Het laatste voorbeeld dat ik wil presenteren betreft lopend onder zoek. Het gaat hier om een idee afkomstig van de oncoloog prof. em. Pinedo, die ons benaderde met de vraag of het mogelijk zou zijn een Lab on Chip systeem te ontwikkelen dat gebruikt kan worden voor de vroegdiagnostiek van darmkanker. Deze ziekte is de op een na meest voorkomende kanker bij mannen en vrouwen en wordt vaak pas in een (te) laat stadium opgemerkt. Door gastroenterologen wordt dan ook aanbevolen dat iedereen boven de 50 jaar iedere paar jaar een coloscopisch onderzoek laat doen. Dit is logistiek en kostentechnisch niet aantrekkelijk, temeer omdat slechts bij een klein percentage van de patiënten daadwerkelijk een afwijking zal worden gevonden. De gedachte is dat met behulp van een pil die in de darmen in een vroeg stadium kankerspecifiek, zgn. hypergemethyleerd, DNA detecteert, alleen die patiënten een vervolgonderzoek krijgen bij wie dit afwijkende DNA is gevonden. Vervolgens is de kans groot dat in dergelijke geval len een minimaal invasieve ingreep volstaat en er geen grote operatie, waarbij een aanzienlijk stuk van de darm moet worden weggehaald, nodig is.
Ofschoon de ontwikkeling van een dergelijke complexe pil wellicht fu turistisch lijkt, dient opgemerkt te worden dat er reeds een zogenaamde “camerapil” (PillCam) bestaat, waarmee foto’s van het inwendige van het maagdarm kanaal kunnen worden gemaakt en naar buiten ge zonden. In ons onderzoek richten we ons derhalve voornamelijk op het ontwikkelen de benodigde microfluidics om darmvloeistof in de pil te brengen en met name de ontwikkeling van een uiterst gevoelige detector om hypergemethyleerd DNA te bepalen. Gelet op de rand voorwaarden van zeer laag vermogen (klein batterijtje) en klein vol ume (alles in een pil ter grootte van een bruine boon) worden silicium nanodraadjes gebruikt voor de detectie. Door hun kleine diameter (< 50 nm) resulteert de binding van slechts een kleine hoeveelheid hypergemethyleerd DNA, via het geïnduceerde veld in een verander ing van de elektrische stroom door de nanodraad (vandaar de naam “Nanopil”). Vergelijk het met een tuinslang, waardoor de waterstroom
verandert als je er met de duim op drukt, terwijl bij een heel grote slang dit geen effect op de waterstroom zal hebben. Het resultaat van de meting kan vervolgens via radiosignalen naar een ontvanger (bv. mobiele telefoon) worden gestuurd die het resultaat weer direct naar de behandelend arts zou kunnen sturen (fig. 12).
Intussen zijn we er in geslaagd met behulp van een goedkope techniek, “edgelithography” in plaats van het dure Ebeam lithografie, monocrystallijne, <111> oppervlak silicium draden te maken, en deze in vloeistoffen te karakteriseren12. Ook de chemie om DNA aan het
oppervlak te binden is ontwikkeld, en metingen hebben aangetoond dat hiermee binding van 50 nM DNA gedetecteerd kan worden. Op niet al te lange termijn hopen we ook deze twee resultaten te combineren en hypergemethyleerd DNA met de nanodraden te kunnen bepalen. Het is duidelijk dat het ter beschikking komen van een dergelijke pil enorme voordelen biedt, zowel op het gebied van het welzijn van de patient (veel eerdere signalering van darmkanker, geen onnodige colo scopie) als op het gebied van kostenbeheersing in de gezondheidszorg (efficiënter gebruik van apparatuur en menskracht).
Figuur 12 Mogelijke toepassing van nanodraadjes: nanopil voor vroeg- detectie van darmkanker.
ELEVATOR PITCH (4): NoG MeeR loc oNDeRZoek BIJ BIoS lab on a chip onderzoek zit in de lift. Binnen mijn groep de BIoS groep vindt nog veel meer opwindend fundamenteel en toegepast onderzoek plaats. Zoals onverwachte voortbeweging van DNA door nanokanalen of supersnel drogen van nanokanalen. Nieuwe methodes om nanometerafmeting waterdruppeltjes in olie, of oliedruppeltjes in water te maken. een chip die de detectie en analyse van biomarkers veel gevoeliger maakt, of een chip die sperma van de man in de thuis situatie op vruchtbaarheid onderzoekt. een systeem om de kwaliteit van bevruchte eicellen te bepalen of een chip die het effect van medicijnen in zweet kan bepalen. een nieuwe supergevoelige methode om DNA te detecteren. Teveel om in één DIeS rede te behandelen, maar u hoort zeker nog van ons!
toekoMstperspectieF
Er zijn grote verwachtingen van microfluïdica en Labs on a Chip. Het belangrijkste gebied is dat van de biomedische toepassingen. Hierbij kan enerzijds gedacht worden aan een grote variëteit aan PointofCare systemen die zowel voor vroegdiagnostiek, als patientmonitoring kunnen worden gebruikt. Hierbij speelt de koppeling aan draadloze communicatienetwerken een grote rol. Zo zou er bijvoorbeeld heel goed een iPhoneMed unit kunnen komen die Lab on Chipdevices koppelt aan de mobiele telefoon. Maar ook bijvoorbeeld identificatie via online DNA sequencing systemen lijkt haalbaar.
De medische wetenschappen zullen meer en meer gebruik gaan maken van Lab on a Chip systemen om meer experimenten met minder weefsel/cellen te doen. Op het gebied van regeneratieve geneeskunde kunnen Labs on a Chip worden ingezet om klompjes cellen (spheroïden) te groeien die als lego blokjes kunnen worden gebruikt om weefsels of (delen van) organen te groeien.
Op het gebied van veiligheid zullen er systemen komen voor virusdetectie (denk aan beveiliging van metro’s), terwijl Lab on a Chip systemen ook bij uitstek geschikt zijn om de effecten van nanodeeltjes op
humane cellen te onderzoeken. Dit leidt tot een vermindering van het gebruik van proefdieren.
De farmaceutische industrie kan Labs on a Chip gaan benutten voor het screenen van kandidaatmedicijnen. Wellicht nog interessanter is dat het effect van op patiënten goed met PointofCare chips kan worden gemeten (zoals bijvoorbeeld de lithium chip). Omdat door het geregeld meten de arts de dosering van het medicijn nauwkeuriger kan sturen en ook de therapietrouw naar verwachting beter zal zijn wordt het medicijn effectiever. De combinatie medicijn/Lab on Chip monitor kan als nieuw patent worden ingediend en zo kan een farma ceutisch bedrijf voor een veel lagere investering dan voor een nieuw medicijn (5001000 MEuro) genieten van een beschermde patentposi tie. Hierdoor kan voor de patient een beter product voor een lagere prijs worden geleverd. Op deze wijze denk ik dat Labs on a Chip een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan het inperken van de kosten van de gezondheidszorg.
ELEVATOR PITCH (5): UITDAGINGEN VOOR DE TOEKOMST Welke uitdagingen zijn er voor het lab on a chip onderzoek? Je zou evo lutionaire biologie versneld kunnen nabootsen op kleine schaal en met massief parallelle microsystemen. Of microfluïdica gebruiken als trans portmedium voor nanodeeltjes of zelfs moleculen als informatiedrager en hiermee nieuwe informatietechnologie ontwikkelen. een lab on a chip ontwikkelen die binnen een minuut van één enkel DNA molecuul de basevolgorde bepaalt. kunnen we kunstmatig leven creëren in vesicles, en dit wellicht aanwenden voor onderwerpen als kunstmatige photosynthese? olieën produceren met kunstmatige organismes gevoed met energie van de zon? kunnen we de prestatie van batterijen drastisch verbeteren door microfluïdica te gebruiken? Hoe kunnen we labs on a chip aanwenden om de opslag en immobilisatie van co2 te
onderzoeken? een geheel andere vraag is of we met behulp van supe rhydrofobe coatings micro- of nanofluïdische kanalen kunnen maken voor elektrokinetische energieopwekking via de stromingspotentiaal. of is er een nog veel belangrijker vraagstuk dat we nu nog niet kennen?
slotopMerkinGen
Het onderzoek naar Labs on a Chip kent een lange historie in Twente. Van een moeizaam begin is het onderzoek geworden tot een van de juweeltjes van de Universiteit Twente. Het is prachtig voorbeeld van multidisciplinair, toegepast onderzoek, en bij deze wil ik allen danken die bijgedragen hebben aan het succes ervan, zoals geïllustreerd door de Simon Stevin prijs van de STW en de recent toegekende, meest eervolle wetenschapsprijs, de Spinozapremie. Met name wil ik hierbij noemen de STW, het CvB, de faculteit EWI en above-all het MESA+ instituut. De BIOS groep dank ik voor hun fantastische inzet en prachtige resultaten (en natuurlijk voor alle social happenings). Als personen wil ik noemen Jan Fluitman, Nico de Rooij, Piet Bergveld en David Reinhoudt en Dave Blank. Allen hebben zij mij het vertrouwen gegeven het Lab on a Chip onderzoek tot het succes te brengen dat het nu heeft.
De Universiteit Twente is zoals gezegd 48 geworden, en ik wil het college hiermee van harte feliciteren. En zoals opgemerkt is er nog geen spoor van een midlife crisis. En dat willen we graag zo houden! Daarom tot slot een paar aanbevelingen aan het college. Voor het doen van weten schappelijk toponderzoek is een aantal randvoorwaarden noodzakelijk. Meest belangrijk is het voorhanden zijn en stimuleren van enthousiaste, uitstekende jonge onderzoekers. Verder dienen de onderzoeksfaciliteiten en infrastructuur excellent te zijn. Aan beide voorwaarden is bij onze BIOS groep, en MESA+ ruimschoots voldaan. Ook moet er voor onderzoekslei ders voldoende uitdaging en vrijheid bestaan. Er is geen grotere frustra tie voor een onderzoeker dan een afremmende bureaucratie, of gebrek aan ambitie: “we maken elkaar gek”. Modern toponderzoek bevindt zich vaak op raakvlakken tussen verschillende vakgebieden, en hiervoor is (de bereidheid tot) een open mind, het spreken van elkaars taal, een noodza kelijke voorwaarde. Niet voor niets wordt dit tijdperk dat van de converg ing technologies (NanoBioInfoCogno, NBIC) genoemd. De universiteit Twente met haar gecombineerde profiel van technische universiteit met gedrags en maatschappijwetenschappen, met daarbij aandacht voor ondernemendheid is hiervoor weliswaar uitstekend toegerust, maar in de praktijk vindt er nog te weinig geïntegreerd onderzoek plaats.
Maar, zoals gezegd, het allerbelangrijkste blijft de wetenschappelijke kwaliteit. De briljante, jonge onderzoekers die “het moeten doen”. Om die te binden en te behouden, bij deze enkele suggesties:
• daag jonge onderzoekers uit, vraag commitment van ze
geef ze ruimte, ontplooiingsmogelijkheden, de juiste faciliteiten, maar maak het ook weer niet TE makkelijk (een beetje moeite moet het wel kosten)
• houd de kwaliteit hoog en durf keuzes te maken; koppel bijvoor beeld de onderzoeksvisitatie aan onderzoeksfinanciering
• Internationaliseer – stuur studenten naar het buitenland voor stage, stimuleer bv sabbaticals
• breng de universiteit naar de jeugd: middelbare scholen maar ook lagere scholen: als mooi voorbeeld van zo’n actie wil ik graag het kinderboekje over nanotechnologie en de nanopil noemen
• maak de UT bruisend, sexy en hot ➔ en laat het zien! We hebben topwetenschap (zie recente Spinoza, Stevin, Veni/Vidi/Vici en ERC grant scores), we hebben als enige in Nederland een fantastische campus (fig. 13) en we hebben geweldige spinoff record.
Geacht college, breng het naar buiten en zorg dat iedereen in Ned erland de Universiteit Twente meteen met die zaken: toponderzoek, bruisende campus en ondernemendheid associeert!
Tot slot, voor wie het ook eens wil proberen, bedenk wel:
Lab on a Chip de kunst van het kleine, maar absoluut geen klein kunstje! Ik heb gezegd. Figuur 13 Batavierenrace (l) en een popconcert (r) op de bruisende campus
1 G.C. Terry, J.H. Jerman, J.B. Angell, “ Gas Chromatographic Air Analyzer Fabricated
on a Silicon Wafer” IEEE Trans. Elec. Dev., 26(12), (1979), 18801886.
2 A. Manz, N. Graber, H.M. Widmer, “iniaturized Total ChemicalAnalysis Systems –
A Novel Concept for Chemical Sensing” Sensors and Actuators B – Chemical, 1(1-6),
(1990), 244248.
3 D.J. Harrison, K. Fluri, K. Seiler, Z.H. Fan, C.S. Effenhauser and A. Manz, “Micro
machining a Miniaturized Capillary ElectrophoresisBased Chemical Analysis System on a Chip”, Science, 261(5123), (1993), 895897.
4 S.C. Jakobson, R. Hergenroder, L.B. Koutny, R.J. Warmack, J.M. Ramsey,
“Effects of Injection Schemes and Column Geometry on the Performance of Capillary Electrophoresis Devices”, Analytical Chemistry, 66(7), (1994), 11071113.
5 Semiconductor market forecast 20092010, www.icinsights.com
6 J.C. McDonald, D.C. Duffy, J.R. Anderson, D.T. Chiu, H.K. Wu, O.J.A. Schueller,
G.M. Whitesides, “Fabrication of Microfluidic Systems in Poly(dimethylsiloxane)”,
Electrophoresis, 21(1), (2000), 2740.
7 M.A. Unger, H.P. Chou, T. Thorsen, A. Scherer, S.R. Quake, “Monolithic micro
fabricated Valves and Pumps by multilayer Soft Lithography”, Science, 288(5463),
(2000), 113116.
8 R.B.M. Schasfoort, S. Schlautmann, J. Hendrikse and A. van den Berg, “FieldEffect
flow control for microfabricated fluidic networks”, Science, 286, (1999), 942945.
9 E.X. Vrouwe, R. Luttge and A. van den Berg, “Direct measurement of lithium in
whole blood using microchip capillary electrophoresis with integrated conductivity detection”, Electrophoresis, , 25(10-11), (2004),16601667.
10 A. Valero, J.N. Post, J.W. van Nieuwkasteele, P.M. ter Braak, W. Kruijer and
A. van den Berg, “Gene transfer and protein dynamics in stem cells using single cell electroporation in a microfluidic device”, Lab on a Chip, 8(1), (2008), 6267.
11 J. Komen, F. Wolbers, H.R. Franke, H. Andersson, I. Vermes, A. van den Berg,
“Viability Analysis and Apoptosis Induction of Breast Cancer Cells in a Microfluidic Device: Effect of Cytostatic Drugs”, Biomedical Microdevices, 10(5), (2008), 727737.