-up ANOVA’s bleek dat de vier groepen niet verschilden op de TMT-B, Fluency dieren en Fluency beroepen, maar wel op de Stroop 3 (F(3, 75)=4.26, p=.008, ηp2=.15) en op de Fluency Letter (F(3, 75)=5.11, p=.006, ηp2=.17). Niet-klassieke mannen scoorden significant lager dan klassieke vrouwen op de Stroop 3 (p=0.007) en op de Fluency letter ( p=0.008). Tegen de verwachting

in hebben Fabry patiënten, voornamelijk niet-klassieke mannen, alleen lichte cognitieve problemen op het gebied van aandacht en executieve functies gezien de bescheiden geschatte effect-groottes.

Figuur 2. Normale scores op de neuropsychologische testen

bij het merendeel van de Fabry patiënten en afwijkende scores en cognitieve problemen bij 6 Fabry patiënten. t ≥-1.8

afwijkende scores en t ≤-1.8 normale scores op de

19 3.3 Affectief functioneren

Tweeëndertig Fabry patiënten (40.5%) scoorden ≥ 16 op de CES-D. Er werden vergelijkbare percentages depressieve symptomen in de vier groepen gevonden, namelijk bij 37.5% van de klassieke mannen, 40% van de niet-klassieke mannen, 44.5% van de klassieke vrouwen en 30% van de niet-klassieke vrouwen. In Tabel 3. Gemiddelde T-scores op de neuropsychologische testen en toetsingsresultaten van Fabry patiënten

Alle patiënten (n=79) Mannen Vrouwen Klassiek (n=16) N-Klassiek Klassiek (n=43) N-Klassiek M (±SD) pA _{M(±SD) M(±SD) M(±SD) M(±SD) p}B Geheugen .141 - 15WT IR 51.7(11.3) .042 45.7(13.7) 52.0(11.8) 52.4(10.1) 58.1(7.9) .044 - 15 WT DR 52.2(10.5) .068 48.4(13.7) 50.7(12.3) 53.1(9.3) 56.1(6.4) .277 - RBMT IR 56.5(10.6) .001** _{56.8(12.1) 54.6(9.5) 56.1(10.4) 59.5(11.5) .765} - RBMT DR 55.2(11.1) .001** _{52.1(12.9) 56.0 (8.5) 55.5(10.7) 58.1(12.5) .572}

Snelheid van informatieverwerking .016

- Stroop 1 57.3(9.9) .001** _{56.0(8.2) 49.2(8.3) 59.7(9.9) 56.7(10.3) .019}

- Stroop 2 51.6(11.4) .226 46.4(8.8) 50.9(10.5) 53.6(12.4) 51.9(10.5) .197 - TMT A 53.7(9.3) .002** _{49.0(8.1) 50.7(10.0) 55.3(9.0) 57.2(9.1) .046}

Aandacht & executieve functies .006***

- Stroop 3 51.4(9.8) .509 48.7(6.8) 43.2(5.9) 53.5(10.8) 54.8(7.4) .008*** - TMT B 50.1(9.2) .390 49.7(7.5) 47.2(5.9) 50.7(10.9) 51.0(6.2) .730 - Fluency dieren 50.1(11.1) .952 48.5(12.7) 51.4(10.7) 49.2(10.2) 55.0(12.5) .445 - Fluency beroepen 47.4(11.2) .042 43.6(13.5) 48.4(7.7) 46.9(11.1) 54.4(8.1) .116 - Fluency letter 46.6(9.8) .001* _{42.1(9.4) 39.9(10.5) 50.0(8.3) 46.4(10.3) .003}*** Taal .058 - BNT 49.5(6.9) .553 52.1(7.8) 48.9(8.6) 48.8(6.0) 49.1(7.7) .413 - WAIS 50.2(9.8) .854 52.6(10.9) 46.3(8.5) 48.6(8.9) 57.2(9.6) .027 Visuospatiële & visuoconstructieve functies

- WAIS Blokpatronen 49.8(10.9) .884 50.3(10.7) 41.6(4.2) 50.1(11.1) 56.2(10.9) .024 - JLO 57.0(7.0) .001** _{58.6(3.4) 52.7(8.9) 57.1(7.7) 58.7(4.8) .162}

Opmerkingen: N-Klassiek= Niet-klassiek, IR= immediate recall, DR= delayed recall. Voor WAIS blokpatronen en WAIS

overeenkomsten geldt n=78 (algemene populatie) en n=42 (klassieke vrouwen). M(SD)= gemiddelde T-scores &

standaardafwijking, T-scores (M=50, SD=10). pA_{= toetsingsresultaten voor t-toetsen en Wilcoxon toetsen voor een één steekproef} ,pB_{= toetsingsresultaten voor Kruskal Wallis toets, ANOVA en MANOVA. Bij t-toetsen en Wilcoxon toetsen voor één steekproef} zijn de gemiddelde standaardscores vergeleken met een T=50, p = p-waarde; * p<0.003: gemiddelde scores zijn lager op de

neuropsychologische testen dan T=50, **p<0.003: gemiddelde scores zijn hoger op de neuropsychologische testen dan T=50.

***p<0.01: Significant verschil cognitief domein en neuropsychologische testen voor klassieke mannen, niet-klassieke mannen,

20

tabel 4 staan de gemiddelde scores en medianen voor depressieve symptomen, kwaliteit van leven en pijn weergegeven.

De scores op de CES-D (m=12) verschilden significant van het gemiddelde van een gezonde populatie,

(m=8), z=3.98, p=0.001. In lijn met de verwachtingen hebben een groot aantal Fabry patiënten affectieve

problemen. De vier groepen verschilden niet op de CES-D (H(3)=1.84, p=0.607) op de fysieke score van

de SF-36 (F(3,75)=.96, p=.414), op de mentaal score van de SF-36 (F(3,75)=2.61, p=0.058), op de EQ-5D

(H(3)=1.16, p=.763), op de BPI-ernst (H(3)=3.03, p=.387), en op de BPI-interferentie (H(3)=3.53, p=.317). Per fenotype en sekse verschillen Fabry patiënten dus niet in affectieve problemen, pijnklachten

en kwaliteit van leven.

3.4 Subjectieve cognitieve klachten en witte stof afwijkingen

In tabel 5 staan het aantal en percentage Fabry patiënten per schaalscore op de SUBCOG weergegeven. Er waren subjectieve cognitieve klachten aanwezig bij 60.3% van de Fabry patiënten. Op de SUBCOG hadden 23.1% van de Fabry patiënten matige subjectieve cognitieve klachten en hadden 16.7% van de Fabry patiënten vrij ernstige subjectieve cognitieve klachten. Bij de subgroepen hadden 25.6% van de klassieke vrouwen vrij ernstige subjectieve cognitieve klachten en hadden 25% van de klassieke mannen

ernstige subjectieve cognitieve klachten. Er waren geen significante verschillen tussen de vier groepen op

de SUBCOG, H(3)=2.35, p=.503.

Tabel 4. Gemiddelde scores en medianen van Fabry patiënten voor depressieve symptomen, kwaliteit van leven en pijn. Alle patiënten (n=79) Mannen Vrouwen Klassiek (n=16) N-Klassiek (n=10) Klassiek (n=43) N-Klassiek (n=10) CES-D m(R) 12(0-48) 8(0-44) 14(0-39) 14(0-48) 8.5(0-22) SF-36 M(±SD) -Fysiek* 55.8(±6.4) 56.5(±6.8) 52.5(±9.0) 56.2(±5.4) 55.9(±7.0) -Mentaal* 29.6(±3.8) 40.6(±4.1) 29.6(±2.5) 28.7(±3.6) 32(±4.7) EQ-5D m(R) 0.81(0.22-1) 0.84(0.22-1) 0.77(0.31-1) 0.81(0.3-1) 0.79(0.72-1) BPI m(R) - ernst 1.75(0-7) 0.88(0-6.5) 4.0(0-7.0) 2.0(0-7.0) 0.0(0-5.75) - interferentie 0.86(0-6.9) 0.79(0-5.0) 3.29(0-6.4) 0.86(0-6.9) 0.14(0-6.29)

Opmerkingen: CES-D= Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (depressieve symptomen); SF-36= The Short Form

Health Survey ( kwaliteit van leven & algemene gezondheid); EQ-5D=kwaliteit van leven, range -0.33-1 ( 1= goede kwaliteit van leven). M(SD)=gemiddelde & standaardafwijking; m(R)= mediaan & rang; n=aantal patiënten ;* Z-scores, M=50

21

Tabel 5. Aantal en percentage Fabry patiënten, opgedeeld in subgroepen, voor de mate van subjectieve cognitieve klachten en witte stof afwijkingen

Alle patiënten (n=79)** Mannen Vrouwen Klassiek (n=16) N-Klassiek (n=10)** Klassiek (n=43) N-Klassiek (n=10) SUBCOG m(R) 3(0-6) 2(0-5) 3(0-6) 3(0-6) 1(0-3) - 0. Geen klachten* _{18(23.1) 5(31.3) 3(33.3) 8(18.6) 2(20.0)}

- 1. Erg lichte klachten* _{13(16.7) 1(6.3) 1(11.1) 6(14.0) 5(50.0)}

- 2. Lichte klachten* _{7(9.0) 3(18.8) 0(0) 4(9.3) 0(0)}

- 3. Matige klachten* _{18(23.1) 2(12.5) 3(33.3) 10(23.3) 3(30.0)}

- 4. Vrij ernstige klachten* _{13(16.7) 1(6.3) 1(11.1) 11(25.6) 0(0)}

- 5. Ernstige klachten* _{5(6.4) 4(25.0) 0(0) 1(2.3) 0(0)}

- 6. Zeer ernstige klachten* _{4(5.1) 0(0) 1(11.1) 3(7.0) 0(0)}

Fazekas m(R) 1(0-3) 1(0-3) 1(0-2) 1(0-3) 0(0-2)

- Fazekas 0* _{33(42.3) 7(43.8) 4(44.4) 16(37.2) 6(50)}

- Fazekas 1* _{29(37.2) 4(25) 3(33.3) 18(44.2) 3(30)}

- Fazekas 2* _{10(12.8) 2(12.5) 2(22.2) 5(11.6) 1(10)}

- Fazekas 3* _{6(7.7) 3(18.8) 0(0) 3(7.0) 0(0)}

Opmerkingen: * = n (%)= aantal & percentage patiënten, ** n=78 en n=9 voor N-klassiek voor Fazekas-schaal

In tabel 5 staan het aantal en percentage Fabry patiënten per Fazekas-schaal score weergegeven. Zes (7.7%) Fabry patiënten hadden grote confluerende WSA (Fazekas 3) en tien (12.8%) Fabry patiënten hadden beginnende confluerende WSA (Fazekas 2). Bij 18.8 % van de klassieke mannen werden grote confluerende WSA (Fazekas 3) gevonden. De vier groepen verschilden niet op de schaalscore van de Fazekas, H(3)=1.86, p=.612.

In figuur 3 zijn grote ernstige confluerende WSA (Fazekas 3) van een klassieke man en vrouw te zien. Uit de multivariate analyse van ANDI bleek ook dat er afwijkende scores op bijna alle neuropsychologische

22

testen werden gevonden wat duidt op cognitieve problemen (F(12,335)=1.74, p=.028; F(12,335)=4.07, p=.001). Bij de klassieke vrouw werden afwijkende scores gevonden op de 15WT IR (t(5076)=-2.76, p=.003), 15WT DR t(4598)=-2.60, p=.004), RBMT IR (t(347)=-1.91, p=.028), RBMT DR t(354)=-4.04, p=.001), TMT-B t(3254)=-4.04, p=.001), Fluency dieren t(5783)=-1.84, p=.033) en op de Fluency

beroepen t(1855)=-1.82, p=.035). Bij de klassieke man werden ook afwijkende scores gevonden op de

15WT IR t(5076)=-2.48, p=.007), RBMT IR (347)=-3.14 p=.001), RBMT DR t(354)=-3.3, p=.001),

Fluency dieren t(5783)=-2.08, p=.019) en op de Fluency beroepen t(1855)=-2.19, p=.014). Zie bijlage 2

voor de multivariate en univariate analyse van ANDI. In figuur 4 zijn onder de stippellijn de afwijkende scores op de neuropsychologische testen van deze patiënten met ernstige WSA te zien.

3.5 Correlaties tussen subjectieve cognitieve klachten, witte stof afwijkingen, klinische kenmerken, cognitief functioneren en affectief functioneren

In tabel 6 staan de correlaties tussen de neuropsychologische testen, Fazekas, SUBCOG, CES-D en MSSI weergegeven.

Tabel 6. Correlaties tussen de neuropsychologische testen, witte stof afwijkingen, subjectieve cognitieve klachten, depressieve symptomen, en ziekte-ernst.

Fazekas SUBCOG CES-D MSSI

Geheugen

- 15WT IR -.09 -.07 -.08 -.25*

- 15WT DR -.04 .08 .01 -.17

- RBMT IR -.28* _{-.03 -.08 -.17}

- RBMT DR -.13 -.05 -.08 -.16

Figuur 4. Afwijkende scores op de 15WT, RBMT, Fluency

categorie en letter en normale scores op de TMT, Stroop en Fluency letter bij patiënten met ernstige WSA. t ≤ -1.8

afwijkende scores en t ≥ -1.8 normale scores

23 Snelheid van informatieverwerking

- Stroop 1 -.13 -.06 -.17 -.18

- Stroop 2 -.11 -.18 -.26* _-.24*

- TMT A -.08 -.05 -.20 -.28*

Aandacht en executieve functies

- Stroop 3 -.21 -.06 -.20 -.37** - TMT B -.09 .00 -.10 -.08 - Fluency dieren -.01 -.19 -.09 -.18 - Fluency beroepen .08 .07 -.14 -.00 - Fluency Letter .02 -.09 -.03 -.02 Taal - BNT -.01 -.05 -.16 .07 - WAIS overeenkomsten -.25* _{-.01 -.17 -.15}

Visuospatiële & visuoconstructieve functies

- WAIS blokpatronen -.10 -.01 -.11 -.18

- JLO -.21 -.22 -.12 -.19

Opmerkingen: *p<0.05 & **p<0.01: significante correlaties

Tussen alle neuropsychologische testen en de SUBCOG werden geen significante verbanden gevonden. Er werden wel negatieve significante verbanden gevonden tussen de schaalscores op de Fazekas en de RBMT IR en WAIS overeenkomsten, tussen de CES-D en Stroop 3 en tussen de MSSI en de 15 WT IR, Stroop 2, TMT-A en Stroop 3. Een hogere score op de MSSI, wat duidt op een middelmatige en/of ernstige ziekte-ernst, hangt samen met een lagere T-score op de Stroop 3 voor aandacht en executieve functies. Gezien de negatieve correlaties lijkt de ernst van de WSA en de ziekte-ernst zwak met cognitieve problemen samen te hangen en hangen de subjectieve cognitieve klachten die Fabry patiënten ervaren niet met objectiveerbare cognitieve problemen samen.

Tabel 7. Correlatiematrix van witte stof afwijkingen, depressieve symptomen, subjectieve cognitieve klachten, ziekte-ernst, kwaliteit van leven, de algemene gezondheid en pijn.

Fazekas CES-D SUBCOG MSSI EQ-5D SF-36F SF-36M

Fazekas CES-D .02 SUBCOG .16 .65** MSSI .44** _{.17 .27}* EQ-5D -.09 -.67** _-.46** _-.30** SF-36F _{-.18 -.39}** _-.36** _-.35** _.60** SF-36M _{-.11 -.44}** _-.37** _{-.15 .30}** BPIE _{.09 .49}** _.37** _.34** _-.67** _.56** _.15 BPII _{.17 .57}** .36** .38** -.69** -.63** .20

24

In tabel 7 staan de correlaties tussen de Fazekas-schaal, CES-D, SUBCOG, MSSI, EQ-5D, SF-36 fysieke en mentale score en BPI-ernst en interferentie weergegeven. Er werden significante negatieve verbanden gevonden tussen de MSSI en de Fazekas, EQ-5D, SF-36 fysieke score en BPI (ernst & interferentie). Hogere scores op de MSSI wat duidt op een middelmatige en/of ernstige ziekte-ernst hangen samen met grotere en ernstige WSA, een slechtere fysieke gezondheidstoestand en pijnklachten die het dagelijks leven van Fabry patiënten beïnvloeden. Ook werden er significante positieve verbanden gevonden tussen de BPI (ernst & interferentie) en de CES-D en SUBCOG. Zowel ernstige pijnklachten en pijnklachten die het dagelijks leven van Fabry patiënten beïnvloeden lijken sterker met depressieve symptomen samen te hangen dan met de ziekte-ernst. Tussen de CES-D en SUBCOG werd een significant sterk positief verband gevonden. De subjectieve cognitieve klachten die Fabry patiënten ervaren hangen dus sterk met depressieve symptomen samen (zie figuur 5) en niet met cognitieve problemen.

Tevens werden er significante negatieve verbanden gevonden tussen kwaliteit van leven (EQ-5D, SF-36 Fysiek & Mentaal) en de CES-D en SUBCOG en sterke negatieve verbanden tussen de BPI (ernst & interferentie) en kwaliteit van leven (EQ-5D & SF-36 Fysiek). Bij Fabry patiënten hangen slechtere mentale en fysieke gezondheidstoestanden en aldus een slechtere kwaliteit van leven samen met

depressieve symptomen en vrij ernstige subjectieve cognitieve klachten. Maar ook ernstige pijnklachten die het dagelijkse leven van Fabry patiënten beïnvloeden gaan gepaard met depressieve symptomen, vrij ernstige subjectieve cognitieve klachten, een slechtere fysieke gezondheidstoestand en een slechtere kwaliteit van leven.

Opmerkingen: *p<0.05 & **p<0.01: significante correlaties F=fysieke score, M=mentale score, E=ernst-score, I=interferentie

score.

Figuur 5. Sterk positief verband tussen subjectieve cognitieve

25

3.6 Exploratieve analyses

In lijn met de verwachtingen werden lichte problemen op het gebied van aandacht en executieve functies gevonden. Niet-klassieke mannen scoorden echter lager op de neuropsychologische testen die aandacht en executieve functies meten dan klassieke vrouwen wat tegen de verwachting inging. Daarom is exploratief naar het verband tussen leeftijd en de standaardscores op de neuropsychologische testen bij niet-klassieke mannen gekeken. Mogelijk speelt toenemende ziekte-ernst bij ouder worden hierbij een rol ondanks dat de testen hier gecorrigeerd voor zijn gezien de significant hogere leeftijd van niet-klassieke mannen. Er werd geen verband tussen leeftijd en de Fluency Letter gevonden, maar wel een negatief verband tussen leeftijd en de Stroop 3, rs=-.753, p=.012. Bij niet-klassieke mannen gaat een oudere leeftijd en dus toenemende

ziekte-ernst gepaard met een lagere score op de Stroop 3.

Gezien tegen de verwachting in niet-klassieke mannen voornamelijk beperkt waren in het executief functioneren en gemiddeld genomen geen effect voor klassieke mannen werd gevonden, werd het cognitief functioneren tussen mannelijke en vrouwelijke Fabry patiënten vergeleken. MANOVA’s lieten geen significante verschillen zien tussen mannelijke en vrouwelijke Fabry-patiënten op de cognitieve domeinen geheugen, taal en visuospatiële en visuoconstructieve functies. Op de cognitieve domeinen snelheid van informatieverwerking, aandacht en executieve functies waren significante verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten, V=.29, F(8, 70)=3.7, p=.002, ηp2=.290. Uit follow-up ANOVA’s bleek dat mannelijke Fabry patiënten lager scoorden op de TMT-A (F(1,77)=8.0, p=.006, ηp2=.09), op de Stroop 3 (F(1,77)=10.4, p=.002, ηp2=.119) en op de Fluency Letter (F(1,77)=13.8, p=.000, ηp2=.152) dan vrouwelijke Fabry patiënten.

Exploratief werd gekeken naar het verband tussen de IQ-scores op de NLV van patiënten met grote en ernstige WSA ( Fazekas 2 & 3) en het cognitief functioneren. Mogelijk hebben Fabry patiënten met grote en ernstige WSA een hogere cognitieve reserve, waardoor deze patiënten geen cognitieve problemen hebben. De NLV meet premorbide intelligentie en is volgens de literatuur een maat voor cognitieve reserve gezien de ongevoeligheid voor cerebrale pathologie (Stern, 2009). Er werden sterke significante positieve verbanden gevonden tussen de NLV en de 15 WT IR (rs=.72, R2=.52, p=.002), RBMT DR (rs=.72, R2=.52, p=.002), Stroop 1 (rs=.78, R2=.60, p=.000), TMT A (rs=.78, R2=.60, p=.000) en Fluency Letter (rs=.73, R2=.54, p=.001) bij patiënten met grote en ernstige WSA en niet bij patiënten met geen en milde WSA. In figuur 6 zijn de verbanden tussen de NLV en de RBMT DR voor geheugen en Fluency letter voor aandacht en executieve functies te zien bij patiënten met grote en ernstige WSA (Fazekas 2 & 3) en patiënten met geen en milde WSA (Fazekas 0 & 1). Bij Fabry patiënten met grote en ernstige WSA lijken hogere IQ-scores op de NLV samen te hangen met hogere T-scores op de neuropsychologische testen die geheugen, snelheid van informatieverwerking en aandacht en executieve functies meten en hangen lagere IQ-scores samen met lagere T-scores op de neuropsychologische testen. Dit suggereert dat door een hogere IQ-score op de NLV, wat duidt op een hogere cognitieve reserve, sommige Fabry patiënten met grote en ernstige WSA geen cognitieve problemen hebben.

26

4.

D

Het doel van dit onderzoek was om het cognitieve en affectieve profiel in kaart te brengen van Fabry patiënten opgedeeld in subgroepen, per sekse en fenotype. Uit het neuropsychologisch onderzoek bleek dat er alleen lichte problemen werden gevonden op het gebied van snelheid van informatieverwerking, aandacht en executief functioneren. Verder bleek dat het cognitief functioneren zwak met de ernst van WSA en de ernst van de ziekte was geassocieerd. Niettemin rapporteerde bijna 40% van de patiënten met de ziekte van Fabry depressieve klachten. Deze klachten waren evenveel aanwezig in alle subgroepen. Ernstige pijnklachten en pijnklachten die het dagelijkse leven van Fabry patiënten beïnvloeden hingen sterk met depressieve symptomen samen en de kwaliteit van leven werd sterk beïnvloed door het hebben van een depressie. Patiënten met de ziekte van Fabry hebben veel subjectieve cognitieve klachten, alleen hangen deze niet samen met aantoonbare cognitieve stoornissen maar wel met een depressie.

De lichte problemen op het gebied van snelheid van informatieverwerking en aandacht en executief functioneren werden voornamelijk bij mannelijke Fabry patiënten gevonden. Uit de resultaten bleek dat mannelijke Fabry patiënten significant lager scoorden op de TMT-A, Stroop 3 en de Fluency letter dan vrouwelijke Fabry patiënten. Deze bevindingen komen overeen met eerdere

onderzoeksresultaten van Schermuly et al. (2011) en Sigmundsdottir et al. (2014) die lichte problemen vonden op het gebied van aandacht, executief functioneren en snelheid van informatieverwerking bij mannelijke Fabry patiënten. Voor de subgroepen scoorden gemiddeld genomen mannen met de niet-klassieke vorm lager op de Stroop 3 en Fluency letter dan vrouwelijke Fabry patiënten. Mannen met de klassieke vorm van de ziekte hadden echter hogere percentages afwijkende scores op de

neuropsychologische testen die geheugen, aandacht en executief functioneren meten. De testresultaten

Figuur 6. Samenhang tussen een hogere cognitieve reserve en hogere standaardscores op de RBMT DR en Fluency letter