SMA met eerste symptomen op latere leeftijd (> 6 maanden; waarschijnlijk type 2 en 3 patiënten)

Cruciale uitkomstmaten

Algehele overleving, voorvalvrij overleving, beademing

Niet van toepassing. Geen van de kinderen overleed gedurende de follow up tot 15 maanden. Voorvalvrije overleving en beademing is niet systematisch als

uitkomstmaat gerapporteerd. Motorische functie

Voor de data is in eerste instantie afgegaan op de primaire uitkomstmaat in de CHERISH studie (CS4), nl het effect op de HFMSE-score na 15 maanden

behandeling in de ITT set, waarbij ontbrekende waarden zijn geïmputeerd. En in tweede instantie op secundaire uitkomstmaten als het percentage met een HFMSE- respons (toename van ≥3 punten), het % nieuwe motorische mijlpalen, de RULM, en het percentage patiënten dat zonder hulp kan staan of het percentage dat met hulp kan lopen.

-Effect op de LS gemiddelde HFMSE-score na 15 maanden behandeling

Er is bewijs van redelijke kwaliteit dat nusinersen de motorische functie gemeten met de HFSME score na 15 maanden klinisch relevant verbetert met LS gemiddeld 4,9 punten (95% BI 3,1; 6,7) vergeleken met de controlegroep; op een schaal van 0-66. Het verschil in HFSME score was statistisch significant (p=0,0000002) en voor het gehele betrouwbaarheidsinterval ook klinisch relevant.

Subgroepen binnen CHERISH

CHERISH bevat SMA patiënten van 2-9 jaar met een ziekteduur van 8-94 maanden, bij wie de eerste ziektesymptomen op een leeftijd van 6-20 maanden waren

opgetreden. Er is in CHERISH gestratificeerd op leeftijd bij screening (< 6 jaar en 6-9); en op ziekteduur, nl < 25 maanden, 25-44 maanden en 44-94 maanden; zie bijlage 4a. De meeste kinderen waren bij screening < 6 jaar; slechts 16 % van de populatie was 6-9 jaar. De verdeling over de 3 subgroepen voor de categorieën

ziekteduur was evenredig met ongeveer een derde deel van de patiënten in elke subgroep.

Subgroepanalyse binnen CHERISH

• In de HFMSE- subgroepanalyse naar leeftijd bij screening scoorde nusinersen in de subgroep <6-jaar over alle tijdspunten gunstiger dan in de oudere kinderen. (CSR p. 96) Het LS gemiddeld verschil (95% CI) op maand 15 bedroeg voor de hele studie populatie 4,9 (3,1;6,7); voor de subgroep < 6 jaar was het 5,5 (3,5; 7,5) en voor de subgroep ≥6 jaar slechts 1,0 (-5,9; 7,9). Deze subgroep stratificatie sluit niet goed aan bij het natuurlijke beloop van SMA op de HFMSE waarin we tot een leeftijd van 4,35 jaar een toename van de HFMSE zien en vanaf 4,35 jaar een afname; zie 1.2.5. De subgroep met ≥6-jarigen was te klein om definitieve

conclusies te trekken: er werd gemeten in maand 3, 6 en 9 bij slechts 14 en 6 patiënten in de resp. nusinersen- en de sham-armen; en op maand 15 nog maar bij 7 en 4 patiënten. De conclusie is dat er voor kinderen van 6 jaar en ouder met de eerste symptomen > 6 maanden te weinig gegevens zijn voor een definitieve uitspraak, maar dat deze gegevens wijzen op een geringer effect dan bij jongere kinderen en dat dit effect bij oudere kinderen waarschijnlijk niet klinisch relevant effect is.

• In de HFMSE-subgroepanalyse naar de ziekteduur waren er substantiële verschillen. In de subgroep met de kortste ziekteduur (<25 maanden) nam t.o.v. de uitgangswaarde in de arm met nusinersen de LS gemiddelde HFMSE-score gemeten op maand 15 toe met 8,4-punten en zag men in de arm met de schijnbehandeling een gemiddelde daling van 1,6-punten. In de subgroep met een ziekteduur van 25 tot 44 maanden was het verschil 2,5 (een stijging met resp. 3,4 en 0,9 punten) op de LS gemiddelde HFMSE-score van nusinersen vs. schijnbehandeling. In de subgroep met een ziekteduur van 44-94 maanden was het verschil 1,4 (een stijging van resp. 0,4 punten en een 1,0-punt daling in de controlegroep). Het effect van nusinersen op de HFMSE score was in de subgroep met de langste ziekteduur van 44-94 maanden veel kleiner dan in de groep met de kortste ziekteduur (< 25 maanden), en mogelijk niet klinisch relevant. Een

probleem is het geringe aantal patiënten in de subgroep met een

ziekteduur van 44-94 maanden en dat we in deze subgroep in de analyses worden geconfronteerd met teveel patiënten met ontbrekende waarden (op maand 15: bij 33% ontbrekende waarden in de nusinersenarm en bij 28% in de arm met schijnbehandeling). Figuur 10 uit het CSR van CHERISH geeft aan dat bij een langere ziekteduur dan 44 maanden er over een relatief grote tijdspanne tot 96 maanden te weinig data zijn; bovendien gaan de waarden van deze data alle kanten op. Ook in de

subgroepanalyses van andere verkennende uitkomstmaten ging een langere ziekteduur steeds gepaard met een geringer effect, waarbij de puntschatter vaak onder de klinische relevantiegrens (MCID) ligt. Wel waren de resultaten in de meeste subgroepanalyse’s consistent met stabilisatie van de ziekte, en waren deze meestal numeriek gunstiger dan in de controlegroep.

Figuur 10 uit het CSR van CHERISH (p. 306/1348)

We zijn nagegaan of er vanuit de CS12 studie een onderbouwing is voor de effecten op de HFMSE in de CHERISH studie. De SmPC geeft over de studies CS2 en CS12 aan dat bij een subgroep van 28 kinderen met SMA van 2-15 jaar oud de

gemiddelde verbetering in HFSME ten opzichte van de uitgangswaarde bij SMA type 2 veel groter was dan bij type 3. De gemiddelde verbetering bedroeg 12,3 (SD 5,46; n=6) bij SMA type 2 en 1,6 (SD 3,91; n=7) bij patiënten met type 3 na 1050 dagen (ong. 3 jaar) behandeling. Kritiekpunt is dat deze uitkomst is gebaseerd op slechts 13 van de 28 patiënten uit de CS2-subgroep van de C12 studie.

-% met ten minste 3 punten verbetering op de HFMSE-score na 15 maanden behandeling

Daarnaast is er bewijs van redelijke kwaliteit dat na 15 maanden behandeling met nusinersen de HFSME score bij 30,5% van de kinderen met ten minste 3 punten meer is verbeterd dan met schijnbehandeling. Ook dit verschil is statistisch significant en voor het overgrote deel ook klinisch relevant. Er is onduidelijkheid over de interpretatie van de gemelde percentages: het lukt namelijk niet om “hele” patiënten uit de percentages te halen omdat door de wijze van imputatie de N onduidelijk is; hier wreekt zich het ontbreken van gepubliceerde peer reviewed data. Reactie Biogen 29/11/2017: ‘Deze hoofdanalyse is een onderdeel van de multiple

imputation procedure. Het is betreft daardoor niet een vast aantal deelnemers, maar het is slechts een percentage dat gerapporteerd kan worden omdat in essentie het aantal deelnemers in de verschillende geïmputeerde datasets is gemiddeld. Een indicatie van het exacte aantal patiënten kan worden verkregen wanneer wordt gekeken naar de

gevoeligheidsanalyses die zijn uitgevoerd voor dit eindpunt.”

-Effect op andere maten van motorische functie

• Er is bewijs van lage kwaliteit dat na 15 maanden behandeling met nusinersen 13,8% van de kinderen meer nieuwe motorische mijlpalen hebben bereikt dan met schijnbehandeling. Dit verschil is niet statistisch significant, waardoor niet kan worden uitgesloten dat met nusinersen behandelde kinderen minder motorische mijlpalen bereiken dan met schijnbehandeling. Omdat het betrouwbaarheidsinterval 1 grens voor klinische relevantie overschreed, is in GRADE (tabel 1b) met 1 punt

gedowngraded. Omdat het verschil op nieuwe motorische mijlpalen niet statistisch significant verschil is, zijn vanwege de hiërarchische analyse- opzet in de CHERISH studie alle verdere secundaire uitkomsten (hieronder) verkennend.

• Omdat alle verdere uitkomstmaten verkennend zijn, hebben we deze niet meer met GRADE beoordeeld. Voor de uitkomsten zie Bijlage 4b.

Nusinersen geeft op deze uitkomstmaten echter niet over de gehele linie een significante of numerieke verbetering. Nusinersen verbeterde wel het functioneren van de bovenste extremiteiten (RULM-score) na 15 maanden statistisch significant en klinisch relevant in vergelijking met de

controlegroep. Het effect van nusinersen op het % kinderen dat zonder hulp kan lopen na 15 maanden was echter niet statistisch significant verschillend van schijnbehandeling. En vergeleken met schijnbehandeling waren er zelfs minder kinderen die zonder hulp konden staan; dit was niet statistisch significant.

Conclusie voor motorische functie: Op de HFMSE zien we overal een gunstig effect; er is echter een groot verschil tussen de vooraf gestratificeerde subgroepen. De overige uitkomstmaten voor motorische functie laten overall niet een consistent ondersteunend beeld zien. Gezien de hiërarchische analyse opzet van de studie kiezen we ervoor om verder af te gaan op de uitkomsten van de HFMSE.

C. Presymptomatische SMA