UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Polycystic ovary syndrome. A therapeutic challenge
Bayram, N.
Publication date
2004
Link to publication
Citation for published version (APA):
Bayram, N. (2004). Polycystic ovary syndrome. A therapeutic challenge.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
C H A P T E RR 8
Summary y
Summary y
Thee aim of this thesis was to make a contribution to the clinical challenge of ovulation inductionn in patients with clomiphene citrate resistant polycystic ovary syndrome. In thesee patients, who fail to ovulate on the maximum dose of clomiphene citrate, ovulation inductionn with gonadotrophins and electrocautery of the ovaries are standard treatments. Thee main goal is to achieve maturation and ovulation of a minimal number of follicles, preferablyy one, to obtain a singleton pregnancy. Consequently, apart from effectiveness, safetyy of these interventions should always be taken into consideration.
Ovulationn induction with gonadotrophins bears the risk of multifollicular development andd multiple pregnancies. Because of this concern various attempts have been made to lowerr these complications, while maintaining high pregnancy rates. Various gonadotrophinss and various dose regimens have been introduced. Recombinant FSH (rFSH)) was very promising in terms of effectiveness and safety because of its purity and highh specific bioactivity. Chronic low dose step up and step down regimens were introducedd to achieve both monofollicular development and high pregnancy rates. Anotherr attempt was the introduction of ovulation induction with pulsatile gonadotrophinn releasing hormone (GnRH), with or without pre-treatment with GnRH agonist,, following the positive effects in patients with hypogonadotropic hypogonadism. Laparoscopicc electrocautery of the ovaries is an attractive alternative treatment modality forr patients with clomiphene citrate resistant polycystic ovary syndrome. Arguments in favourr of the electrocautery of the ovaries, which is a single procedure, include the minimall morbidity associated with a laparoscopic procedure, the eliminated need for cyclee monitoring and the low risk of multiple pregnancies. In addition, it has been shown thatt some clomiphene citrate resistant patients respond once again to clomiphene citrate afterr electrocautery of the ovaries. Disadvantages are the fact that laparoscopic electrocauteryy is a surgical procedure requiring general anaesthesia, the potential risk of thermall damage to adjacent organs, possible adhesion formation and the fact that possible longg term effects on ovarian function are unknown.
Thiss thesis presents the results from a literature search on the value of rFSH compared to urinaryy FSH, the value of various dose regimens using rFSH and the value of pulsatile GnRHH in ovulation induction in patients with clomiphene citrate resistant polycystic ovaryy syndrome. Finally, to find out the value of ovarian surgery, we designed a randomisedd controlled trial comparing a treatment strategy starting with laparoscopic electrocauteryy of the ovaries followed by clomiphene citrate and rFSH if anovulation persistedd versus ovulation induction with rFSH. In the evaluation of these treatment optionss we focused on clinical effectiveness, safety, health related quality of life of the patients,, costs, and patients' preferences.
Thee aim of the thesis, as outlined in Chapter 1, was to answer three questions.
Chapterr 2, focuses on the first question:
WhatWhat is the effectiveness and safety of rFSH compared with uFSH and what isis the effectiveness and safety of various dose regimens using rFSH in clomiphene citratecitrate resistant patients with polycystic ovary syndrome?
Too answer the question whether rFSH offers an improvement in effectiveness and safety overr the older urinary products and for which stimulation regimen to opt, a systematic revieww of the literature was performed. Studies included in this systematic review were randomisedd controlled trials comparing rFSH versus uFSH and various dose regimens usingg rFSH.
Threee randomised controlled trials comparing recombinant FSH with urinary FSH and fourr trials comparing various dose regimens with rFSH were included in this review. Thee sample size of the studies ranged between 22 to 222 women with a short follow up off 1 to 3 cycles. The primary outcome i.e. ongoing pregnancy or live birth rate per woman wass not reported in any of the trials. The observed outcome parameters were pregnancy rate,, ovulation rate, miscarriage rate, multiple pregnancy, ovarian hyperstimulation syndromee (OHSS), total FSH dose, duration of stimulation, cancellation rate, single folliclee development, number of follicles >10 mm on day of hCG administration, oestradioll concentration on day of hCG. After pooling the data no statistical significant differencee was found for clinical pregnancy rate per woman (OR 0.95, 95% CI 0.64 to 1.41),, ovulation rate per cycle (OR 1.19, 95% CI 0 7 8 to 1.80), OHSS (OR 1.55, 95% CII 0.50 to 4.84) and multiple pregnancy (OR 0.44, 95% CI 0.16 to 1.19). Continuous outcomee measures like total FSH dose, duration of stimulation and oestradiol (E2) level didd also not differ significantly between rFSH and uFSH.
Fourr trials compared various dose regimens with rFSH. The primary outcome i.e. ongoingg pregnancy or live birth rate per woman was not reported in any of the trials. Thee first trial compared the chronic low dose step up regimen with the conventional regimen.. No statistical differences were found for clinical pregnancy rate (OR 1.62, 95% CII 0.64 to 4.07) and multiple pregnancy rate (OR 0.94, 95% CI 0.13 to 6.89). OHSS occurredd in one patient in each group. In patients treated with the chronic low dose step upp regimen, significantly fewer follicles < 10 mm and a lower level of E2 on the day of hCGG administration were found. From this small randomised controlled trial, no conclusionn could be made on which stimulation regimen to prefer. Nevertheless, data fromm uncontrolled trials showed a high multiple pregnancy rate and OHSS after the conventionall regimen and therefore this regimen has been abandoned.
Thee second trial compared two starting doses in a chronic low dose step up regimen. The clinicall pregnancy rate was comparable in both dose regimens (OR 0.79, 95% CI 0.12 to 4.96). .
Thee third trial compared a chronic low dose step up regimen with modified step down regimenn and found no statistical significant difference in clinical pregnancy rate per patientt (OR 1.90, 95% CI 0.18 to 19.97).
Thee fourth trial compared a chronic low dose step up regimen with step down regimen. Lifee birth or ongoing pregnancy rate was not reported. No statistically significant differencess were found for clinical pregnancy rate and multiple pregnancy rate per woman,, (OR 1.41, 95% CI 0.57 to 3.46) and (OR 0.58, 95 % CI 0.10 to 3.50) respectively.. The chronic low dose step up regimen demonstrated superiority with regards too monofollicular development (OR 4.24, 95% CI 2.27 to 7.92), ovulation rate (OR 2.24,, 95% CI, 1.18 to 4.27) and multifollicular development (OR 0.13, 95% CI 0.06 to 0.29).. Although the mean duration of stimulation was significantly longer (OR 5.50, 95%% CI 3.21 to 7.79) in the step up regimen, no significant difference was found in the totall dose of FSH used (WMD -16, 95% CI -241 to 209).
Summarizingg these data we conclude that there is as yet insufficient evidence that rFSH
iss more effective and safer than uFSH. The chronic low dose step up regimen and the step downn regimen should be preferred over the conventional regimen because of complicationss like multiple pregnancy and OHSS.
Chapterr 3, focuses on the second question:
WhatWhat is the effectiveness and safety of pulsatile GnRH compared with gonadotrophins inin clomiphene citrate resistant patients with polycystic ovary syndrome?
Too answer this question, a systematic review of the literature was performed of both randomisedd controlled trials and uncontrolled studies. Four randomised controlled trials involvingg only 57 patients comparing pulsatile GnRH with other forms of gonadotrophinss were identified. Two of these four trials were of no clinical significance as theyy used pulsatile GnRH as a first line treatment in patients who were not resistant for clomiphenee citrate. The third trial was designed to verify whether the risk of premature luteinizationn could be avoided by combining pulsatile GnRH and FSH and was therefore alsoo of no clinical significance. As a result, only one trial, with a cross-over design, comparingg pulsatile GnRH with hMG in clomiphene citrate resistant patients was of interest.. However, because no data from the pre- crossover period could be obtained, this studyy could not be analysed. Therefore, uncontrolled case-series on pulsatile GnRH in clomiphenee citrate resistant patients were collected. In total eighteen studies were obtained.. In eleven studies a total of 179 clomiphene citrate resistant PCOS patients were treatedd with pulsatile GnRH. The ovulation rate in these studies ranged from 0 to 100% perr cycle, the pregnancy rate per woman was 17% (range 0-50%) and a 20 to 67% miscarriagee rate was reported in three studies. One quadruplet pregnancy was described. Nonee of the patients developed OHSS. In only one study 9 clomiphene citrate resistant patientss with polycystic ovary syndrome were treated with pulsatile GnRH following pre-treatmentt with GnRH agonists. Ovulation rate per cycle was 29% and no pregnancies occurred.. Data from these uncontrolled studies suggest that pulsatile GnRH may be usefull in women who are resistant to clomiphene citrate. Whether pre-treatment with GnRHH agonists increases the effectiveness of pulsatile GnRH in these women cannot be deductedd from the available data. In summary, because of insufficient evidence from randomisedd controlled trials and the very scarce data amongst women with clomiphene citratee resistant polycystic ovary syndrome from uncontrolled case-series the clinical value off GnRH remains unclear.
Chapterr 4,5,6 and. 7, focus on the third question:
WhatWhat is the value of an electrocautery strategy compared to ovulation induction withwith rFSH in the treatment of clomiphene citrate resistant patients with polycystic ovaryovary syndrome in view of outcome measures, patients' health related quality ofof life, costs and patients' preferences?
Too answer these questions, a multicenter randomised controlled trial was initiated comparingg an electrocautery strategy entailing laparoscopic electrocautery of the ovaries followedd by clomiphene citrate and rFSH if anovulation persisted with ovulation inductionn with rFSH. The hypothesis was, that given comparable effectiveness the
electrocauteryy strategy might be a preferable and less costly treatment alternative since it startss with a single procedure leading to consecutive ovulations with minimal risks of multiplee follicular development and multiple pregnancies. The trial was performed in 29 Dutchh hospitals between February 1998 and October 2001. One hundred and sixty eight patientss with clomiphene citrate resistant polycystic ovary syndrome without other causes off infertility were randomly allocated to either electrocautery strategy or ovulation inductionn with rFSH. The primary end point was ongoing pregnancy within 12 months. Secondaryy end points were ovulation, miscarriage, ectopic pregnancy, multiple pregnancy, andd live birth. After randomisation, the ovaries of patients allocated to electrocautery strategyy were cauterised immediately. Depending on the size of the ovary 5-10 punctures weree created with a bipolar insulated needle on each ovary distributed randomly over the surface.. If patients ovulated in six subsequent cycles no further treatment was given. Clomiphenee citrate with a starting dose of 50 mg was given when anovulation persisted withinn eight weeks following electrocautery or if anovulation reoccurred during follow up. Patientss who did not ovulate on 150 mg clomiphene citrate received rFSH in the chronic loww dose step up regimen. Patients randomised to rFSH were treated in the same step up regimenn until six ovulatory cycles were reached within 12 months or ongoing pregnancy occurred.. Within a time span of 12 months, 56 of the 83 (67%) women allocated to the electrocauteryy strategy and 57 of the 85 (67%) women allocated to rFSH reached an ongoingg pregnancy (RR 1.01, 95% CI 0.81 to 1.24). In the electrocautery strategy group 2288 of 375 (61%) cycles were ovulatory versus 188 of 272 (69%) of the cycles in the rFSHH group. No cases of OHSS were observed and miscarriage rates were comparable in bothh groups. However, the major difference was that multiple pregnancies only occurred afterr ovulation induction with rFSH. One multiple pregnancy occurred in the electrocauteryy strategy group versus nine in the group treated with rFSH only (RR 0.11, 95%% CI 0.01 to 0.88). It seems therefore, that multiple pregnancies can largely be preventedd by treating women with electrocautery and clomiphene citrate before rFSH (Chapterr 4).
Thee health related quality of life was assessed with three standard self-administered questionnaires;; the Standard Form 36 (SF-36), the Rotterdam Symptom Checklist (RSCL)) and the Center for Epidemiological Studies Despression scale. The first set of questionnairess was completed one to two weeks before randomisation. Women subsequentlyy completed the questionnaires at two weeks, 12 weeks and 24 weeks after randomisation.. Overall, the intention to treat analysis showed no differences between bothh study groups on any of the scales at any point of follow-up. However, in women withoutt an ongoing pregnancy, those treated with rFSH showed significantly more depressivee symptoms, although differences were small (Chapter 5).
Ann economic evaluation was set up alongside the multicenter randomised controlled trial. Prospectivee data during the trial were collected to calculate costs of both treatment regimens.. A distinction was made between costs of medical interventions (direct costs) andd costs resulting from productivity losses (indirect or time costs). For each patient the durationn of the diagnostic laparoscopy, duration of the electrocautery of the ovaries, hospitall stay, transvaginal ultrasonography, endocrine screening, rFSH use and visits to thee outpatient clinic were measured and registered. In addition each woman was sent a questionnairee for details on associated direct costs of professional care, and on indirect costss like transportation and productivity. These questionnaires were sent 2, 12 and 24 weekss after the diagnostic laparoscopy. The mean 12 months total costs until an ongoing
pregnancyy was not statistically significant different. Mean total costs per woman was €€ 5308 for the electrocautery strategy and €. 5925 for ovulation induction with rFSH, resultingg in a mean difference of € 617 (95% CI € -382 to € 1614). As in a more realistic scenarioo a diagnostic laparoscopy would not be required for ovulation induction with rFSHH and monitoring could be limited after electrocautery of the ovaries and clomiphene citrate,, a scenario analysis was performed. In this scenario with limited monitoring and ovulationn induction with rFSH without a preceding diagnostic laparoscopy the mean differencee in total costs was € 2110 in favour of the electrocautery strategy. All multiple pregnanciess occurred from ovulation induction with rFSH. Based on available data in the literaturee the direct medical costs per term pregnancy including treatment and delivery costss would be 22% lower ( € 14.489 versus € 11.301) for the electrocautery strategy group.. Therefore electrocautery strategy can be expected to result in lower total costs whenn costs of delivery are included (Chapter 6).
Patientt preferences and trade-offs for laparoscopic electrocautery of the ovaries relative to ovulationn induction with rFSH were studied in an interview. Both treatment options clearlyy differ in terms of invasiveness, intensity of monitoring and possible complications. Becausee of limited monitoring and absence of complications intrinsic to ovulation inductionn with rFSH, laparoscopic electrocautery of the ovaries could be the preferable treatmentt option. Patients who participated in the randomised controlled trial and controll patients treated with clomiphene citrate at that moment - potential candidates for electrocauteryy or rFSH - were interviewed. They received written information on the possiblee advantages and disadvantages of both treatment groups. After reading the treatmentt descriptions the patients were asked which treatment they would prefer and for whatt reason. We then investigated if patients were willing to trade-off their preference for potentiall differences in effectiveness by systematically varying pregnancy rates. The majorityy of the patients would prefer electrocautery of the ovaries if both treatment strategiess resulted in similar pregnancy rates. However most patients were prepared to trade-offf this preference and to choose rFSH if that treatment resulted in a relatively higherr pregnancy rate. The main reason for choosing electrocautery was the lack of daily hormonall injections and the lower chance for multiple follicular development and multiplee pregnancy after electrocautery (Chapter 7).
Conclusions s
11 There is insufficient evidence to conclude that rFSH is superior to uFSH regarding effectivenesss and safety in patients with clomiphene citrate resistant polycystic ovary syndrome.. The chronic low dose step up and the step down regimen are the preferred regimenss for ovulation induction.
22 The value of ovulation induction with pulsatile GnRH in patients with clomiphene citratee resistant polycystic ovary syndrome has not been demonstrated.
33 The electrocautery strategy and ovulation induction with rFSH are equivalent in terms off ongoing pregnancy rate within a time span of 12 months. The electrocautery strategy shouldd be the treatment of choice as it leads to significantly less multiple pregnancies. The factt that no differences were found in patients' health related quality of life and costs and thatt more patients chose the electrocautery strategy on basis of comparable effectiveness strengthenn this conclusion.
Implicationss for future research
Thee results of this thesis show that the laparoscopic electrocautery strategy should be the treatmentt of choice in patients with clomiphene citrate resistant polycystic ovary syndrome.. However, arguments against a surgical approach could be the potential risks fromm surgery carried out under general anaesthesia. To avoid the potential risks of especiallyy diagnostic laparoscopy, transvaginal hydrolaparoscopy has been proposed as a firstt line procedure to explore the whole pelvis in women with unexplained primary infertilityy (Gordts et al., 1998). It offers the patient a complete exploration of the reproductivee tract avoiding general anaesthesia, resulting in decreased operative morbidity.. So far, two uncontrolled studies have been performed applying bipolar electrocauteryy of the ovaries during transvaginal hydrolaparoscopy (Fernandez et al., 2001;; Casa et al., 2003). A total of 41 clomiphene citrate resistant patients with polycystic ovaryy syndrome were treated under general anaesthesia and antibiotic prophylaxis. Normall saline solution of 300-500 ml was instilled into the peritoneal cavity through the posteriorr vaginal fornix. Versapoint, an electrosurgical device was used, puncturing 15 to 255 holes with a depth of 10 mm and a diameter of 1 to 2 mm. Cumulative ovulation rate andd pregnancy rate per patient were 100% and 62%, respectively. No cases of multiple pregnancyy and miscarriage were described. In one patient conversion to conventional laparosopyy was necessary for ovarian bleeding. In these two studies general anaesthesia was chosenn to avoid burn injuries in testing this new therapy.
Basedd on the data from these two uncontrolled studies with a very small number of patientss transvaginal hydrolaparoscopy could possibly be an alternative to laparoscopy. However,, full evaluation of the effectiveness and risks of the procedure will require larger series.. A randomised controlled trial could then be performed to compare to effectiveness andd safety of electrocautery of the ovaries during transvaginal hydrolaparoscopy with laparoscopicc electrocautery of the ovaries in patients with clomiphene citrate resistant polycysticc ovary syndrome.
References s
Casaa A, Sesti F, Marziali M, Gulemi L, Picciee E. (2003) Transvaginal hydrolaparoscopische ovarian drilling usingg bipolar electrosurgery tot treat anovulatory women met polycystic ovarium syndrome. J Am Assoc Gynecoll Laparosc. 10, 219-222.
Fernandezz H, AlbyJD, Gervaise A, deTayrac R, Frydman R. (2001) Operative transvaginal hydrolaparoscopy forr treatment of polycycstic ovarium syndrome: a new minimally invasive surgery. Fertil. Steril, 75, 607-611. Gordtss S, Campo R, Rombauts L, Brosens I, (1998) Transvaginal hydrolaparoscopy as an outpatient proceduree for infertiliteit investigate. Hum. Reprod. 13, 99-103.
Samenvatting g
Hett doel van dit proefschrift was een bijdrage te leveren aan de oplossing van het uitdagendee klinische probleem van ovulatie inductie bij patiënten met clomifeencitraat resistentt polycysteus ovarium syndroom. Bij clomifeencitraat resistent polycysteus ovariumm syndroom treedt geen ovulatie op ondanks maximale dosering van clomifeencitraat.. De standaard behandelingen van deze patiënten zijn ovulatie inductie mett gonadotrofïnes en laparoscopische electrocoagulatie van de ovaria. Beide behandelingenn hebben als primair doel rijping en ovulatie van een zo klein mogelijk aantal follikels,, bij voorkeur slechts één follikel, om zo een éénlingzwangerschap tot stand te brengen.. Naast de effectiviteit is dus ook de veiligheid van deze procedures van belang. Hett risico van ovulatie inductie met gonadotrofïnes is de rijping van multipele follikels mett een grote kans op een meerlingzwangerschap als gevolg. Om dit risico te verlagen zijn verschillendee soorten gonadotrofïnes en doseringsschema's geïntroduceerd. Recombinant FSHH (rFSH) leek veelbelovend in dit opzicht vanwege de zuiverheid en de hoge specifieke bioactiviteit.. Doseringsschema's met een lage dosering die stapsgewijs werd opgehoogd
(chronic(chronic low dose step up), dan wel schema's waarbij de dosering stapsgewijs werd verlaagd (step(step down) werden geïntroduceerd.
Eenn andere poging om de risico's te vermijden was de introductie van ovulatie inductie mett behulp van pulsgewijs toegediend gonadotrophin releasing hormone (GnRH), eventueell voorafgegaan door behandeling met een GnRH agonist, in navolging van het success hiervan bij de behandeling van hypogonadotroop hypogonadisme.
Laparoscopischee electrocoagulatie van de ovaria is een goede alternatieve behandelingsoptiee voor patiënten met clomifeencitraat resistent polycysteus ovarium syndroom.. De voordelen van deze eenmalige procedure zijn de lage morbiditeit van de laparoscopic,, de verminderde noodzaak voor cyclusbewaking en het lage risico op meerlingzwangerschappen.. Een bijkomend voordeel is dat clomifeencitraat resistente patiëntenn na electrocoagulatie van de ovaria alsnog gevoelig worden voor clomifeencitraat. Nadelenn zijn het feit dat het een chirurgische interventie is met algehele narcose, het risico opp thermische schade aan omringende organen, en mogelijke verklevingen. Gegevens over dee lange termijn effecten van deze behandeling op de ovariële functie ontbreken. Ditt proefschrift bevat de resultaten van een literatuurstudie naar de waarde van rFSH vergelekenn met uFSH, de waarde van verschillende doseringsschema's met rFSH, en naar dee waarde van de pulsgewijs toegediende GnRH bij ovulatie inductie bij patiënten met eenn clomifeencitraat resistent polycysteus ovarium syndroom. Daarnaast worden de resultatenn gepresenteerd van een gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd om de waarde van ovariëlee chirurgie te bepalen. Hierbij werd de behandelingsstrategie bestaande uit laparoscopischee electrocoagulatie van de ovaria gevolgd door clomifeencitraat en rFSH bij persisterendee anovulatie vergeleken met ovulatie inductie met rFSH. Bij de evaluatie van dezee behandelingen richtten we ons op de klinische effectiviteit, veiligheid, gezondheidsgerelateerdee kwaliteit van leven, kosten, en de voorkeur van patiënten.
Hett doel van dit proefschrift, uiteengezet in Hoofdstuk 1, was het beantwoorden van driee vragen.
Hoofdstukk 2, behandelt de eerste vraag:
WatWat is de effectiviteit en de veiligheid van rFSH vergeleken met uFSH, en wat isis de effectiviteit en veiligheid van de verschillende doseringsschema s van rFSH bijbij clomifeencitraat resistente patiënten met polycysteus ovarium syndroom?
Omm de vraag te beantwoorden of rFSH een verbetering is met betrekking tot effectiviteit enn veiligheid vergeleken met de bestaande uFSH en voor welk stimulatie schema men het bestee kan kiezen hebben we een systematisch overzicht van de bestaande literatuur uitgevoerd.. Drie gerandomiseerde studies werden geïncludeerd waarin rFSH vergeleken werdd met uFSH, en vier waarin verschillende doseringsschema's van rFSH werden vergeleken. .
Hett aantal patiënten in deze studies varieerden van 22 tot 222, met een korte follow up vann 1 tot 3 cycli. De primaire uitkomstmaat, doorgaande zwangerschap dan wel percentagee levend geboren kinderen per vrouw, werd in geen enkel onderzoek vermeld. Dee uitkomstmaten die wel gebruikt werden waren percentages van het aantal zwangerschappen,, ovulaties, miskramen, meerlingzwangerschappen, ovarieël hyperstimulatiee syndroom, totale dosis FSH, tijdsduur van de stimulatie, aantal afgeblazenn stimulaties, ontwikkeling van één follikel, aantal follikels >10 mm op de dag vann de hCG toediening en de serum oestradiol spiegel op die dag. Na samenvoegen van allee gegevens kon geen statistisch significant verschil aangetoond worden voor het percentagee klinische zwangerschap per vrouw (OR 0.95, 95% BI 0.64 tot 1.41), ovulatie percentagee per cyclus (OR 1.19, 95% BI 0.78 tot 1.80), OHSS (OR 1.55, 95% BI 0.50 tott 4.84) en meerlingzwangerschap (OR 0.44, 95% BI 0.16 tot 1.19). Continue uitkomstmatenn als totale dosis FSH, tijdsduur van de stimulatie en de oestradiol (E2) spiegell lieten ook geen verschil zien tussen rFSH en uFSH.
Ookk bij de vier onderzoeken over de verschillende doseringsschema's met rFSH werd de primairee uitkomstmaat, doorgaande zwangerschap dan wel percentage levend geboren kinderenn per vrouw, nergens vermeld. Het eerste onderzoek vergeleek het chronic low dose
stepstep up schema met het conventionele schema. Er werd geen statistisch significant verschil
gevondenn voor het percentage klinische zwangerschap (OR 1.62, 95% Cl 0.64 tot 4.07) enn meerlingzwangerschap (OR 0.94, 95% BI 0.13 tot 6.89). Ovarieël hyperstimulatie syndroomm kwam voor bij één patiënt in elke groep. In de groep met het chronic low dose
stepstep up schema waren er significant minder follikels < 10 mm en een lagere E2 spiegel op
dee dag van de hCG toediening. Uit dit kleine onderzoek kon eigenlijk geen conclusie wordenn getrokken welk schema de voorkeur verdiende. Maar omdat gegevens uit ongecontroleerdee onderzoeken ook een hoog aantal meerlingzwangerschappen en OHSS vondenn bij conventionele schema's werden deze verlaten.
Hett tweede onderzoek vergeleek twee verschillende begindoseringen van het chronic low
dosedose step up schema. Het percentage klinische zwangerschap was vergelijkbaar in beide
groepenn (OR 0.79, 95% BI 0.12 tot 4.96).
Hett derde onderzoek vergeleek chronic low dose step up schema met een aangepaste step
downdown schema. Ook hier werd er geen verschil in percentage klinische zwangerschap in
beidee groepen gevonden (OR 1.90, 95% BI 0.18 tot 19.97).
Hett vierde onderzoek vergeleek chronic low dose step up schema met het step down schema. Opnieuww werden geen statistisch significante verschillen in percentages klinische zwangerschapp of in meerlingzwangerschap per vrouw gevonden (OR 1.41, 95% BI 0.57 tott 3.46) respectievelijk (OR 0.58, 95 % BI 0.10 tot 3.50). Het chronic low dose step up schemaa was superieur met betrekking tot de rijping van één follikel (OR 4.24, 95% BI 2.277 tot 7.92), ovulatie percentage (OR 2.24, 95% BI, 1.18 tot 4.27) en de ontwikkeling vann meerdere follikels (OR 0.13, 95% BI 0.06 tot 0.29). Hoewel de gemiddelde stimulatieduurr significant langer was (OR 5.50, 95% BI 3.21 tot 7.79) in het step up schema,, verschilde de totale gebruikte dosis FSH niet (WMD -16, 95% BI -241 tot 209). Samengevat:: het is nog niet bewezen dat rFSH effectiever en veiliger is dan uFSH. Het
chronicchronic low dose step up schema en het step down schema zijn te verkiezen boven het
conventionelee schema wegens de risico's van meerlingzwangerschap en OHSS.
Hoofdstukk 3 , behandelt de tweede vraag:
WatWat is de effectiviteit en de veiligheid van pulsgewijs toegediend GnRH
vergelekenvergeleken met gonadotrofines in clomifeencitraat resistente patiënten met polycysteuspolycysteus ovarium syndroom?
Omm deze vraag te beantwoorden hebben we een systematisch overzicht van de bestaande literatuurr - gerandomiseerde studies en ongecontroleerde studies - uitgevoerd. Vier gerandomiseerdee studies beschreven in totaal 57 patiënten waarbij pulsgewijs toegediend GnRHH werd vergeleken met andere soorten gonadotrofines.
Tweee van de vier studies waren niet van klinisch belang voor dit overzicht omdat zij pulsgewijss GnRH als eerste behandeling gebruikten bij patiënten, die dus niet clomifeencitraatt resistent waren. Het derde onderzoek was opgezet om te verifiëren of vroegtijdigee luteïnisatie voorkomen kon worden door pulsgewijs GnRH te combineren mett FSH en was dus ook niet van belang voor dit overzicht. Er bleef dus één onderzoek over,, een cross-over studie waarbij pulsgewijs GnRH werd vergeleken met hMG bij clomifeencitraatt resistente patiënten. Helaas kon deze studie niet gebruikt worden omdat dee gegevens voor de cross-over periode niet te achterhalen waren. Om die reden werden ongecontroleerdee patiëntenseries verzameld. We vonden er 18. In 11 studies werden 179 clomifeencitraatt resistente patiënten met polycysteus ovarium syndroom behandeld met pulsgewijss toegediend GnRH. Het ovulatie percentage varieerde van 0 tot 100% per cyclus,, het zwangerschapspercentage per vrouw was 17% (0-50%) en het aantal miskramenn varieerde van 20 tot 67% in drie studies. Er werd één vierlingzwangerschap vermeld.. Geen van de patiënten ontwikkelde een OHSS. Slechts één onderzoek beschrijft 99 clomifeencitraat resistente patiënten die behandeld werden met pulsgewijs toegediend GnRHH na voorbehandeling met GnRH agonist. Ovulatie percentage per cyclus was 29%, err ontstonden geen zwangerschappen. Gegevens van deze ongecontroleerde studies wijzen err op dat pulsgewijs toegediend GnRH misschien een zinnige therapie zou kunnen zijn bijbij clomifeencitraat resistente patiënten met polycysteus ovarium syndroom. Of voorbehandelingg met GnRH agonisten de effectiviteit doet toe nemen wordt uit deze onderzoekenn niet duidelijk. Samengevat: het klinische belang van GnRH blijft onduidelijk,, wegens onvoldoende bewijs uit gerandomiseerde studies en de spaarzame gegevenss uit de ongecontroleerde series patiënten met clomifeencitraat resistent polycysteuss ovarium syndroom.
Hoofdstukkenn 4,5,6 en 7, behandelen de derde vraag:
WatWat is de waarde van laparoscopische electrocoagulatie strategie ten opzichte van ovulatieovulatie inductie met rFSH bij de behandeling van patiënten met
clomifeencitraatclomifeencitraat resistent polycysteus ovarium syndroom, met als uitkomstmaten klinischeklinische effectiviteit, veiligheid, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven,
kosten,kosten, en voorkeur van patiënten
Omm deze vraag te beantwoorden hebben we een gerandomiseerd multicentrisch onderzoekk uitgevoerd. In dit onderzoek werd een laparoscopische electrocoagulatie strategiee bestaande uit laparoscopische electrocoagulatie van de ovaria gevolgd door clomifeencitraatt en rFSH bij persisterende anovulatie vergeleken met ovulatie inductie mett rFSH alleen. De hypothese was dat, bij gebleken gelijke effectiviteit, de electrocoagulatiee strategie als prettiger zou worden ervaren en goedkoper zou zijn, omdat hett in principe een eenmalige ingreep is die leidt tot herhaalde ovulaties met een minimale kanss op ontwikkeling van meerdere follikels en meerlingzwangerschap. Het onderzoek vondd plaats in 29 Nederlandse ziekenhuizen tussen februari 1998 en oktober 2001. Honderdachtenzestigg patiënten met clomifeencitraat resistent polycysteus ovarium syndroom,, zonder bijkomende fertiliteitsproblemen, lootten voor electrocoagulatie strategiee of ovulatie inductie met rFSH. De primaire uitkomstmaat was een doorgaande zwangerschapp binnen 12 maanden. De secundaire uitkomstmaten waren ovulatie, miskraam,, buitenbaarmoederlijke zwangerschap, meerlingzwangerschap, en geboorte van eenn levend kind. Bij loting voor de electrocoagulatie strategie vond de ingreep direct na lotingg plaats. Met een bipolaire geïsoleerde naaldelektrode werden, afhankelijk van de groottee van het ovarium, 5-10 puncties verricht in elk ovarium, verspreid over het oppervlak.. Als patiënten in zes opeenvolgende cycli ovuleerden werd geen aanvullende behandelingg meer gegeven. Wanneer geen ovulatie plaatsvond binnen 8 weken na de electrocoagulatie,, of als de patiënt weer anovulatoir werd gedurende de follow-up, werd clomifeencitraatt in een startdosis van 50 mg gegeven. Patiënten die niet ovuleerden op 1500 mg clomifeencitraat werden vervolgens met rFSH behandeld gebruikmakend van het
chronicchronic low dose step up schema. Patiënten die geloot hadden voor ovulatie inductie met
rFSHH werden met hetzelfde schema behandeld totdat zes ovulatoire cycli werden bereikt inn 12 maanden, of een doorgaande zwangerschap.
Binnenn 12 maanden bereikten 56 van de 83 (67%) vrouwen die behandeld werden met dee electrocoagulatie strategie en 57 van de 85 (67%) vrouwen die ovulatie inductie met rFSHH ondergingen een doorgaande zwangerschap (RR 1.01, 95% BI 0.81 tot 1.24). In dee electrocoagulatie groep waren 228 van de 375 (61%) cycli ovulatoir ten opzichte van
1888 van de 272 (69%) cycli in de rFSH groep. Geen van de vrouwen ontwikkelde OHSS. Miskramenn vonden even vaak plaats in beide behandelingsgroepen. Het grote verschil was datt meerlingzwangerschappen alleen voorkwamen na ovulatie inductie met rFSH. In de electrocoagulatiee strategie groep ontstond één meerlingzwangerschap tegen negen in de rFSHH groep (RR 0.11, 95% BI 0.01 tot 0.88). Meerlingzwangerschap kan dus grotendeels voorkomenn worden door vrouwen met electrocoagulatie en clomifeencitraat te behandelenn alvorens over te gaan tot behandeling met rFSH (Hoofdstuk 4).
Gezondheidsgerelateerdee kwaliteit van leven wetd gemeten met drie gestandaardiseerde vragenlijsten;; de Standard Form 36 (SF-36), de Rotterdam Symptom Checklist (RSCL) en dee Center for Epidemiological Studies Despression scale. Deze drie vragenlijsten werden 1-2 wekenn voor loting en 2, 12 en 24 weken na loting ingevuld. In het algemeen waren er geenn verschillen tussen de twee groepen van de studie, op welk tijdstip van de follow-up dann ook. Wel was er een verschil bij de vrouwen zonder een doorgaande zwangerschap, namelijkk degene die met rFSH werden behandeld vertoonden significant meer depressieve symptomen,, al waren de verschillen klein (Hoofdstuk 5).
Eenn economische evaluatie was opgezet naast het gerandomiseerd multicentrisch onderzoek.. Tijdens het onderzoek werden prospectief gegevens verzameld om de kosten vann beide behandelingsopties te vergelijken, waarbij onderscheid werd gemaakt tussen kostenn van medische interventies (directe kosten) en kosten ten gevolge van arbeidsverzuimm (indirecte kosten). Voor elke patiënt werd de duur van de diagnostische laparoscopicc de duur van de electrocoagulatie, de opnameduur, de transvaginale echo's, dee endocriene screening, het rFSH gebruik en polikliniek bezoeken gemeten en gedocumenteerd.. Bovendien kreeg elke patiënt een vragenlijst waarin gedetailleerde gegevenss werden gevraagd over bijkomende directe kosten in verband met medische zorg, enn indirecte kosten zoals vervoer en verlies van arbeidsvermogen, 2, 12 en 24 weken na de diagnostischee laparoscopic De gemiddelde totale kosten over 12 maanden tot een doorgaandee zwangerschap waren: € 5308,- per vrouw in de electrocoagulatie strategie groepp en € 5925,- m de rFSH groep, resulterend in een gemiddeld verschil van € 617,-(95%% BI € -382,- tot € 1614,-). In een realistisch scenario zou een diagnostische laparoscopicc achterwege kunnen blijven bij ovulatie inductie met rFSH en cyclusbewakingg zou gereduceerd kunnen worden na behandeling met electrocoagulatie vann de ovaria en clomifeencitraat. Daarom werd een scenario analyse uitgevoerd. In deze scenarioo analyse was er gemiddeld een verschil van € 2110,- ten gunste van de electrocoagulatiee strategie. Alle meerlingzwangerschappen ontstonden na ovulatie inductiee met rFSH. Volgens de beschikbare gegevens uit de literatuur zouden de directe medischee kosten per a terme zwangerschap en bevalling 22% lager zijn ( € 14.489,- versus €€ 11.301,-) voor de electrocoagulatie strategie groep. Derhalve valt te verwachten dat electrocoagulatiee strategie tot lagere kosten zal leiden, zeker als de kosten van bevalling meegerekendd worden (Hoofdstuk 6).
Dee voorkeur van de patiënten voor laparoscopische electrocoagulatie van de ovaria ten opzichtee van ovulatie inductie met rFSH werd onderzocht d.m.v. een interview. Deze behandelingsoptiess verschillen duidelijk wat betreft ingrijpend karakter, intensiteit van cyclusbewakingg en mogelijke complicaties. Laparoscopische electrocoagulatie van de ovariaa zou de behandeling van voorkeur kunnen zijn vanwege de minder intensieve cyclusbewakingg en de afwezigheid van complicaties intrinsiek aan behandeling met rFSH. Patiëntenn die meededen aan het gerandomiseerde onderzoek en controlepatiënten die op datt moment met clomifeencitraat behandeld werden - potentiële kandidaten voor electrocoagulatiee van de ovaria of ovulatie inductie met rFSH - werden geïnterviewd, nadatt ze schriftelijke informatie over de mogelijke voor- en nadelen van beide behandelingenn ontvangen hadden. Na het lezen van de informatie werd er naar de voorkeurr van behandeling gevraagd en naar de reden voor deze keuze. Daarna werd de matee van verandering van keuze onderzocht bij het veranderen van de effectiviteit van de behandelingg door systematisch variëren van de zwangerschapscijfers. De meerderheid van dee patiënten zou de voorkeur geven aan electrocoagulatie van de ovaria als beide
behandelingenn dezelfde zwangerschapscijfers zou hebben. Maar de meeste patiënten wildenn deze keus inruilen voor rFSH als dat een hogere zwangerschapskans had. Dee voornaamste reden om voor electrocoagulatie te kiezen was het ontbreken van dagelijksee hormooninjecties en de kleinere kans op de ontwikkeling van meerdere follikels enn meerlingzwangerschap (Hoofdstuk 7).
Conclusies s
11 Er is onvoldoende bewijs dat rFSH beter is dan uFSH betreffende effectiviteit en veiligheidd bij patiënten met clomifeencitraat resistent polycysteus ovarium syndroom. Dee chronic low dose step up en de step down schema's verdienen de voorkeur bij ovulatie inductie. .
22 De waarde van ovulatie inductie met pulsgewijs toegediend GnRH bij patiënten met clomifeencitraatt resistent polycysteus ovarium syndroom is niet aangetoond.
33 De laparoscopische electrocoagulatie strategie en ovulatie inductie met rFSH zijn gelijkwaardigg wat betreft de kans op een doorgaande zwangerschap binnen een tijdshorizonn van 12 maanden. Echter, de electrocoagulatie strategie leidt tot significant minderr meerlingzwangerschappen en zou daardoor de keuze van behandeling moeten zijn.. Het feit dat er geen verschillen werden gevonden in gezondheidsgerelateerde kwaliteitt van leven en kosten en er bovendien meer patiënten voor electrocoagulatie kozen bijj gelijke effectiviteit versterkt deze conclusie.
Richtlijnenn voor toekomstig onderzoek
Dee resultaten beschreven in dit proefschrift tonen aan dat de laparoscopische electrocoagulatiee strategie de keuze van behandeling moet zijn bij patiënten met clomifeencitraatt resistent polycysteus ovarium syndroom. Echter, argumenten tegen een chirurgischee benadering zouden de potentiële risico's van chirurgie onder algehele narcose kunnenn zijn. De transvaginale hydrolaparoscopie zou een goed alternatief zijn om de potentiëlee risico's van de diagnostische laparoscopie te vermijden. Het zou zelfs de eerstelijnss procedure kunnen zijn om het kleine bekken te evalueren bij vrouwen met een onverklaardee primaire infertiliteit (Gordts et al., 1998). Het geeft de mogelijkheid tot een completee exploratie van de genitalia interna zonder de noodzaak van algehele narcose, met daardoorr een verminderde operatie morbiditeit. Tot nu toe zijn er twee ongecontroleerde studiess uitgevoerd waarbij bipolaire electrocoagulatie van de ovaria tijdens transvaginale hydrolaparoscopiee is toegepast (Fernandez et al., 2001; Casa et al, 2003). In totaal werdenn 41 patiënten met clomifeencitraat resistent polycysteus ovarium syndroom behandeldd onder algehele narcose en antibiotica profylaxe. Eerst bracht men fysiologisch zoutt (300-500 ml) via de fornix posterior in de buikholte. Daarna werd er d.m.v. een versapoint,, een electro-chirurgisch instrument, 15 tot 25 puncties verricht met een diepte vann 10 mm en een diameter van 1 tot 2 mm. Het cumulatieve ovulatie- en zwangerschap percentagee per patiënt was respectievelijk 100% en 62%. Meerlingzwangerschap en miskraamm werden niet beschreven. Bij een patiënt moest de ingreep worden geconverteerd naarr een conventionele laparoscopie vanwege een oncontroleerbare bloeding in een van de ovaria.. Vanwege het experimentele karakter werd gekozen voor algehele narcose.
Uitgaandee van de gegevens van deze twee kleine ongecontroleerde studies zou transvaginalee hydrolaparoscopie een alternatief voor conventionele laparoscopie kunnen zijn.. De effectiviteit en veiligheid van deze procedure zal onderzocht moeten worden in eenn grotere groep patiënten, waarna door middel van gerandomiseerd onderzoek de effectiviteitt en veiligheid van electrocoagulatie van de ovaria tijdens transvaginale hydrolaparoscopiee vergeleken zou kunnen worden met laparoscopische electrocoagulatie vann de ovaria in patiënten met clomifeencitraat resistent polycysteus ovarium syndroom.
Referenties s
Casaa A, Sesti F, Marziali M, Gulemi L, Picciee E. (2003) Transvaginal hydrolaparoscopische ovarian drilling usingg bipolar electrosurgery tot treat anovulatory women met polycystic ovarium syndrome, j Am Assoc Gynecoll Laparosc. 10, 219-222.
Fernandezz H, AlbyJD, Gervaise A, deTayrac R, Frydman R. (2001) Operative transvaginal hydrolaparoscopy forr treatment of polycycstic ovarium syndrome: a new minimally invasive surgery. Fertil. Steril. 75, 607-611.
Gordtss S, Campo R, Rombauts L, Brosens I. (1998) Transvaginal hydrolaparoscopy as an outpatient proceduree for infertiliteit investigate. Hum. Reprod. 13, 99-103.
