2020|3 Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie 32
VERSLAG
INLEIDING
De geschatte prevalentie van Systemische Lupus Erythematosus (SLE) is 1-5 per 10.000 inwoners. [1] Om beter inzicht te krijgen in de demogra-fische gegevens, ziektemanifestaties, ziektelast en sociaal-economische impact voor patiënten met SLE in Nederland, is in 2013 een nationaal longitudinaal register gestart met de naam DAiRE (Dutch Auto-immune REgister), initieel opgezet door vertegenwoordigers van academische centra in Nederland.
Het register bood ook de unieke mogelijkheid om de gezondheidseffecten van bestaande en nieuwe behandelstrategieën voor SLE in te praktijk te monitoren. Langetermijnevaluatie van behandel-strategieën is noodzakelijk om patiënten met SLE effectief te behandelen in termen van ziektelast, kwaliteit van leven en kosten. De gegevens verza-meld in DAiRE zijn onder andere gebruikt voor de evaluatie van nieuwe geneesmiddelen zoals beli-mumab, een monoklonaal antilichaam dat bindt aan het eiwit B-Lymphocyte Stimulator (BLyS), dat in 2015 door het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport voorwaardelijk werd toegelaten in het kader van onderzoek. De hiervoor vereiste evaluatie van belimumab vond plaats met gege-vens die binnen DAiRE werden verzameld. Sinds de oprichting van DAiRE heeft het regis-ter een aantal veranderingen ondergaan, gericht
op het verbeteren van het gebruiksgemak en de bruikbaarheid van de verzamelde gegevens. In dit artikel willen we de ervaringen tot nu toe bespre-ken, evenals de richting die het SLE-register in de toekomst op zal gaan.
ONTWIKKELING VAN DAIRE
DAiRE is in 2013 opgezet als een samenwer-kingsproject tussen VUmc, UMCG en UMCU; later zijn daar andere centra bij gekomen. Met afgevaardigden van de patiëntenvereniging werden de uitkomstparameters voor DAiRE vormgegeven. Behandelend artsen registreren ziektemanifestaties, ziekteactiviteit, ziekteschade, medicatie(geschiedenis) en comorbiditeiten. Patiënten vullen digitale vragenlijsten in over kwa-liteit van leven, zorgconsumptie en arbeid. Sinds 2017 wordt gewerkt met Castor EDC, een cloud-based clinical datamanagementsysteem.
Alle volwassen patiënten die aan de ACR-classifi-catiecriteria voor SLE uit 1998 voldeden, konden worden geïncludeerd in DAiRE. Omdat de speci-fieke vraag bestond om gegevens te verzamelen voor het evalueren van patiënten die behandeld werden met biologicals, werden binnen DAiRE twee sporen gecreëerd: het standaard spoor voor patiënten die niet behandeld werden met een bio-logical, en een uitgebreider spoor voor patiënten die wél behandeld werden met een biological. Het standaard spoor omvatte het verzamelen van de-mografische gegevens op baseline, aangevuld met een jaarlijkse follow-up en aanvullende klinische gegevens in het geval van het optreden van een flare. In het uitgebreide spoor was de frequentie van follow-up elke drie maanden voor het eer-ste jaar, en hierna elke zes maanden. Hiernaast werden bij alle bezoeken ook digitale vragenlijsten verstuurd naar de patiënten om inzicht te krijgen in hun ziektelast en de impact van SLE op hun kwaliteit van leven.
De toekomst van het landelijke
SLEregister
T.E. Brunekreef, B.S. Blomjous, M.W. Tsang a Sjoe, J. van Son, H.J. Bernelot Moens, A.E. Voskuyl, mede namens alle DAiRE-leden
T.E. Brunekreef, Amsterdam UMC, locatie VUmc, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie, en Stichting Registratie Systeemziekten Nederland
B.S. Blomjous, Amsterdam UMC, locatie VUmc, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie M.W. Tsang a Sjoe, Amsterdam UMC, locatie VUmc, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie J. van Son, Amsterdam UMC, locatie VUmc, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie H.J. Bernelot Moens, Stichting Registratie Systeemziekten Nederland en Ziekenhuis Groep Twente, Almelo
A.E. Voskuyl, Amsterdam UMC, locatie VUmc, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie, en Stichting Registratie Systeemziekten Nederland
2020|3 Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie 33
RESULTATEN
Per 1 juni 2020 zijn 998 individuele patiënten geïncludeerd in DAiRE. Volgens de geschatte prevalentie van SLE betekent dit dat ongeveer 20% van alle patiënten met SLE in Nederland in DAiRE is geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd van deze patiënten was 50 jaar en 87% van de patiënten was vrouw. De gemiddelde ziekteduur was 18 jaar (mediaan 16 jaar). Het aantal deel-nemende patiënten per centrum varieerde van 1 tot 287. Van alle deelnemers werd 91% vanuit een universitair centrum aangemeld. Hoewel de zorg voor patiënten met zeldzame ziektebeelden zich voor een groot deel centreert in universitaire centra, is het reëel te veronderstellen dat deze po-pulatie niet geheel representatief is voor de totale groep patiënten met SLE in Nederland.
In het najaar van 2018 is een analyse uitgevoerd van de subgroep patiënten die behandeling met belimumab hadden gekregen. Op dat moment waren er 75 patiënten in DAiRE geregistreerd die behandeld werden met belimumab. Daarvan werden 16 patiënten behandeld met belimumab in combinatie met rituximab in het LUMC. [2] Patiënten die belimumab kregen, waren gemid-deld jonger en hadden, zoals verwacht, bij inclusie gemiddeld meer uitingen van SLE dan patiënten die geen belimumab kregen.
Een uitgebreide analyse is uitgevoerd onder de subgroep van 46 patiënten die tussen juli 2015 en mei 2018 in het kader van de voorlopige toelating behandeld werden met belimumab. [3] Voor 33 pa-tiënten was follow-up van zes maanden beschik-baar. De Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) verbeterde bij deze pa-tiënten in 6 maanden van een mediaan van 8 naar 4 punten. Dertien van deze 46 patiënten (28%) staakten belimumab, waarvan 8 patiënten binnen 6 maanden. De meest gerapporteerde reden voor het staken van belimumab binnen het eerste jaar van behandeling was onvoldoende effectiviteit (6 patiënten, 13%). Verder staakten 4 patiënten (9%) belimumab wegens bijwerkingen en één patiënt (2%) deed dit vanwege remissie. Drie SAE’s zijn gerapporteerd, waarvan één patiënt met een al-lergische reactie, vermoedelijk op belimumab, die vlot is hersteld, zonder restverschijnselen. De andere twee SAE’s konden niet met zekerheid aan belimumab worden toegeschreven.
Het verzamelen van gegevens uit de vragenlijsten aan patiënten bleek, vanwege het aantal handelin-gen dat nodig was om de juiste vrahandelin-genlijsten op de juiste momenten te versturen, een grote opgave voor de lokale coördinatoren van DAiRE. In totaal hebben toch 582 patiënten (58%) vragenlijsten ingevuld. Ongeveer 60% van alle uitgestuurde vragenlijsten is volledig beantwoord. Uit de verzamelde vragenlijsten bleek dat bijna 50% van de patiënten de eigen gezondheid als “matig” of “slecht” omschrijft en minder dan 1% als “uitste-kend” (figuur 1). Er valt dus nog veel te verbeteren voor deze groep patiënten.
1% 10% 41% 43% 5% Algemene gezondheid (SF36) Uitstekend Zeer goed Goed Matig Slecht Algemene gezondheid (SF36) Figuur 1. DISCUSSIE
Het DAiRE-register heeft geholpen om beter inzicht te krijgen in de populatie van patiënten met SLE, al is het niet geslaagd in al zijn doelen. De lo-gistiek van registreren was niet steeds duidelijk, ze-ker voor centra die slechts enkele patiënten hebben aangemeld en dus geen routine konden opdoen. Behandelaren bleken meer terughoudend met het voorschrijven van belimumab dan de verwachte 50 patiënten per jaar. Daardoor bleef het aantal registraties laag, terwijl de complexe en frequente registratie leidde tot missing data. Zo werd het doel om informatie te verzamelen over de reguliere zorg met belimumab slechts gedeeltelijk behaald. Het bestaan van verschillende sporen binnen DAiRE leek aanvankelijk een goed idee om een subgroep beter te vervolgen, maar in de praktijk bleek dit verwarring te veroorzaken wegens ver-schillen in de frequentie van dataverzameling. Ook het onregelmatige systeem van het uitsturen van
2020|3 Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie 34
vragenlijsten naar patiënten werd niet consequent gevolgd; bovendien werden de vragenlijsten in ongeveer 40% van de gevallen onvolledig ingevuld. De identificatie van deze problemen is de aanlei-ding geweest voor het idee om het SLE-register te vernieuwen en te stroomlijnen. Momenteel wordt de laatste hand gelegd aan een nieuwe versie van het SLE-register, die aan de volgende eisen moet voldoen:
1. het register is gemakkelijk en snel in te voeren; 2. er is sprake van een eenduidige invoer;
3. verzamelde data moeten bruikbaar zijn voor wetenschappelijk onderzoek.
TOEKOMST VAN HET SLE-REGISTER
Met deze punten in het achterhoofd, is het DAiRE-register afgeslankt om de belasting van het invoeren van data door patiënten en artsen te verminderen, maar het verzamelen van bruikbare informatie toch te kunnen waarborgen. De nieuwe structuur omvat een aantal onderdelen die voor alle deelnemende patiënten ingevoerd moeten worden, zoals informatie over de orgaansystemen waarin de patiënt uitingen van ziekte heeft gehad, met daarnaast enkele optionele modules om uitge-breidere rapportage mogelijk te maken, waaronder SLEDAI-formulieren voor individuele metingen. Deze aanvullende modules zijn met name gericht op dataverzameling vanuit expertisecentra. Aanvul-lende verzameling vanuit overige deelnemende ziekenhuizen wordt uiteraard aangemoedigd. Om verwarring over de frequentie van dataver-zameling te verminderen, is besloten om over te gaan naar één follow-up-moment per kalender-jaar, waarin de gegevens van het gehele voorgaan-de jaar gerapporteerd kunnen worvoorgaan-den. Dit heeft als voordeel dat dit voor alle patiënten vanuit een deelnemend centrum tegelijk kan worden gedaan, in plaats van dat de gewenste invoerdatum per patiënt verschillend is. De reeds verzamelde data worden overgezet naar het nieuwe SLE-register.
ARCH SLE-REGISTER
Naast de inhoudelijke wijzigingen in het SLE-register, zal ook een organisatorische wijziging plaatsvinden: DAiRE zal verdergaan onder de vlag van ARCH, namelijk als het ARCH-SLE register. ARCH staat voor Arthritis Research and Collaboration Hub en is een met steun van ReumaNederland opgerichte stichting, die als doel heeft om toegang tot expertise van zeldzame
auto-immuunziekten te faciliteren. In het kader hier-van heeft ARCH een structuur ontwikkeld voor terugkerende regionale multidisciplinaire overleg-gen (MDO’s), waarin behandelaars en patiënten vragen kunnen stellen aan een groep van experts. Naast het faciliteren van toegang tot expertise, probeert ARCH ook bij te dragen aan de ontwik-keling van kennis over systemische auto-immuun-ziekten. Gegevens kunnen vanuit de MDO’s anoniem worden opgeslagen in ziektespecifieke registers, met toestemming en medewerking van patiënten. Zulke uniforme landelijke informatie kan worden gebruikt voor de evaluatie van zorg. Behalve aan het SLE-register wordt momenteel ook gewerkt aan registers voor patiënten met het antifosfolipidensyndroom en ANCA-geassocieerde vasculitis. De toegang tot en het gebruik van de data wordt beheerd door een databeheersregle-ment dat aansluit bij de gangbare afspraken over registers in de zorg.
CONCLUSIE
Het DAiRE SLE-register is gedeeltelijk geslaagd in zijn oorspronkelijke doelen, alhoewel suboptimale gebruiksvriendelijkheid onvolledige registratie in de hand werkte. Om dit probleem aan te pak-ken, komt een vernieuwde en versimpelde versie, die verder zal gaan dan het ARCH SLE-register. Ondanks deze ongemakken heeft het gebruik van dit landelijke SLE-register zijn dienst bewezen bij de introductie en evaluatie van een nieuw genees-middel in Nederland, wat de meerwaarde van dit register voor de toekomst bevestigt.
Disclaimer: DAiRE is mede mogelijk gemaakt door
ZonMW (projectnummer 8360-22002), SKMS (pro-jectnummer 24186035), GSK en UCB.
Deelnemende centra van DAiRE: Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam UMC, locatie VUmc, Eras-mus MC Rotterdam, Haga Ziekenhuis Den Haag, LUMC Leiden, Maasstad Ziekenhuis Rotterdam, Maastricht UMC, Martini Ziekenhuis Groningen, Radboud UMC Nijmegen, UMC Groningen, UMC Utrecht, Ziekenhuisgroep Twente Almelo.
2020|3 Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie 35
REFERENTIES
1. Orphanet; Orpha.net
2. Tineke Kraaij, Eline J Arends, Laura S van Dam, et al.; Long-term effects of combined B-cell immunomodulation with rituximab and belimumab in severe, refractory systemic lupus erythematosus: 2-year results, Nephrology Dialysis Transplantation, gfaa117, https://doi-org.proxy. library.uu.nl/10.1093/ndt/gfaa117
3. B.S. Blomjous, J. van Son, M.W.P.
Tsang-A-Sjoe, et al.; Eerste ervaringen in Nederland met belimumab als behandeling van Systemische Lupus Erythematosus, gebruikmakend van het landelijk SLE register (Dutch Auto-immune Register, DAiRE), abstract en oral presentation NVR najaarsdagen 2019.
CORRESPONDENTIE ???
