AFWIJKINGEN GEASSOCIEERD MET ANORECTALE
MALFORMATIES: NOODZAAK TOT EXTENSIEVE
SCREENING ONGEACHT HET TYPE?
Gilles Versypt
Studentennummer: 01413693
Promotor(en): Prof. dr. Stephanie Van Biervliet, Dr. Katrien Van Renterghem
Copromotor: Dr. Saskia Vande Velde
Masterproef voorgelegd voor het behalen van de graad Master of Medicine in de Geneeskunde
AFWIJKINGEN GEASSOCIEERD MET ANORECTALE
MALFORMATIES: NOODZAAK TOT EXTENSIEVE
SCREENING ONGEACHT HET TYPE?
Gilles Versypt
Studentennummer: 01413693
Promotor(en): Prof. dr. Stephanie Van Biervliet, Dr. Katrien Van Renterghem
Copromotor: Dr. Saskia Vande Velde
Masterproef voorgelegd voor het behalen van de graad Master of Medicine in de Geneeskunde
Deze pagina is niet beschikbaar omdat ze persoonsgegevens bevat.
Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.
This page is not available because it contains personal information.
Ghent University, Library, 2021.
VOORWOORD
Zonder de hulp van enkele personen, zou de verwezenlijking van deze masterproef niet mogelijk zijn geweest, daarom zou ik hen graag willen bedanken.
Allereerst zou ik graag mijn promotoren Prof. Dr. Stephanie Van Biervliet, Dr. Katrien Van Renterghem en copromotor Dr. Saksia Vande Velde willen bedanken voor de begeleiding tijdens het schrijven van deze masterproef. Ik kon bij hen altijd terecht met mijn vragen, die altijd heel verhelderend werden beantwoord. De grondige feedback en positieve commentaren waren een grote hulp en goede drijfveer om deze masterproef tot een goed einde te brengen.
Daarnaast zou ik ook mijn ouders, broer, zus en vrienden willen bedanken voor het vertrouwen en steun de die ze mij afgelopen jaren hebben gegeven. Als het even wat moeilijker ging, kon ik altijd bij hen terecht voor een babbel, enkele tips en bemoedigende woorden. Dankzij hen kreeg ik de moed om de afgelopen jaren door te zetten.
Gilles Versypt December 2019
INHOUDSOPGAVE
1 Abstract... 1
2 Inleiding ... 3
2.1 Omschrijving... 3
2.1.1 Rectoperineale fistels ... 4
2.1.2 Recto-urethrale fistel (pars prostatica/pars bulbaris) ... 4
2.1.3 Rectovesicale fistel ... 4
2.1.4 Vestibulaire fistel... 5
2.1.5 Cloaca ... 5
2.1.6 Anus imperforatus zonder fistel ... 5
2.2 Geassocieerde aandoeningen... 7 2.3 Diagnose ... 7 2.4 Behandeling ... 9 2.5 Probleemstelling ... 10 3 Methodologie... 11 4 Resultaten ... 13
4.1 Voorkomen van de verschillende types ARM... 13
4.2 Voorkomen van geassocieerde afwijkingen ... 15
4.2.1 Vertebrale afwijkingen ... 15
4.2.2 Cardiale afwijkingen ... 18
4.2.3 Tracheo-oesofagale fistel/ oesofagus atresie ... 19
4.2.4 Renale afwijkingen ... 20
4.2.5 Lidmaat afwijkingen ... 22
5 Discussie... 24
5.1 Voorkomen van de verschillende types ARM... 24
5.2 Voorkomen van geassocieerde afwijkingen ... 24
5.2.1 Vertebrale afwijkingen ... 24
5.2.2 Cardiale afwijkingen ... 27
5.2.3 Tracheo-oesofagale fistel/ oesofagus atresie ... 28
5.2.4 Renale afwijkingen ... 29
5.2.5 Lidmaatafwijkingen ... 33
6 Conclusie ... 35 7 Referenties ... 36 8 Bijlagen ...I 8.1 Bijlage 1: Overzichtstabel van de geïncludeerde studies ... I 8.2 Bijlage 2: Spreiding geassocieerde afwijkingen ... IV 8.3 Bijlage 3: Spreiding cardiale afwijkingen ... VI 8.4 Bijlage 4: Spreiding urogenitale afwijkingen ... VI
1
1
ABSTRACT
Inleiding: Anorectale malformaties (ARM) omvatten een breed spectrum van aangeboren afwijkingen aan het anorectum die voorkomen bij 2 – 2,5 per 10.000 geboortes. Er zijn verschillende vormen, die worden ingedeeld volgens de Krickenbeck classificatie uit 2005. De diagnose wordt, afhankelijk van het type, gesteld op basis van klinisch onderzoek en/of medische beeldvorming (cross table lateral RX, distaal colostogram). ARM worden heelkundig behandeld. De gouden standaard is de posterieure sagittale anorectoplastie (PSARP). Afhankelijk van het type ARM en de ervaring van de chirurg zal de ARM hetzij primair (neonataal), hetzij in 2e tijd onder bescherming van het neonataal aangelegd colostoma worden hersteld. Kinderen met ARM hebben frequent geassocieerde afwijkingen. Deze worden vervat onder de VACTERL – associatie (vertebrale, cardiale afwijkingen, tracheo – oesofageale fistels, renale en lidmaatafwijkingen). Momenteel is het nog niet duidelijk of elk type ARM dezelfde screeningsonderzoeken dient te ondergaan. Deze masterproef tracht hierop een antwoord te formuleren door na te gaan in welke mate deze afwijkingen voorkomen bij de verschillende vormen ARM.
Methode: Vooraleer gestart werd met de literatuurstudie, werden enkele standaardwerken opgezocht in Google Scholar om meer algemene kennis te verwerven over het onderwerp van de masterproef. De artikels die uiteindelijk in deze masterproef geïncludeerd werden, werden verkregen via de databases Pubmed en Embase. Daarnaast werden de handboeken ‘Anorectal Malformations in Children’ van A.M. Holschneider en ‘Ashcrafts Pediatric Surgery’ van G.W. Holcomb III gebruikt.
Resultaten: Algemeen komen de ARM iets vaker voor bij jongens dan meisjes. De frequentst voorkomende vorm, de rectoperineale fistel, komt voor bij ongeveer 1/3 van de patiënten. In de regel kan gesteld worden dat de meer complexe vormen (zoals een cloaca of rectovesicale fistel) van ARM minder frequent aanwezig zijn. De literatuur heeft aangetoond dat kinderen met ARM, in meer dan de helft van de gevallen geassocieerde afwijkingen hebben. Hiervan zijn de vertebrale en renale afwijkingen de vaakst voorkomende. Voor beide orgaansystemen geldt dat de prevalentie stijgt naarmate de complexiteit van de ARM toeneemt. De cardiale afwijkingen daarentegen, komen even frequent voor ongeacht het type ARM. De tracheo – oesofageale fistels/oesofagus atresie (TEA/EA) en lidmaatafwijkingen zijn de minst voorkomende afwijkingen. De meeste patiënten die zowel een ARM als TEA/EA hadden, hadden een complex type ARM. Dit in tegenstelling tot de lidmaatafwijkingen, waarbij, er net
2
zoals bij de cardiale afwijkingen, er geen verband lijkt te zijn tussen de prevalentie en de complexiteit van het type ARM.
Conclusie: Patiënten met ARM hebben frequent geassocieerde afwijkingen. De meeste stelsels zijn frequenter aangetast bij de meer complexe vormen van ARM. Echter, komen de afwijkingen in die mate voor dat elk kind met ARM screening dient te ondergaan. Specifiek voor de vertebrale en ruggenmergafwijkingen dient elk kind een RX en echografie te ondergaan. In de literatuur is er evenwel veel discussie over het gebruik van echografie als screeningsmodaliteit aangezien MRI veel sensitiever zou zijn. Elk kind dient zowel een cardiale als renale echografie te krijgen. Bij een afwijkende renale echografie, wordt er overgaan tot een MCUG. Een UDS dient uitgevoerd te worden bij kinderen met een afwijkend sacrum of ruggenmerg en bij kinderen met een recto-urethrale fistel of cloaca na de heelkundige correctie hiervan. Het dient gezegd dat er nog een grote discussie is over de indicatiestelling van UDS. Bij het vermoeden van een aanwezige TEA/EA, dient dit bevestigd te worden door middel van een RX na de insertie van een maagsonde.
3
2
INLEIDING
Anorectale malformaties (ARM) omvatten een breed spectrum van aangeboren afwijkingen aan het anorectum die zowel jongens als meisjes treffen (3). De prevalentie bedraagt 2 – 2,5 per 10.000 geboortes (4) en komt frequenter voor bij jongens (57,1% - 70,9%) (5, 6). De afwijkingen variëren van milde, eenvoudig te behandelen vormen met een excellente prognose tot complexe, moeilijk behandelbare vormen met ernstige geassocieerde aandoeningen, resulterend in een verminderde functionele uitkomst (3).
Embryologisch gezien zijn ARM een gevolg van een abnormale ontwikkeling van de einddarm (hieruit ontstaat het distale derde van het colon transversum, colon descendens, rectum en het bovenste deel van het anaal kanaal) en een onvolledige ingroei van het uro-rectale septum rond de 6e week van de zwangerschap (4, 7). De exacte etiologie van ARM is momenteel nog niet gekend, maar algemeen wordt aangenomen dat deze multifactorieel is (4). Argumenten voor een genetische oorzaak zijn de associatie met chromosomale afwijkingen en genetische syndromen waarvan trisomie 21 (syndroom van Down) en microdeletie 22q11.2 de meest frequente zijn (8). Verder stijgt het risico op ARM naar 1% voor de broer of zus van een kind met ARM (9). Tenslotte, zijn reeds verschillende kandidaat genen voorgesteld zoals het Sonic Hedgehog (SHH) gen. Mutaties in dit gen resulteren bij muizen in een fenotype overeen-stemmend met ARM. De genetische mutaties zijn echter niet voldoende om het ARM spectrum te verklaren. Er wordt daarom verondersteld dat ook omgevingsfactoren betrokken zijn bij dit proces (4). Omtrent de omgevingsfactoren is op dit moment nog weinig gekend, doch werd ARM gelinkt met thalomide blootstelling, diabetes en epilepsie tijdens de zwangerschap bij mensen en blootstelling aan all-trans retinoïnezuur in muizen (10, 11).
2.1
Omschrijving
De huidige standaard voor de indeling van de verschillende types ARM is de Krickenbeck Classificatie opgesteld in 2005 (tabel 1). Deze indeling stelde onderzoekers in staat om internationaal dezelfde taal te spreken zodat studieresultaten omtrent de oppuntstelling, behandeling en follow-up met elkaar kunnen worden vergeleken (12). Voordien werden verschillende classificatiesystemen en terminologieën gebruikt waardoor het vergelijken van studieresultaten omslachtig was (3). Hoewel nog vaak gebruikt in de literatuur, werd de indeling op basis van lage, intermediaire en hoge malformaties verlaten wegens arbitrair en niet nuttig in de huidige therapeutische en prognostische terminologie (9).
4
Tabel 1. Krickenbeck classificatie (12).
Belangrijke klinische groepen Zeldzame/regionale varianten
Rectoperineale fistel (RPF) Recto-urethrale fistel (pars prostatica) (RUFPP) Recto-urethrale fistel (pars bulbaris) (RUFFP) Rectovesicale fistel (RvesiF) Rectovestibulaire fistel (RVF) Cloaca (C) Geen fistel (GF) Anale stenose (AS)
Pouch colon
Rectale atresie/stenose (RA) Rectovaginale fistel (RvagF) H-fistel
Andere
2.1.1
Rectoperineale fistels
De rectoperineale fistels (RPF) (figuur 1a) zijn zowel bij jongens als meisjes de meest gunstige variant in het ARM spectrum (13). Voor het grootste deel is het rectum gelokaliseerd in het sfinctercomplex, maar het distale segment van het rectum mondt uit anterieur van de anale sfincter, ter hoogte van het perineum (8, 13). Sporadisch zal de fistel bij jongens niet openen ter hoogte van het perineum, maar zal hij, via een subepitheliale tractus, uitmonden ter hoogte van het scrotum of de penisbasis (9).
2.1.2
Recto-urethrale fistel (pars prostatica/pars bulbaris)
Anorectale malformaties met een recto-urethrale fistel komen enkel voor bij jongens. De fistel kan gelokaliseerd zijn ter hoogte van de pars bulbaris urethra (figuur 1b) of de pars prostatica urethra (figuur 1c). Boven de fistel is er een gemeenschappelijk septum tussen de urethra en het rectum (8). ARM met een fistel ter hoogte van de pars bulbaris zijn normaliter geassocieerd met een goed ontwikkeld extern sfincter mechanisme en een normaal sacrum. Indien de fistel zich ter hoogte van de pars prostatica urethra bevindt, dan is het externe sfincter mechanisme en het sacrum vaker slecht ontwikkeld (9). In dat geval heeft het kindje vaak een vlak perineum met quasi geen bilnaad (3).
2.1.3
Rectovesicale fistel
Bij dit defect, dat uitsluitend voorkomt bij jongens, mondt de fistel uit ter hoogte van de blaas of de blaashals (figuur 1d). De klinische tekenen zijn vergelijkbaar met die van ARM met een recto-urethrale fistel pars prostatica, zo is er ook een vlak perineum te zien (9). Wat betreft continentie heeft het kindje een slechte prognose aangezien het sacrum, de levatormusculatuur en het externe sfinctercomplex onderontwikkeld zijn (8, 9).
5
2.1.4
Vestibulaire fistel
Bij de recto-vestibulaire fistel (figuur 1e), mondt het ectoop anaal kanaal uit ter hoogte van het posterieure deel van het vestibulum, oppervlakkig van het hymen (2). Zo het sacrum en het sfinctermechanisme goed ontwikkeld zijn, heeft dit type afwijking een uitstekende functionele prognose (8). Bij 5 à 10% zijn er tevens 2 hemi-vagina’s met een vaginaal septum aanwezig (3, 9).
2.1.5
Cloaca
Deze groep van defecten vertegenwoordigt het meest complexe type van ARM. Bij een cloaca komen het rectum, de vagina en de urethra samen tot één gemeenschappelijk kanaal (figuur 1f). De lengte van dit kanaal varieert van 1 tot 7 cm en is van prognostisch belang voor de urinaire continentie (9). Een kort gemeenschappelijk kanaal (<3 cm) en een normaal sacrum zijn geassocieerd aan een betere functionele prognose (14). Frequent zijn cloaca’s geassocieerd met andere ontwikkelingsstoornissen van de vagina en uterus. Deze kunnen variëren van een dun, incompleet septum tot een complete scheiding in 2 hemivagina’s en 2 hemiuteri (8, 9). De aanwezigheid van slechts één opening ter hoogte van het perineum, is het klinisch bewijs van een cloaca. Op echografie is er in 50% van de gevallen een hydrocolpos aanwezig. Het is noodzakelijk dat deze wordt gedraineerd omdat ze aanleiding kan geven tot hydronefrose door druk op de ureters en het trigonum vesicae. Eveneens kan een hydrocoplos infecteren (pyocolpos) waardoor een peritonitis kan ontstaan (3).
2.1.6
Anus imperforatus zonder fistel
Bij dit defect is er geen opening te zien ter hoogte van het perineum omdat het rectum blind eindigt op een afstand van 1 à 2 cm van de perineale huid. Doorgaans is er een goede prognose qua continentie gezien het sacrum en de bekkenbodemmusculatuur goed ontwikkeld zijn (8, 9). Dit type ARM is niet frequent en komt het meestal voor in associatie met een syndromale afwijking. Het defect is aanwezig in 90% van de kinderen met trisomie 21 en een ARM (9).
6
Figuur 1. De verschillende types van anorectale malformaties. (a). Rectoperineale fistel. (b). Rectourethrale fistel pars bulbaris. (c). Rectourethrale fistel pars prostatica. (d). Rectovesicale fistel. (e). Rectovestibulaire fistel. (f). Cloaca met een gemeenschappelijk kanaal >3cm. Foto’s uit “Atlas of Surgical Management of Anorectal Malformations (15).
7
2.2
Geassocieerde aandoeningen
Anorectale malformaties treden frequent samen op met andere congenitale aandoeningen. In de literatuur is een grote spreiding te zien (34% - 96%) (16, 17) die deels verklaard kan worden door het feit dat geassocieerde afwijkingen vaker voorkomen bij meer complexe types ARM zoals recto-vesicale fistels en cloaca’s (17). Epidemiologisch onderzoek van de EUROCAT-groep toont dat de geassocieerde afwijkingen in 60% van de gevallen voorkomen zonder welbepaald patroon. In de overige gevallen zijn ze aanwezig in het kader van syndromen, al dan niet met een gekende oorzaak, en de VACTERL – associatie (18).
De VACTERL-associatie is een acroniem dat de verschillende afwijkingen omvat die vaak geassocieerd zijn aan ARM. De aandoeningen die tot deze associatie behoren zijn; vertebrale afwijkingen, anorectale malformaties, cardiale afwijkingen, tracheo-oesofagale fistels, renale - en lidmaatafwijkingen. De urogenitale afwijkingen, die frequent worden gezien bij ARM, behoren tot de groep van renale afwijkingen. Doorgaans zegt men dat een neonaat aan de VACTERL-associatie lijdt als hij of zij afwijkingen vertoont in minstens 3 van bovengenoemde orgaansystemen (19). Ondanks dat deze associatie voorkomt bij slechts 5 – 31% van de kinderen met ARM (20, 21), kan het acroniem zeer nuttig zijn als rode draad bij de screening voor geassocieerde afwijkingen (16). De afwijkingen die voorkomen zonder een welbepaald patroon, doen zich namelijk ook voor ter hoogte van deze orgaansystemen.
2.3
Diagnose
Figuur 2 en figuur 3 tonen respectievelijk de diagnostiek en voorgestelde heelkundige behandeling bij de jongens en meisjes met een ARM.
Bij het vermoeden van een ARM dient een grondige perineale inspectie te gebeuren. Indien er een fistelopening zichtbaar is ter hoogte van het perineum, wordt de diagnose van een RPF gesteld (8, 22).
De aanwezigheid van meconium in de urine bij jongens is het bewijs van een recto-urethrale of een recto-vesicale fistel (22). Het is niet mogelijk om op basis van klinisch onderzoek een onderscheid te maken tussen de RUFPB, RUFPP en RvesiF. Om de exacte locatie te kennen, wordt er gebruik gemaakt van het distale deel van het colostoma die in de eerste tijd werd aangelegd (figuur 2). Hierbij wordt er radio-opake kleurstof in de muceuze fistel aangebracht, die onder hoge druk naar distaal wordt geduwd. Daarna wordt een röntgenopname gemaakt.
8
Deze techniek (hoge druk distale colostogram) laat toe de fistuleuze communicatie met de urinewegen en de hoogte van het rectum te visualiseren (4).
Het is mogelijk dat er tijdens de initiële inspectie geen fistelopening wordt vastgesteld. Er dient dan een herevaluatie te gebeuren na 24 uur. Door de progressieve intraluminale drukopbouw zal het meconium naar buiten komen en wordt de fistel zichtbaar (22). Indien er geen meconium wordt gezien, noch ter hoogte van het perineum, noch in de urine, wijst dit op een ARM zonder fistel. Indien de cross table laterale RX toont dat het rectum op > 1 cm van de perineale huid ligt, zal de diagnose bevestigd worden door de hoge druk distale colostogram (2).
Bij meisjes dient men na te gaan hoeveel openingen er aanwezig zijn ter hoogte van het perineum en de vagina. Wanneer er drie openingen aanwezig zijn, heeft het meisje een RPF of RVF afhankelijk van de plaats waar het ectope anaal kanaal uitmondt. Indien er twee openingen aanwezig zijn, heeft het meisje een ARM zonder fistel of een rectovaginale fistel. Indien er slechts één opening aanwezig is, wordt de diagnose van een cloaca gesteld. De
Figuur 2. Neonatale oppuntstelling van de jongens met een ARM.
PSARP: posterieure sagittale anorectoplastie. Flow-chart gemaakt op basis van Van Der Steeg et al. (1) en Westgarth-Taylor et al. (2)
9
hoge druk distale colostogram laat toe, de differentiaaldiagnose van een ARM zonder fistel of een RvagF te stellen (1, 2).
2.4
Behandeling
Anorectale malformaties worden heelkundig behandeld. De anorectale malformatie zelf wordt hetzij primair (reeds neonataal), hetzij in 2de tijd onder bescherming van het neonataal aangelegde colostoma, rond de leeftijd van 1 tot 3 maanden mits een anorectoplastie gecorrigeerd. De gouden standaard is nog steeds de posterieure sagittale anorectoplastie (PSARP) volgens Pena. (1). Bij deze operatie ligt de baby in buiklig met het bekken in elevatie (9). Er wordt een mediane incisie gemaakt in het sagittale vlak, vanaf de coccyx tot het perineum. De lengte van deze incisie varieert naargelang het type defect en de nood tot visualisatie van andere anatomische structuren (9, 23). Nadat het rectum en het sfinctercomplex zijn vrijgemaakt, wordt het rectum in het midden van het sfinctercomplex geplaatst.
Figuur 3. Neonatale oppuntstelling van meisjes met een ARM
PSARP: posterieure sagittale anorectoplastie. Flow-chart gemaakt op basis van Van Der Steeg et al. (1) en Westgarth-Taylor et al. (2)
10
Bij een rectoperineale fistel, rectovestibulaire fistel of ARM zonder fistel is, rekening houdende met de ervaring van de chirurg, primair herstel mogelijk. Bij alle andere (hogere) vormen is het primair aanleggen van een deriverend colostoma het veiligst (1, 2). Dit heeft tevens de mogelijkheid tot uitvoeren van een distaal colostogram zoals hoger vermeld. Zonder de informatie van het colostogram is de kans op schade aan nabijgelegen structuren zoals de ureter en vas deferens groter (9, 23). In 90% van de jongens met ARM volstaat een PSARP via enkel perineale benadering, in de overige gevallen zit de fistel zo hoog dat er bijkomend aan de PSARP, een laparoscopische of open abdominale benadering nodig is. Ook bij meisjes met een cloaca waarvan het gemeenschappelijk kanaal >3 cm bedraagt, is er een bijkomende abdominale benadering vereist (3).
2.5
Probleemstelling
Hoewel het algemeen gekend is dat afwijkingen geassocieerd aan ARM frequent voorkomen, blijkt dat de screeningscijfers laag zijn (16, 24). Dit zou kunnen verklaard worden doordat er nog geen gestandaardiseerde benadering is voor de oppuntstelling van deze bijkomende afwijkingen of omdat men gelooft dat minder complexe types ARM zoals rectoperineale fistels geen bijkomend onderzoek vereisen (17). Toch is het belangrijk dat de diagnose van deze bijkomende congenitale afwijkingen tijdig wordt gesteld. Gebrekkige screening kan namelijk leiden tot een laattijdige diagnose en behandeling wat mogelijks kan bijdragen tot een toegenomen morbiditeit en mortaliteit, zowel in de vroege kindertijd als in het latere leven (17, 19).
Sommige afwijkingen ter hoogte van het hart, de nieren en de oesofagus kunnen levensbedreigend zijn en de kans op complicaties tijdens de heelkundige correctie van ARM verhogen (23). Daarnaast is de lange termijn prognose van de kinderen eerder afhankelijk van de uitgebreidheid van deze geassocieerde afwijkingen dan van de anorectale malformatie zelf (20). Vooral de ruggenmergletsels en urologische afwijkingen veroorzaken het meeste morbiditeit. Het missen van een tethered cord kan negatieve gevolgen hebben op de darm-, blaas- en motorische functie van de onderste ledematen (23).
Deze masterproef tracht om aan de hand van een literatuuronderzoek een voorstel te formuleren naar welke aanvullende onderzoeken nodig zijn bij het diagnosticeren van deze geassocieerde afwijkingen en of deze onderzoeken verschillen naar gelang het type ARM, in de hoop de oppuntstelling en opvolging van kinderen met ARM te optimaliseren.
11
3
METHODOLOGIE
Alvorens gestart werd met de literatuurstudie, werd er in Google Scholar gezocht naar een aantal standaardwerken door middel van de zoektermen ‘anorectal malformations’ en ‘anorectal malformations in children’. Met de bedoeling meer algemene kennis te verwerven over de classificatie, diagnose en behandeling van anorectale malformaties en de geassocieerde congenitale afwijkingen.
Voor de literatuurstudie zelf, werden de databanken PubMed en Embase geraadpleegd. In PubMed werd initieel gezocht op de MeSH-term ‘Anorectal Malformations’ in combinatie met de MeSH-termen ‘Cardiovasculair Abnormalities’, ‘Musculoskeletal Abnormalities’ of ‘Urogenital Abnormalities’. Ook de combinatie met de termen ‘associated anomalies’ en ‘gynecologic anomalies’ en het Supplementary Concept ‘VACTERL-association’ werd gemaakt.In Embase werden de artikels gezocht door middel van het PICO-model (Population, Intervention, Comparison, Outcome). Bij P werd de term ‘anorectal malformation’ ingegeven en bij I de term ‘screening’. In een andere zoekopdracht werd opnieuw ‘anorectal malformation’ ingegeven bij P, maar bij I en C werd er respectievelijk ‘echography’ en ‘nuclear magnetic resonance imaging’ ingevoerd. De resterende letters werden niet ingevuld wegens het risico op een te enge zoekopdracht. Het toevoegen van de termen ‘VACTERL-association’ en ‘multiple malformation syndrome’ aan het PICO-model gaf geen bijkomende relevante artikels. Artikels gepubliceerd voor 2005 werden geëxcludeerd gezien de Krickenbeck classificatie pas in 2005 werd geïntroduceerd. De weergegeven resultaten werden geanalyseerd op basis van titel en abstract en de potentieel relevante artikels werden weerhouden.
Tijdens de eerste samenkomst met Prof. Dr. S. Van Biervliet en Dr. K. Van Renterghem werd mij het artikel van Minneci et al. (17) aangereikt. Dit artikel werd opgezocht in PubMed en in de sectie ‘similar articles’ werden 94 artikels voorgesteld. Uit deze lijst werden de relevante artikels geïsoleerd. In Microsoft Excel werd een tabel gemaakt van deze artikels met de daaraan gekoppelde MeSH-termen. Op die manier werden de MeSH-termen ‘Abnormalities/ multiple’, ‘Anal Canal/abnormalities’, ‘Rectum/abnormalities’ en ‘Neural Tube Defects’ gevonden. De termen werden nadien ingevoerd in Pubmed.
De werkwijze die werd gehanteerd bij de selectie van de artikels wordt beschreven in figuur 4. In bijlage 1 is een overzichtstabel te vinden waarin de kenmerken van de geïncludeerde studies beschreven staan.
12
Naast de artikels uit Google Scholar, PubMed en Embase werden ook twee handboeken geraadpleegd; ‘Anorectal Malformations in Children’ van A.M. Holschneider uit 2006 (4) en ‘Ashcrafts Pediatric Surgery’ van G.W. Holcomb III uit 2014 (9). Beiden ter beschikking gesteld door de dienst gastro-intestinale heelkunde van het UZ Gent.
Deze masterproef werd geschreven in Microsoft Word en referenties werden toegevoegd via EndNote.
Titels en abstracts die werden geïdentificeerd en geanalyseerd n = 975 Geëxcludeerd n = 905
Exclusiecriteria: dubbel, syndromale vormen van ARM, handelen over de heelkundige behandeling van ARM, etiologische studies, prenatale studies,
prognose van continentie, andere aandoeningen, dierenstudies, ouder dan 2005
Studies waarvan full text wordt beoordeeld op bruikbaarheid n = 70 Geëxcludeerd n = 38
- Geen incidenties van
geassocieerde afwijkingen n = 22 - Geen full tekst beschikbaar n = 4 - Niet Engelstalig n = 2
- Niet relevant n = 10
Aantal artikels geïncludeerd n = 32 Figuur 4. Flowchart van de selectieprocedure van de artikels.
13
4
RESULTATEN
4.1
Voorkomen van de verschillende types ARM
De spreiding van de verschillende types ARM die in de studies beschreven werden, staat vermeld in tabel 2. In het algemeen is de rectoperineale fistel de frequentste vorm van anorectale malformaties, 10 van de 13 bestudeerde populaties rapporteerden deze als het meest voorkomende type. Wanneer alle populaties bij elkaar worden opgeteld, blijkt 35,1% van de patiënten dit type ARM te hebben.
Daarnaast komen de rectovestibulaire fistels en de recto-urethrale fistels (zowel pars bulbaris als pars prostatica) regelmatig voor. De rectovestibulaire fistels zijn aanwezig in 10,1% - 36,3% van de gevallen (25, 26), de recto-urethrale fistels komen voor bij 5,9% - 10,6% (pars prostatica) (26, 27) en 3,9% - 19,0% (pars bulbaris) van de patiënten (16, 27). De anale stenose, rectale atresie en rectovaginale fistel komen slechts sporadisch voor (tabel 2).
In 8 van de 13 populaties die werden bestudeerd, komen ARM vaker voor bij jongens. 52,9 % van de totale onderzochte populatie waren jongens. Enkele onderzoekers rapporteerden de prevalenties van de verschillende types ARM afzonderlijk per geslacht. Bij de jongens is de rectoperineale fistel de meest prevalente vorm met een frequentie tussen 24,8% (31/129) en 53,5% (51/101) (28, 29). Bij de meisjes zijn de rectoperineale en rectovestibulaire fistels het frequentst, ze komen bij respectievelijk 16,0% (13/81) - 54,3% (87/160) (28, 30) en 25,0% (40/160) – 56,8% (21/37) (21, 30) van de meisjes met ARM voor.
14
Tabel 2. Prevalentie van de verschillende types ARM (%) volgens Krickenbeck.
a: Theron et al vergeleek 2 populaties. De eerste lijn is een cohorte uit Zuid-Afrika, de tweede een cohorte uit Italië. b: Bij 8 patiënten was het geslacht onbekend waardoor de som
niet gelijk is aan 100%. c: Percentages werden berekend op een totaal van 2715 patiënten. Afkortingen: RPF: Rectoperineale fister; RUFPP: recto-urethrale fistel pars protstatica;
RUFPB: recto-urethrale fistel pars bulbaris; RvesiF: Rectovesicale fitsel: RVF: Rectovestibulaire fistel, C: Cloaca, GF: geen fistel, AS: anale stenose, RA: rectale atresie, RvagF: Rectovaginale fistel Auteur RPF (%) RUFPP (%) RUFPB (%) RvesiF (%) RVF (%) C (%) GF (%) AS (%) RA (%) RvagF (%) Overig (%) Onbekend (%) Totaal M/V (%) de Blaauw et al. (26) 84 (41,4) 12 (5,9) 14 (6,9) 6 (3,0) 29 (14,3) 8 (3,9) 19 (9,4) 8 (3,9) - - 18 (8,9) 5 (2,5) 203 (100) 49,8/50,2 Jonker et al. (31) 72 (55,8) 9 (7,0) 17 (13,2) 1 (0,8) 13 (10,1) 8 (6,2) - - - - 9 (7,0) - 129 (100) 41,9/58,1 Minneci et al. (17) 206 (40,7) 22 (4,3) 27 (5,3) 23 (4,5) 51 (10,1) 49 (9,7) 58 (11,5) - - 21 (4,2) 49 (9,7) - 506 (100) 49,6/50,4 Rollins et al. (16) 102 (33,1) 28 (9,1) 12 (3,9) 12 (3,9) 42 (13,6) 29 (9,4) - 21 (6,9) 6 (1,9) 18 (5,8) 2 (0,6) 36 (11,7) 308 (100) 50,6/49,4 Stathopoulos et al. (25) 17 (21,3) 8 (10,0) 8 (10,0) 1 (1,3) 29 (36,3) 4 (5,0) 2 (2,5) 2 (2,5) 2 (2,5) 5 (6,3) 2 (2,5) - 80 (100) 42,5/57,5 Theron et al. (28)a 45 (21,4) 20 (9,5) 31 (14,8) 4 (1,9) 41 (19,5) 9 (4,3) 15 (7,1) - - 1 (0,5) - 44 (21,0) 210 (100) 61,4/38,6 52 (42,9) 11 (9,1) 10 (8,3) 5 (4,1) 22 (18,2) 8 (6,6) 7 (5,8) - - 0 (0,0) - 6 (5,0) 121 (100) 47,1/52,9 Totonelli et al. (27) 33 (23,2) 15 (10,6) 27 (19,0) 7 (4,9) 29 (20,4) 10 (7,0) 2 (1,4) 8 (5,6) - - 11 (7,7) - 142 (100) 59,2/40,8 Vd Merwe et al. (5) 42 (14,9) 21 (7,4) 17 (6,0) 12 (4,3) 59 (20,9) 29 (10,3) 18 (6,4) 11 (3,9) 3 (1,0) 2 (0,7) - 68 (24,1) 282 (100) 57,1/42,7b Ganesan et al. (32) 20 (16,4) 29 (23,8) 12 (9,8) 21 (17,2) 9 (7,4) 27 (22,1) 2 (1,6) - 1 (0,8) 1 (0,8) - 122 (100) 64,8/35,2 Goossens et al. (30) 164 (49,5) 57 (17,2) 4 (1,2) 40 (12,1) 13 (3,9) 26 (7,9) 13 (3,9) 7 (2,1) 5 (1,5) - 2 (0,6) 331 (100) 51,7/48,3 Nah et al. (21) 35 (35,4) 19 (19,2) 7 (7,1) 21 (21,2) 4 (4,0) 13 (13,1) - - - - - 99 (100) 62,6/37,4 Sanchez et al. (29) 83 (43,7) 19 (10,0) 3 (1,6) 24 (12,6) 33 (17,4) 28 (14,7) - - - - - 190 (100) 53,2/46,8 Totaal 955 (35,1) 433 (15,9%) 97 (3,6) 421 (15,5) 213 (7,8) 215 (7,9) 65 (2,4) 18 (0,7) 53 (1,9) 92 (3,4) 161 (5,9) 2723 (100) 52,9/47,1 c
15
4.2
Voorkomen van geassocieerde afwijkingen
Alle studies1 rapporteerden dat ARM in meer dan de helft van de gevallen geassocieerd zijn met bijkomende afwijkingen (54,3% - 79,7%) (11, 33). De aanwezigheid van geassocieerde afwijkingen verschilt naargelang de complexiteit van het type ARM. Minneci et al. beschreef dat geassocieerde afwijkingen aanwezig zijn 69,8% van de patiënten met een rectoperineale fistels ten opzichte van 95,7% bij de rectovesicale fistels (17). Dit werd ook bevestigd door Rollins et al. en van der Steeg et al. Beide studies onderzochten slechts één type ARM, respectievelijk de RPF en de RvesiF. De meer complexe RvesiF was in 88,9% van de gevallen geassocieerd met bijkomende afwijkingen tegenover 34,3% bij de rectoperineale fistel (16, 34). Bijlage 2 geeft een overzicht van de frequentie van geassocieerde afwijkingen van de geïncludeerde studies.
4.2.1
Vertebrale afwijkingen
Onder dit onderdeel van de VACTERL – associatie vallen zowel de afwijkingen van het axiale skelet als die van het ruggenmerg.
4.2.1.1 Afwijkingen aan het axiale skelet
Afwijkingen aan de wervels en het sacrum zijn frequent aanwezig bij ARM (4,9% - 42,5%) (25, 33). De afwijkingen die kunnen voorkomen zijn: hemivertebrae (zowel lumbaal als thoracaal), ribafwijkingen, (partiële) sacrale agenese, sacrale fusie, kyfose en scoliose (19, 21, 25). De anomalieën kunnen voorkomen bij alle types van ARM (17, 35). Minneci et al. (tabel 3) toonde dat de vertebrale en sacrale afwijkingen vaker voorkomen bij de meer complexe types (17). Dit werd bevestigd door Goossens et al. Zij vonden dat 39% van de patiënten met een complexe ARM (RvesiF, C, RUF, GF) een lumbosacrale of ruggenmerkafwijking hadden, tegenover 8% bij de lagere vormen van ARM (RPF, RVF, AS, RA) (30). Ook Rollins et al. onderschrijft dit gegeven. Deze groep onderzocht de geassocieerde afwijkingen bij RPF en vond dat de afwijkingen aan het axiale skelet aanwezig waren bij 15,7% van de populatie, terwijl dit het drievoud was bij de groep met complexere vormen van ARM (16). Echter rapporteerde Stathopoulos et al. dat er geen associatie was tussen het voorkomen van de verschillende vertebrale afwijkingen en het type fistel (25) (tabel 3).
16
4.2.1.2 Ruggenmergafwijkingen
Spinale dysrafie is een overkoepelende term die de afwijkingen omvat die ontstaan ten gevolge van de incomplete fusie van de neurale en beenderige structuren op de middellijn in de embryonale fase. Spinale dysrafie omvat de open spinale dysrafieën (meningocoele/ myelomeningocoele) en de gesloten spinale dysrafieën (lipomeningo-myelocoele, dermale sinus, laag liggende conus, lipomateus filum terminale en een gekluisterd ruggenmerg of een
tethered cord (TC)). Een gekluisterd ruggenmerg kan ontstaan ten gevolge van eender welke
spinale dysrafie (36). Hierbij zit het ruggenmerg vast aan de basis van het spinaal kanaal waardoor het niet vrij kan bewegen. Wanneer deze situatie leidt tot symptomen spreekt men van een tethered cord syndrome (TCS). TCS kan zich presenteren met orthopedische, urinaire en gastro-intestinale klachten (36-39).
Tabel 3. Vergelijking van de frequentie van de afwijkingen aan het axiale skelet
Minneci et al. (17) Stathopoulos et al. (25)
Type ARM (n) % met een
afwijking
Type ARM (n) % met een
afwijking RPF (206) 7,1 RPF (17) 35,3 RUFPP (22) 36,8 RUFPP (8) 50,0 RUFPB (27) 40,7 RUFPB (8) 62,5 RvesiF (23) 31,8 RvesiF (1) 0,0 RVF (51) 28,6 RVF (29) 41,4 C (49) 45,8 C (4) 25,0 GF (58) 22,2 GF (2) 50,0 RvagF (21) 40,0 RvagF (5) 40,0
Stathopoulos et al. vermeldde ook het voorkomen van de axiale afwijkingen bij AS en RA maar deze werden niet opgenomen in de tabel wegens deze niet vermeld worden bij Minneci et al. Afkortingen: RPF: rectoperinale fistel, RUFPP: recto-urethrale fistel pars prostatica, RUFPB: recto-urethrale fistel pars bulbaris, RvesiF: rectovesicale fistel, RVF: rectovestibulaire fistel, C: cloaca, GF: ARM zonder fistel, RvagF: rectovaginale fistel.
Ruggenmergafwijkingen zijn regelmatig geassocieerd met anorectale malformaties (6,3% - 59,9%) (27, 33). Grafiek 1 toont de variërende frequentie van de ruggenmergafwijkingen over de verschillende types van ARM gerapporteerd door vier studies (17, 21, 27, 36). Het valt op dat alle studies hogere frequenties van ruggenmerg afwijkingen rapporteren bij cloaca’s en lagere bij RPF. Voor de andere types is de grafiek moeilijker te interpreteren. Algemeen is er een tendens dat een gekluisterd ruggenmerg vaker voorkomt bij complexere vormen van ARM (27, 40). Enkel Uchida et al. rapporteerden het omgekeerde. In die studie had 53,3% (8/15) van de kinderen met een lagere ARM een TC tegenover 38,4% (5/13) bij de complexe types (41).
17
Grafiek 1. Frequentie (%) van ruggenmergafwijkingen bij de verschillende types ARM
4.2.1.3 Sacrale ratio
Het sacrum is de frequentst aangetaste benige structuur (3). Om de onderontwikkeling van het sacrum objectief in kaart te brengen wordt de sacrale ratio (SR) gebruikt (foto 2). De SR is een gekende prognostische variabele voor de fecale continentie (9, 42, 43) maar ze zou ook gerelateerd zijn aan urologische en ruggenmergafwijkingen (42).
Figuur 2. (A) Anterieur-posterieure (AP), (B) laterale incidentie. Op de AP-incidentie wordt lijn A getrokken
doorheen de bovenste rand van de spina iliaca. Lijn B wordt getekend aan de basis van het sacro-iliacale gewricht, parallel met lijn A. Lijn C wordt getrokken doorheen het meest inferieure deel van het sacrum of de coccyx parallel aan lijn B. De SR wordt berekend door de verhouding van BC/AB. Op de laterale incidentie worden ongeveer dezelfde lijnen getekend, maar loodrecht op de langste as van het sacrum. De laterale incidentie wordt beschouwd als de meest betrouwbare wegens deze niet wordt beïnvloed door de kanteling van het bekken (2, 9, 42).
13 41 36 29 60 30 63 60 45 83 30 6 26 29 43 75 39 30 71 71 66 70 50 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 RPF RUF RvesiF RVF C GF
Kim et al. Minneci et al. Nah et al. Totonelli et al.
De verschillende studies gebruikten verschillende screeningsmethoden. Kim et al. voerde standaard een MRI uit en Totonelli et al. includeerde enkel patiënten die een MRI hebben ondergaan (25,35). Nah et al. voerden een spinale echografie uit als het kind jonger was dan drie maanden en een MRI bij oudere kinderen (18). Minneci et al. deed of een spinale echografie of een MRI (14). De groepen AS, RA en RvagF werden niet in deze grafiek geïncludeerd wegens steeds maximaal één frequentie gekend was. Bijlage 1 bevat meer informatie over deze studies.
18
Samuk et al. onderzocht of er een relatie was tussen de SR van patiënten met een RvesiF en de aanwezigheid van een gekluisterd ruggenmerg. Nadat de SR werd gestratificeerd in 3 groepen (£ 0.4, 0.41 – 0.69 en ³ 0.7) vergeleek men de prevalentie van een tethered cord Slechts 16,6% van de patiënten met een SR van ³ 0,7 had een tethered cord t.o.v. 33,3% en 57,1% van de patiënten met een SR van respectievelijk 0,41 – 0,69 en £ 0,4. Hieruit blijkt dat het hebben van een lage SR, de kans op de aanwezigheid van een tethered cord vergroot (40). Dit wordt ondersteund door Vilanova – Sanchez et al. Zij toonden aan dat patiënten met een TC een significant lagere SR hebben dan patiënten zonder TC (gemiddeld 0,59 vs 0,72). Bijkomend vond deze groep ook een significant lagere SR bij patiënten met één of meerdere urologische afwijkingen. Specifiek zijn hydronefrose en een unieke nier geassocieerd met een significant lagere SR (42).
4.2.2
Cardiale afwijkingen
Cardiale afwijkingen worden beschreven in 11,2% - 40,9% van de kinderen met een ARM (28, 38). Tabel 4 geeft de spreiding weer van de 5 meest frequent vermelde cardiale afwijkingen in de verschillende studies. Andere afwijkingen die werden gerapporteerd zijn: transpositie van de grote vaten, klepafwijkingen, coarctatio aortae en pulmonale hypertensie (21, 43, 44).
Tabel 4. Prevalentie van bepaalde cardiale afwijkingen. Type cardiale afwijking Voorkomen
PFO 47,5%a - 58,0% (17, 21)
PDA 6,3% - 43,8% (17, 45)
ASD 4,3% - 33,7% (5, 44)
VSD 5,0% - 12,3% (5, 17)
TOF 1,0% - 3,0% (5, 44)
a: In dit percentage zit zowel PFO als ASD samen vermeld (21) Afkortingen:PFO: patent foramen
ovale, PDA: patent ductus arteriosus, ASD: atrium septum defect, VSD: ventrikel septum defect, TOF: tetralogie van Fallot.
Jonker et al. vergeleek het voorkomen en de ernst van congenitale hartafwijkingen tussen patiënten met een milde ARM (RPF en RVF) en patiënten met een complexe ARM (overige types). In beide groepen hadden respectievelijk 16% en 19% van de kinderen een cardiale afwijking. Milde congenitale afwijkingen (PFO met significante shunt, secundum ASD en/of klein VSD) kwamen in beide cohortes voor bij 9% van de patiënten. Majeure congenitale hartafwijkingen (alle andere) waren aanwezig bij respectievelijk 7% en 9% van de kinderen met een matige ernstige of complexe ARM (31). Ook Minneci et al. en Nah et al. vermeldden de spreiding van de congenitale hartafwijkingen specifiek per type ARM en vonden geen
19
significant verschil tussen de verschillende types (17, 21). Meer informatie omtrent deze studies staat vermeld in bijlage 3.
De mortaliteit bij kinderen met een ARM bedraagt 3,1% – 7% (5, 44). Lautz et al. toonde op multivariabele logistische regressie aan dat de cardiale afwijkingen (en dan vooral diegene die heelkunde vereisen), de belangrijkste drivers zijn van de mortaliteit bij kinderen met ARM. Wanneer er een congenitale hartafwijking die geen heelkunde vereist wordt vastgesteld, bedraagt de odds ratio (OR) op sterfte 1,97 t.o.v. wanneer er geen hartafwijking aanwezig is (OR: 1,0). Als een gediagnosticeerde hartafwijking heelkunde vereist, bedraagt de OR 5,77.
4.2.3
Tracheo-oesofagale fistel/ oesofagus atresie
Deze afwijking is aanwezig bij 0,9% - 10,0% van de kinderen met een anorectale malformatie (11, 28). Het meest frequente type oesofagus atresie (EA), EA met een distale tracheo-oesofagale fistel (Gross type C), komt voor bij 85,7% - 93,4% van de kinderen met zowel een ARM als EA. De EA zonder fistel (Gross type A) is aanwezig bij 5,3% - 14,3%. Een kleine minderheid heeft een H-type fistel (1,3%) (45-47). Indien een EA wordt gezien bij jongens, zal de overgrote meerderheid (81,1% - 87,5%) een RUF hebben. Bij de meisjes is de cloaca het type ARM dat het frequentst geassocieerd is met een EA (50% - 58,1%). EA komt minder frequent voor bij de lage vormen van ARM. Meisjes met ARM en EA hadden in 16,7% - 22,6% een RVF, geen enkel meisje had een RPF, GF of RA. Bij de jongens heeft 2,7% - 12,5% een RPF, 2,7% GF en 1,3% een RA (46). Geen enkele studie vermeldde de prevalentie van EA per type ARM.
Fernandez et al. toonde aan dat kinderen die zowel een ARM als EA hebben, frequenter meerdere geassocieerde afwijkingen hebben dan kinderen met enkel een ARM (45). Tabel 5 geeft een overzicht van die afwijkingen die significant meer voorkomen in de groep van patiënten die beide aandoeningen hebben. Ook Byun et al. vermeldde dat cardiale, urogenitale, skeletale, ruggenmerg en gastro-intestinale afwijkingen frequenter aanwezig zijn bij kinderen met beide afwijkingen, maar dit werd niet statistisch nagekeken (46).
20
Tabel 5. Vergelijking van de prevalentie van geassocieerde afwijkingen tussen ARM-patiënten met een EA en ARM-patiënten zonder EA.
*significant vanaf p <0,05; a 35/90 patiënten; b171/967 patiënten. De totale prevalentie van afwijkingen ter
hoogte van het urogenitale stelsel werd niet vermeld, dus werden de specifieke afwijkingen die significant verschillen tussen de twee groepen vermeld. Gebaseerd op Fernandez et al. (45). Afkortingen: ARM: anorectale malformatie, EA: oesofagus atresie, SR: sacrale ratio, RM: ruggenmerg, VUR: vesico-urethrale reflux.
4.2.4
Renale afwijkingen
Hieronder vallen afwijkingen van de nieren, urinewegen en genitalia. Ze zijn frequent aanwezig bij anorectale malformaties (10,0% - 55,6%) (28, 42). Tabel 6 geeft de spreiding weer van de frequentst gerapporteerde urogenitale afwijkingen. Enkele andere afwijkingen die werden gerapporteerd zijn: ectopische nieren, hoefijzernier, ontdubbelde urinewegen, posterieure urethrale kleppen, penoscrotale transpositie en uterus bicornis (16, 29, 44).
Tabel 6. Prevalentie van meest vermelde urogenitale afwijkingen. Type urogenitale afwijking Voorkomen
Hydronefrose 2,5% - 33,3% (25, 42) VUR 7,1% -30,8% (5, 29, 41) Unieke nier 3,8% - 11,9% (25, 45) Nierdysplasie 2,0% - 6,0% (17, 21) Ectopische ureter 4,4% (42) Hypospadie 2,0% - 21,1% (21, 42) Cryptorchidie 3,0% - 15,3% (21, 42)
VUR: vesico-ureterale reflux
In de literatuur wordt aangenomen dat de prevalentie van urogenitale afwijkingen stijgt naarmate de complexiteit van het type ARM toeneemt. Dit wordt bevestigd door de drie studies die de frequentie van urogenitale afwijkingen per type ARM vermeldden (grafiek 2) (17, 21, 30). Nah et al. vond de OR op het hebben van geassocieerde urogenitale afwijkingen bij kinderen met een C en RvesiF respectievelijk 16,5 en 41,3 keer hoger was t.o.v. de kinderen
21
pet een RPF (21). Ook andere studies toonden aan dat de prevalentie hoger is bij de complexe ARM in vergelijking met de lage vormen. Zo vonden de auteurs die enkel patiënten met een RvesiF hebben geïncludeerd dat 61,1 (11/18) tot 95,5% (64/67) van hun cohorte een afwijking hadden aan het urogenitale systeem (34, 48). Terwijl Rollins et al. rapporteerde dat de prevalentie 20,6% (21/102) bedroeg bij de patiënten met een RPF (16). Zelfs specifiek voor een unieke nier en VUR werd gezien dat de afwijkingen frequenter aanwezig zijn bij complexere vormen van ARM (35). Daarnaast hebben verschillende studies ook aangetoond dat de prevalentie van urogenitale afwijkingen toeneemt wanneer de patiënt zowel een ARM als een sacrale en/of ruggenmergafwijking heeft (5, 27, 38).
Grafiek 2. Prevalentie van de urogenitale afwijkingen per type ARM
De groepen rectale atresie en anale stenose werden niet opgenomen in deze grafiek wegens enkel Goossens et al. deze in hun studie hadden opgenomen (28). In bijlage 4 staat meer informatie omtrent de percentages en screeningstechnieken gebruikt in deze studies. Afkortingen: RPF: rectoperinale fistel, RUFPP: recto-urethrale fistel pars prostatica, RUFPB: recto-urethrale fistel pars bulbaris, RvesiF: rectovesicale fistel, RVF: rectovestibulaire fistel, C: cloaca, GF: ARM zonder fistel, RvagF: rectovaginale fistel.
De associatie tussen ARM en gynaecologische afwijkingen wordt in de literatuur vaak beschreven bij de meisjes met een cloaca (49). Slechts enkele studies werden gevonden die het voorkomen van gynaecologische afwijkingen ook specifiek beschreven voor de lage vormen (16, 50-52). Zowel afwijkingen aan de vagina, uterus als eileider zijn beschreven. De meest frequente vaginale afwijkingen zijn een partieel of compleet vaginaal septum en vaginale agenesie. Bij de uterus worden zowel uterus didelphys, septatus, arcuatus, unicornis, bicornis als uterus agenesie beschreven (49, 50). Specifiek in de neonatale periode dient men bedacht te zijn op de aanwezigheid van een hydrocolpos. Deze aandoening is aanwezig bij 28,5% (117/411) van de patiënten met een cloaca (53) en het is van primordiaal belang dat de diagnose wordt gesteld wegens ze aanleiding kan geven tot hydronefrose, en in sommige gevallen zelfs tot sepsis. Naast een cloaca kan deze aandoening ook voorkomen bij een vaginale agenesie en hymen imperforatus (54).
40 81 100 58 100 60 50 30 59 64 30 63 45 41 6 42 72 29 50 39 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
RPF RUF RVesiF RVF C RvagF GF
22
Fanjul et al. deed onderzoek naar de gynaecologische afwijkingen bij meisjes met een ARM en rapporteerde dat 50,8% (32/63) van de meisjes minstens één gynaecologische afwijking had. De uterus was het meest frequent aangetaste orgaan. Uterusafwijkingen werden beschreven bij 47,6% (30/63) van de meisjes. Afwijkingen ter hoogte van de vagina en eileider waren aanwezig bij respectievelijk 30,2% (19/63) en 9,5% (6/63) van de patiënten. De gynaecologische afwijkingen kwamen voor bij 80% van de patiënten met een complexe ARM tegenover 21,8% van de meisjes met een lage ARM (RPF, RVF, AS) (52). Ook andere auteurs beschrijven dat de gynaecologische afwijkingen frequenter aanwezig zijn bij de complexe types ARM. Enkele oudere studies toonden aan dat cloaca’s in meer dan 50% zijn gecompliceerd met een gynaecologische afwijking (49). In tegenstelling tot de kinderen met een RVF waarbij de gynaecologische afwijkingen aanwezig zijn in 17,6% (48/272) van de patiënten (50). Bij meisjes met een RPF bedroeg de frequentie 3,9% (4/102) – 6,7% (7/104), echter wanneer uitsluitend wordt gekeken naar de gescreende personen, loopt dit percentage op tot 23,3% (7/30) – 44,4% (4/9) (16, 51). Bovendien is het interessant te bemerken dat meer dan 90% van de patiënten met een vaginale afwijking ook een afwijking hebben ter hoogte van de baarmoeder (50, 52).
4.2.5
Lidmaat afwijkingen
Lidmaatafwijkingen komen voor bij 0,8% - 14,8% van de patiënten met een ARM (27, 28). De afwijkingen die kunnen voorkomen zijn: radius dysplasie, radius agenese, polydactylie, afwezige duim, congenitale heupdislocatie, syndactylie en tallipes (17, 19, 55).
Minneci et al. was de enige studie die het voorkomen van de lidmaatafwijkingen beschreef afzonderlijk per type ARM (tabel 7) (17). De onderzoekers vermeldden telkens het percentage van afwijkingen bij de door middel van radiografie gescreende kinderen. Bijkomend rapporteerden andere studies dat de defecten bij 9,8% (9/102) van de patiënten met een RPF (16) en 11,1% (2/18) van de patiënten met een RvesiF aanwezig zijn (16, 34).
23
Tabel 7. Frequentie van lidmaatafwijkingen per type ARM
a :Wanneer dit wordt uitgerekend, wordt geen rond getal gevonden. Het was niet mogelijk om uit de studie
het aantal patiënten te identificeren. Daarom wordt enkel het percentage vermeld. Afkortingen: RPF: rectoperinale fistel, RUFPP: recto-urethrale fistel pars prostatica, RUFPB: recto-urethrale fistel pars bulbaris, RvesiF: rectovesicale fistel, RVF: rectovestibulaire fistel, C: cloaca, GF: ARM zonder fistel, RvagF: rectovaginale fistel.
24
5
DISCUSSIE
5.1
Voorkomen van de verschillende types ARM
De literatuur toont duidelijk aan dat de RPF de frequentst voorkomende vorm van ARM is. Als de patiënten cohorten uit de verschillende studies worden opgeteld, blijkt dat 35,1% van de patiënten deze gunstige variant van ARM heeft. De RVF is de op één na frequentste vorm. De complexe types, C en RvesiF, komen respectievelijk in 7,8% en 3,8% van de gevallen voor. Deze cijfers dienen echter kritisch benaderd te worden. Sommige studies gebruikten verschillende inclusiecriteria waardoor de gevonden percentages kunnen afwijken van de werkelijke prevalentie. Zo includeerde Totonelli et al. enkel patiënten met een ARM die tijdens de oppuntstelling een MRI hebben ondergaan (27). Aangezien de patiënten die in dit ziekenhuis werden behandeld niet standaard een MRI ondergingen, kan dit verklaren waarom de RPF in deze cohorte minder frequent aanwezig is. De literatuur heeft namelijk aangetoond dat de ruggenmergafwijkingen minder frequent aanwezig zijn in de lage ARM waardoor de kans bestaat dat kinderen met een complexe vorm vaker een MRI kregen. Verder is de differentiaaldiagnose tussen een RUFPP en RUFPB niet steeds duidelijk. Het distale colostogram blijkt in sommige gevallen geen eenduidig resultaat te geven, waardoor sommige clinici en radiologen een bulbaire fistel dan wel een prostaatfistel zien (26). Daarnaast was er in de studies van Theron et al. en vd Merwe et al., een aanzienlijk groot deel van de patiënten (21,0%, 24,1%) waarbij het type ARM niet gekend was (5, 28). Het dient gezegd dat er in deze twee studies deels dezelfde patiënten geïncludeerd zijn. Vd Merwe et al. includeerde de patiënten onderzocht in het Red Cross War Memorial Children’s Hospital in Zuid-Afrika. Echter, was dit ziekenhuis, één van de twee Zuid – Afrikaanse ziekenhuizen waarvan patiënten werden geïncludeerd in de studie van Theron et al. Desondanks werd er besloten deze studies niet te includeren wegens de inclusietermijn slechts gedeeltelijk overlapt (1993-2016 en 2005 – 2012) en omdat ze een verschillende onderzoeksvraag hebben (5, 28). Tot slot zijn verschillende van deze studies gebeurd in referentiecentra waardoor de prevalentie van complexe types ARM mogelijks werd overschat (17, 29, 30).
5.2
Voorkomen van geassocieerde afwijkingen
5.2.1
Vertebrale afwijkingen
Uit de verschillende studies blijkt dat zowel de afwijkingen van het axiale skelet als die van het ruggenmerg voorkomen bij alle types van ARM, maar frequenter zijn bij de meer complexe
25
vormen. Alleen Stathopoulos et al. vond geen verband tussen de frequentie van axiale afwijkingen en het type ARM. In deze studie werden slechts 80 patiënten geïncludeerd en bovendien waren er weinig patiënten met een complexe vorm van ARM (tabel 3) (25). Hierdoor bestaat de kans dat een mogelijk verband werd gemist. Ook de ruggenmergafwijkingen komen meer voor bij de complexe ARM. Samuk et al. bevestigde dit voor de tethered cord, maar in deze studie was TC ook heel frequent aanwezig bij de RVF (46,1%) (40). Uchida et al. vond anderzijds dat TC frequenter aanwezig was bij de lage vormen van ARM. Al dient hier de bedenking gemaakt te worden dat de cohorte uit slechts 28 patiënten bestond (41).
De grote spreiding in frequenties die te bemerken is tussen de verschillende studies wordt deels verklaard door het feit dat 6% - 24 % (24, 56) van de kinderen niet gescreend werden naar afwijkingen van het axiale skelet en 10% - 43% (24, 56) niet naar ruggenmergafwijkingen. Specifiek voor de RPF werd de screening naar axiale en ruggenmergafwijkingen niet uitgevoerd bij respectievelijk 42,2% en 37,3% van de kinderen (16). De kans is dus reëel dat sommige frequenties die vermeld zijn in de tabel van bijlage 2 een onderschatting zijn van de werkelijkheid. Eveneens hanteerden niet alle studies dezelfde screeningsonderzoeken (grafiek 1, bijlage 1).
Bijkomend heerst er specifiek voor de ruggenmergafwijkingen nog een grote discussie omtrent het gebruik van echografie of MRI als screeningsmodaliteit. Echografie is goedkoop, snel beschikbaar en niet-invasief maar duidelijk minder sensitief dan de MRI (36). Scottoni et al. vond dat echografie een sensitiviteit had van 14,8 % en een specificiteit van 100% wanneer echografie vergeleken werd met MRI (57). Van den Hondel daarentegen, vond een sensitiviteit van 80% en specificiteit van 89%. In deze studie werd echter enkel een MRI uitgevoerd bij een afwijkende echografie of wanneer kinderen symptomen van een TCS vertoonden (38). Hierdoor kan de sensitiviteit van echografie in deze studie mogelijks overschat worden. Er wordt in de literatuur geargumenteerd dat een echografie betrouwbaarder is voor de leeftijd van 3 maand omwille van nog onvolledige ossificatie van de beenderen (38, 58). Kim et al. kon dit echter niet bevestigen (36). Door de hoge sensitiviteit wordt MRI beschouwd als de gouden standaard voor de detectie van ruggenmergafwijkingen. MRI is echter duur, niet gemakkelijk beschikbaar en vereist vaak algemene anesthesie op jonge leeftijd (36, 59). Tenslotte bestaat de mogelijkheid dat MRI ook klinisch niet – relevante afwijkingen detecteert. Hierdoor wordt het belang van de gemiste ruggenmergafwijkingen door echografie in vraag gesteld. Daarom onderzocht Jehangir et al. welke beeldvormingstechniek het meest geschikt is als screeningstool. De onderzoeksgroep vond dat de echografie een sensitiviteit had van 91% en specificiteit van 75%. De positieve en negatieve predictieve waarde, waren respectievelijk 80% en 88% in vergelijking met MRI voor de detectie van
ruggenmerg-26
afwijkingen. Belangrijk is dat geen enkel kind met een normale spinale echografie een de-tethering heelkunde nodig had (mediane follow-up: 3 jaar). Dit argument is suggestief dat echografie toch een geschikte screeningstool zou zijn (zie alinea hieronder).
Deze knelpunten worden weerspiegeld in de verschillende studie protocols. Fanjul et al. heeft centra, aangesloten bij het ARM-Net consortium, bevraagd naar de screening van ruggenmergafwijkingen bij kinderen met ARM. Hieruit bleek dat 50% van de centra enkel een echografie gebruikte als screeningstool, 8% een MRI, 21% zowel echografie als MRI en 21% echografie of MRI op basis van een vooraf bepaalde kans op een TC (37).
Er blijft bovendien nog steeds discussie over wat men moet doen bij diagnose van een gekluisterd ruggenmerg (36, 57, 59). De diagnose van een TCS is moeilijk te stellen bij patiënten met een ARM omdat de urinaire symptomen en darmklachten ook een gevolg kunnen zijn van de ARM zelf of van de heelkundige correctie (27, 39, 59). Indien TCS aanwezig is, wordt een heelkundige release aangeraden (38). Bij asymptomatische TC zijn er voorstanders van een profylactische untethering enerzijds, of van een afwachtende houding anderzijds. Opvallend is dat vooral neurochirurgen een profylactische heelkunde aanraden, terwijl de pediatrische chirurgen voorstander zijn van de conservatieve benadering (37). Het feit dat niet alle patiënten met een TC symptomen zullen ontwikkelen en het niet bewezen is dat de symptomen zullen verergeren als het ruggenmerg gekluisterd blijft, suggereert dat een conservatieve benadering te verdedigen is. Bovendien biedt een release van het gekluisterd ruggenmerg geen garantie op de verbetering van de symptomen, houdt het een risico op complicaties in, en bestaat de kans op een re-tethering (37, 40). Uchida et al. deed standaard een profylactische untethering bij 10 patiënten waarbij in alle gevallen de orthopedische problemen verdwenen. Slechts 1/5 patiënten ondervond verbetering van de urinaire symptomen en geen van de 7 kinderen met darmklachten had op dat vlak een verbetering (41). Ook andere auteurs bevestigen dat untethering vooral invloed heeft op de orthopedische symptomen (39, 59).
Hoe screening naar spinale dysrafie optimaal geschiedt is tot heden niet duidelijk, een prospectieve randomized controlled trial waarbij zowel echografie als MRI uitgevoerd wordt zou hier een antwoord kunnen bieden. Bovendien, eens een TC blijkt te bestaan, is behandeling niet eenduidig, ook hier is nood aan aanvullende prospectieve trials om nut van al dan niet profylactische untethering te evalueren. Afhankelijk van de resultaten van deze studie zou het belang van het vroegtijdig detecteren en eventueel behandelen van TC bepaald kunnen worden.
27
Hoewel de sacrale ratio niet significant verschilt tussen de verschillende types ARM, blijkt uit onderzoek dat de SR wel een voorspellende waarde heeft voor de aanwezigheid op een gekluisterd ruggenmerg en één of meer urologische afwijkingen. Bovendien zijn deze factoren onafhankelijk van elkaar (42). Dit verband is evenwel niet absoluut, gezien deze aandoeningen ook kunnen voorkomen bij patiënten met een normale sacrale ratio.
Kim et al. stelde voor om vanaf een SR van 0,6 te opteren voor een MRI in de plaats van echografie als screeningsonderzoek. In hun studie bleek een SR van 0,605 de best voorspellende waarde te zijn voor de aanwezigheid van een spinale dysrafie die een untethering vereist (sensitiviteit van 65,4%, specificiteit 77,7%) (36). Extra onderzoek is aangewezen om dit te bevestigen en/of te verfijnen.
Afwijkingen aan het axiale skelet en ruggenmerg komen voor bij alle types ARM. Hoewel er een tendens is dat deze frequenter voorkomen bij complexere vormen, is er geen duidelijke aanwijzing dat het screeningsonderzoek verschillend zou moeten zijn naargelang het type ARM. Een RX axiaal skelet met de bepaling van de SR zou standaard dienen uitgevoerd te worden bij elke ARM. Als screeningsmodaliteit voor ruggenmergletsels is een spinale echografie onder de leeftijd van 3 maanden vermoedelijk voldoende (59), tenzij er sprake is van sacrale dysplasie of een afwijkende sacrale ratio in casu dewelke een MRI myelum sowieso aangewezen lijkt. De opvolgende arts dient zich evenwel bewust te zijn van mogelijke aanwezige afwijkingen die pas later symptomatisch kunnen worden (27), en laagdrempelig te zijn in het uitvoeren van een MRI in geval van symptomen mogelijks wijzend op een TCS.
5.2.2
Cardiale afwijkingen
De cardiale afwijkingen zijn aanwezig bij 11,2% – 40,9% van de kinderen met ARM (28, 38). De grote spreiding wordt onder meer verklaard door het feit dat sommige studies verschillende inclusiecriteria hanteerden. In sommige gevallen werden PFO en PDA beschouwd als cardiale afwijkingen, terwijl ze eigenlijk kunnen beschouwd worden als fysiologisch aangezien ze vaak aanwezig zijn bij neonaten en er bovendien een grote kans is dat ze spontaan sluiten (60, 61).
Jonker et al. rapporteerde dat de prevalentie en de ernst van de hartafwijkingen ongeveer even vaak voorkomen bij matige ARM en complexe ARM (31). Dezelfde tendens kan afgeleid worden uit de studies van Rollins et al. en Samuk et al.1 Respectievelijk rapporteerden ze een prevalentie van 29,4% (zonder PFO en PDA) en 26,1%. In beide cohortes waren ernstige en minder ernstige afwijkingen aanwezig (ASD, VSD, TOF, hypoplastisch LV en klepafwijkingen)
28
(16, 43). Ook Minneci et al. en Nah et al., beschreven de frequentie van cardiale afwijkingen afzonderlijk per type ARM en vonden geen significant verschil in prevalentie van congenitale hartafwijkingen naargelang het type ARM (17, 21).
Nasr et al. onderzocht of in een setting waar urgente heelkunde voor ARM nodig was, en een echocardiografie niet meteen beschikbaar was (bijvoorbeeld in een zorgcontext waar verschillende ziekenhuisdiensten verspreid zijn over verschillende ziekenhuizen), er toch een inschatting kon gemaakt worden van de ernst van eventuele aanwezige cardiale afwijkingen. Een cardiopulmonaal klinisch onderzoek en een thoraxradiografie1 hadden een sensitiviteit en negatieve predictieve waarde van 100% op de aanwezigheid van een ernstige cardiale afwijking. Dit betekent dat wanneer bovenstaande onderzoeken niet afwijkend zijn, een echocardiografie preoperatief strictu sensu niet noodzakelijk is, indien deze praktisch niet haalbaar is (62). Het is echter belangrijk dat alle cardiale afwijkingen gediagnosticeerd worden, gezien sommige minder ernstige afwijkingen zoals een bicuspide aortaklep langdurige follow-up vereisen (63). Een echocardiografie dient dus standaard bij elk type ARM uitgevoerd te worden.
Cardiale afwijkingen komen dus frequent voor bij zowel matige als complexe ARM en kunnen bovendien in beide groepen ernstig zijn. Daarenboven vereisen sommige hartafwijkingen een interventie en/of vormen ze een anesthetisch risico (17, 31). Het is dus belangrijk dat deze tijdig opgespoord worden voor het heelkundig herstel van de ARM. Enkel als er urgente heelkunde vereist is en er geen echocardiografie beschikbaar is, kan de echografie uitgesteld worden tot na de urgente heelkunde, als aan de bovengenoemde criteria (normale RX thorax en klinisch onderzoek) wordt voldaan (62). Ondanks reeds verschillende onderzoeksgroepen het belang van systematische cardiale screening benadrukten, blijkt dat in realiteit slechts 68,9% - 81% van de patiënten een cardiale screening onderging (17, 56).
5.2.3
Tracheo-oesofagale fistel/ oesofagus atresie
Slokdarmatresie, al dan niet geassocieerd met een tracheo-oesofagale fistel, is een minder vaak voorkomende geassocieerde afwijking bij een ARM. De meeste kinderen met een ARM en EA hebben een RUF of cloaca. EA wordt ook gezien bij lagere vormen van ARM, hetzij minder frequent. Opvallend was dat geen enkel meisje met een EA, een RPF, ARM zonder fistel of RA had. Echter dient deze informatie kritisch benaderd te worden.
1 Deze onderzoeken worden normaal gezien standaard uitgevoerd in de preoperatieve oppuntstelling van een ARM, waardoor de resultaten beschikbaar zouden moeten zijn.
29
De diagnose van een EA wordt soms antenataal vermoed wanneer zowel polyhydramnion als een kleine of afwezige maag bubbel te zien zijn op een zwangerschaps-echo (week 16 – 20), echter zijn deze criteria niet specifiek. Meestal wordt de diagnose postnataal gesteld, op basis van klinische symptomen, met name speekselvloed, verslikken, cyanose en verstikkings-verschijnselen bij poging tot voeden van het kind (64, 65). Opvoeren van een nasogastrische sonde waarbij men op ongeveer 10 cm op een weerstand botst, aangevuld met een RX thorax, bevestigt de diagnose (65). EA is doorgaans klinisch evident zodat hier eigenlijk geen sprake kan zijn van screeningsonderzoeken.
Uit de literatuur blijkt dat kinderen die zowel een ARM als EA hebben een duidelijk minder goede functionele prognose hebben wat stoelgangs- en urinecontinentie betreft. Daarnaast hebben ze frequenter geassocieerde afwijkingen dan kinderen met enkel een ARM. Vermoedelijk is dit het gevolg van de hogere prevalentie van TC en een lagere SR, ze vertonen tevens meer complexe vormen van ARM (45).
5.2.4
Renale afwijkingen
Urogenitale afwijkingen zijn het frequentst geassocieerd aan een ARM. De grote spreiding tussen de verschillende studies (bijlage 2), wordt deels verklaard door het feit dat er verschillende inclusiecriteria en screeningsmethoden werden gebruikt. Niet alle studies hebben de urogenitale afwijkingen samengenomen als één groep, sommigen hebben deze opgesplitst in urologische en genitale afwijkingen. Daarnaast werden niet steeds dezelfde screeningsonderzoeken uitgevoerd. Screening naar renale afwijkingen geschiedde door middel van een renale of abdominale echografie, dit om vooral anatomische afwijkingen zoals een unieke nier, dysplastische nieren en hydronefrose te diagnosticeren. In sommige studies werden ook functionele afwijkingen zoals VUR en lower urinary tract dysfunction (LUTD) geëvalueerd. Deze worden respectievelijk gediagnosticeerd door middel van een mictie cysto-urethrogram (MCUG) en urodynamisch onderzoek (UDS). De dysfunctie van de lagere urinewegen wordt gedefinieerd als functionele problemen van de blaas en/of urethra en omvat zowel vullings- en ledigingsgerelateerde symptomen zoals pollakisurie, dysurie, nycturie, urge en incontinentie.
Grafiek 2 toont dat de afwijkingen aan het urogenitaal stelsel voorkomen bij elk type ARM, maar dat de prevalentie hoger is bij de meer complexe vormen. Screening naar urogenitale afwijkingen was evenwel niet uniform binnen de verschillende studies. Minneci et al. heeft enkel een echografie uitgevoerd, terwijl bij Nah et al. en Goossens et al. ook een MCUG werd
30
uitgevoerd bij een afwijkend echografie (17, 21, 30). De laatstgenoemde ging in geselecteerde gevallen zelfs over tot een UDS (30). Bovendien heeft Minneci et al. ook de genitale afwijkingen buiten beschouwing gelaten (17).
Momenteel wordt in de literatuur voorgesteld om bij elke hydronefrose of dilatatie van de urinewegen die wordt gezien op echografie een MCUG uit te voeren. Sanchez et al deed een MCUG bij 73,3% (133/190) van de patiënten met een ARM en vond dat 30,8% (41/133) een VUR hadden (29). Jammer genoeg werd er niet gekeken of deze patiënten een normale of afwijkende echografie hadden. Tevens werd er niets vermeld over de graad van de VUR. Dit is nuttige informatie gezien een laaggradige VUR spontaan kan normaliseren. Het zou interessant zijn te weten of VUR ook voorkomt bij kinderen met een normale echografie, indien dit het geval zou zijn; zou dit een indicatie kunnen zijn om d’office bij elk kind met een ARM een MCUG uit te voeren.
VUR kan leiden tot febriele urineweginfecties (UWI), deze kunnen op hun beurt aanleiding geven tot schade aan het nierparenchym en renale dysfunctie. Kinderen met VUR krijgen bijgevolg vaak antibiotische profylaxie om deze infecties, en de hieruit volgende nierschade te voorkomen. Een Cochrane review uit 2011 toonde echter aan dat het geven van deze AB profylaxie niet resulteert in een significante daling van de febriele UWI, maar wel voor een daling van de progressieve nierschade. Sanchez et al. toonde met enkelvoudige logistische regressie aan dat VUR de odds ratio op een febriele UWI significant sterk deed toenemen (OR: 4,7; p < 0,001). Echter bij meervoudige logistische regressie bleef enkel de aanwezigheid van een urogenitale afwijking geassocieerd met de ontwikkeling van een febriele UWI, maar de associatie was niet significant (OR: 6,583, p = 0,073). Opvallend is dat 48,4% (15/31) van de patiënten die een febriele UWI hebben ontwikkeld tijdens de studieperiode, geen diagnose van VUR hadden. Echter staat er niet vermeld of al deze patiënten een MCUG hebben gekregen. Het feit dat een febriele UWI vermoedelijk kan ontstaan zonder diagnose van VUR en dat bij multivariabele logistische regressie het hebben van een urogenitale afwijking geassocieerd lijkt te zijn met het ontwikkelen van een febriele UWI, doet de vraag rijzen of elk kind met een ARM en een urogenitale afwijking AB profylaxie dient te krijgen. Verder onderzoek hieromtrent zou kunnen aantonen of dit een nuttige interventie zou zijn. Toch zal het uitvoeren van een MCUG belangrijk blijven gezien sommige hooggradige VUR heelkundig dienen gecorrigeerd te worden (30).
Een aanzienlijk deel van de patiënten (17,8% - 34,8%) met ARM hebben lower urinary tract dysfunction (25, 66). Bij ARM zou deze dysfunctie vooral neurogeen van aard zijn en veroorzaakt worden door ruggenmergafwijkingen en sacrale agenese of dysplasie. In de
