Klinische bewijsvoering voor superioriteit van PT is, behoudens voor de standaardindicaties, erg mager: de maximale bewijslast zijn patiënt-controle onderzoeken met matige referentiestandaarden (level III/IV-bewijs). Er zijn
vrijwel geen gecontroleerde trials (gerandomiseerd of niet) uitgevoerd. Dit zullen grote, kostbare studies zijn met lange follow-up tijden: tegen de tijd dat het bewijs is er, is de techniek die gebruikt is mogelijk achterhaald. Kleinere gerandomiseerde cohorten zijn vaak negatief voor de primaire uitkomstmaat (aantoonbare dosisreductie). Het randomiseren voor patiënten waarvan erkend wordt dat zij waarschijnlijk een voordeel zullen hebben van PT (‘positieve planvergelijkingen’) lijkt ook niet eenvoudig: hoe patiënten (en hun radiotherapeuten) hiervoor te motiveren in een land dat modelgebaseerde indicatie heeft omarmt? Een dergelijke studieopzet brengt ook ethische bezwaren met zich mee: hoe is te verdedigen patiënten te randomiseren voor een techniek waarvan de fysische rationale sterk is en waarvan het alternatief, zelfs wanneer deze optimaal wordt ingezet, inferieur is: er moet voor randomisatie een gerede onzekerheid over de effectiviteit bestaan (klinische equipoise). Tenslotte valt op te merken dat vóór de introductie van nieuwe radiotherapeutische technieken vooralsnog nooit een RCT is uitgevoerd.
PT is kostbaar. Bouw en
befrijfsvoering van een kliniek voor protonentherapie is een kostbare aangelegenheid. Zo kostte de bouw van het HollandPTC ruim 100 miljoen Euro. Door het relatief kleine aantal patiënten dat op dit moment behandeld kan worden
SPECIALE EDITIE
MEMORAD
in deze klinieken, zijn de directe kosten van behandelingen met protonen ongeveer twee tot drie keer zo hoog als die van conventionele radiotherapie, hetgeen neerkomt op ongeveer €20.000 per patiënt. Dit bedrag is hoog, maar wanneer het in relatie wordt gesteld met systemische oncologische behandelingen (tot meer dan €50.000 per patiënt per jaar) en het volume van de te behandelen patiënten, is dit nog altijd relatief goedkoop voor een in opzet curatieve therapie. Of deze hogere kosten zich terugverdienen doordat er minder toxiciteit optreedt en minder secundaire tumoren ontstaan is een onderwerp van studie. Health Technology Assessment (HTA) is dan ook doorweven in het wetenschappelijk
Figuur 2. Verschil dosisverdeling tussen protonen en fotonentherapie
Patiënt met T2N2M0 nasofarynxcarcinoom gepland voor chemoradiatie met 3-wekelijks cisplatina. Planvergelijking protonentherapie (intensiteitsgemoduleerde protonentherapie, IMPT) versus fotonentherapie (volumetrisch gemoduleerde boogtherapie, VMAT). Beide plannen bestaan uit de som van 35 fracties, 5 per week, 70 GyE op de gehele nasofarynx en pathologisch vergrote lymfeklieren beiderzijds, 54,25 GyE op nasofarynx en halsklieren II-IV bdz. Ingetekend zijn het electieve CTV (blauw), boost CTV (groen). Tevens zijn de relevante kritieke risico-organen (OARs) ingetekend (mondholte, slikspier (PCM), parotiden).
Uit de planvergelijking blijkt een voordeel voor protonentherapie op grond van een lager risico op dysfagie (drempel ≥-10%) en de som van dysfagie/xerostomie (drempel≥-15%). Het voordeel voor xerostomie (drempel≥-10%) en sondevoeding-afhankelijkheid (drempel≥-5%) haalt de drempel niet.
CTV: clinical target volume; GyE: Gray-equivalent, aangepast voor de hogere relatieve biologische effectiviteit van protonen versus fotonen; NTCP: normaal-weefsel complicatierisico.
Figuur 3. Kans op tumorcontrole (TCP) en normaal-weefsel complicatie (NTCP) versus PTV-dosis.
De biologische relatie tussen dosis en effect is S-vormig en verschillend voor de behandelingen van tumor (TCP, gestippeld oranje) en normaal weefsel (NTCP, doorgetrokken lijnen). Voor protonentherapie (PT, rood) is deze curve vaak gunstiger gelegen dan voor fotonentherapie (XRT, blauw).
Bij een bepaalde dosis, bv 70 Gy in dit voorbeeld, is de kans op tumorcontrole 90%, de kans op toxiciteit bij het gebruik van fotonen 22% en dat bij protonen 6%. Behandeling met protonen geeft in dit voorbeeld dus een ΔNTCP-voordeel van 16%. PT: protonentherapie; PTV: planning target volume; XRT: X-ray radiotherapie.
SPECIALE EDITIE
MEMORAD
TvNG
klinisch onderzoek naar PT, en ook als opdracht meegegeven door de minister van VWS bij afgifte van de vergunningen voor bouw van deze klinieken. Het principe van de modelgebaseerde indicaties is hiervan een uitwerking: PT alleen voor hen waarbij de meeste winst in toxiciteit te verwachten is.
PT is technisch uitdagend. Veel wetenschappelijk onderzoek richt zich dan ook op therapieplanning: hoe krijgen we altijd de juiste dosis op de juiste plek. Onder planning wordt niet alleen verstaan hoe zo nauwkeurig mogelijk een bestralingsplan kan worden berekend (welke hoek, welke energie, hoeveel bundels) maar ook hoe de onnauwkeurigheid kan worden geminimaliseerd door het beter bepalen van de stopping power, het beter en reproduceerbaarder positioneren van patiënten en het omgaan met onzekerheden door tijdsafhankelijke variatie (ademhaling, darmgas, tumorkrimp, afvallen, etc.) bij patiënten. Een bijvoorbeeld hiervan is op een 'CT van de dag' snel te verifiëren of de verandering ten opzichte van de plannings-CT van consequenties is voor het plan van de dag. Hiervoor zijn in Delft twee in-room sliding CT- scanners beschikbaar, die een diagnostische CT kunnen maken met de patiënt in behandelpositie. Na het terugschuiven van de CT, wordt de behandeltafel met patiënt door een robotarm terug bewogen naar het focus van de gantry, waarna bestraling kan beginnen. Tijdens dit korte interval moet dus de CT gereconstrueerd worden, het behandelvolume en de OARs (automatisch) worden ingetekend en het plan opnieuw berekend, iets wat normaal wel zes uur kan duren. Dosisafgifte door PT is niet direct meetbaar. Eerder werd geschreven
dat de dosisafgifte van protonen in het lichaam niet direct te meten is, omdat deeltjes het lichaam, in tegenstelling tot fotonen, niet verlaten. Indirect is echter wel een indruk te krijgen van deze dosisverdeling. Protonen ondergaan namelijk interacties met de atomen in het weefsel. Zo zorgen interacties met de elektronenschil voor de ionisaties die leiden tot celschade. Wanneer het proton, boven een bepaalde drempelenergie nodig om tot de positieve atoomkern te komen, een niet-elastische interactie met deze atoomkern aangaat ('geabsorbeerd wordt'), ontstaan secundaire straling, waaronder prompt MeV-gamma fotonen door excitatie van de atoomkern of uit de kern gestoten deeltjes zoals protonen, neutronen, deuteronen, tritonen, etc. Het achtergebleven atoom kan een PET-isotoop geworden zijn, doordat een proton een of meerdere neutronen uit de atoomkern gestoten heeft. Ook ontstaan ultrageluidgolven omdat de afgifte van energie tot lokale opwarming leidt en tot micro-expansie. Tenslotte ontstaat Čerenkovstraling doordat geladen secundaire (elektronen, protonen) en tertiaire deeltjes (bijvoorbeeld positronen) sneller kunnen gaan dan de lichtsnelheid in het medium waar ze ontstaan. Čerenkovstraling bestaat uit fotonen deels in het visuele spectrum, maar overwegend ultraviolet, maar deze is door het beperkte doordringende vermogen klinisch waarschijnlijk onbruikbaar. De PDCA (plan, do, check, act) cyclus kan hiermee, door het (zo nodig) aanpassen van he originele bestralingsplan, gesloten worden. Radiobiologisch is nog veel
onbekend. Het is ook een belangrijk onderwerp van studie en behelst vragen als: hoe verhoudt het type celschade zich bij PT ten opzichte van XRT (RBE), hoe speelt het schadeherstel systeem van het
lichaam hierop in en kunnen we dat beïnvloeden, welke factoren verhogen de stralingsgevoeligheid van tumoren (hyperthermie, normoxie, systemische sensitisers) en hoe is het verschil van deze weefselgevoeligheid selectief te verhogen in de tumor of selectief te verlagen in het normale weefsel (alternatieve fractioneringsschemas, hogere dose-rates). Omdat de RBE van protonen afhankelijk is van waar op de Bragg-piek ze zich bevinden, is ook denkbaar dat hierbij rekening wordt gehouden bij planning (minder Gy waar de RBE hoger dan 1.1 is). Onderwerpen als tumorrespons, weefselrespons (toxiciteit) en stralingsgevoeligheid zijn onderwerpen waar moleculaire beeldvorming mogelijk een rol kan gaan spelen.