onderdeel van de initiële beoordeling van specialistische geneesmiddelen
Datum 2 april 2021 Status Definitief
Colofon
Publicatienummer
Uitgave Extra exemplaren kunt u downloaden vanaf www.zorginstituutnederland.nl. Zaaknummer 2020026151 Projectnummer Versienummer Projectleider Volgnummer 2020052949 Opdracht Opdrachtgever Opdrachtnemer Locatie
Contactpersoon mevr. dr. J.M. van der Waal, plv. secretaris AWaal@zinl.nl
Auteur(s) mw. S. Vijgen
Afdeling Sector Zorg, afdeling Pakket
Registratiehouder
scenario analyse gedaan voor patiënten met pre-symptomatische SMA. Het gezondheidszorgperspectief is gebruikt voor alle landen. Het maatschappelijk perspectief is gebruikt in de base case analyse voor Nederland en als een scenario voor Ierland.
Een cohort Markov state-transition model werd ontwikkeld rond drie aspecten van de ziekte; functionele motorische mijlpalen, ondersteuning bij beademing en de overleving of tijd tot dood. Het model bevat vijf gezondheidstoestanden, gedefinieerd op basis van motorische status i.e. A status (binnen de range van normale ontwikkeling), B status (lopen zonder hulp), C status (zitten zonder hulp), D status (niet kunnen zitten) en E status (permanente beademing). Alhoewel er vijf stadia in het model zijn geïncludeerd, neemt de base case analyse slechts vier van deze stadia mee (B tot en met E). In het model wordt aangenomen dat het effect van OA aanwezig blijft gedurende het hele leven en dat het effect van nusinersen alleen optreedt voor de duur van de chronische behandeling. Klinische trial data tot ongeveer 36 maanden worden gebruikt voor de initiële kortdurende fase in het model. Input voor de lange termijn in het model is gebaseerd op aannames en extrapolaties van overleving en functionele mijlpalen. Er zijn enkele kritische punten met betrekking tot de modelstructuur: de cyclusduur, incorrecte toepassing van de half-cyclus correctie en de afwezigheid van vervolgbehandelingen na OA of
nusinersen.
Behandeleffecten worden gemodelleerd voor ‘sterfte’, ‘permanente beademing’ (E status), en het bereiken van de motorische mijlpalen ‘zitten zonder hulp’ (C status) en ‘lopen’ (B status). Er wordt aangenomen dat het bereiken van de mijlpalen ‘zitten’ en ‘lopen’ geassocieerd zijn met verbeteringen in levensverwachting. Data voor BSC zijn gebaseerd op de natuurlijk beloop studie NeuroNext. OA
behandeleffect wordt gebaseerd op de START (n=12) en STR1VE-US (n=22) en voor nusinersen worden de ENDEAR en lange termijn SHINE studies gebruikt voor effectiviteit. Het gebruik van resultaten uit verschillende studies met verschillen in baseline patiëntenkenmerken, verschillende prognoses, en leeftijd bij start van de behandeling zorgt voor onzekerheden in het economische model. De toepassing van de verschillende natuurlijk beloop studies en de methoden om deze in het model te combineren zijn een extra onzekerheid in het model. Verschillen tussen
studiepopulaties om de behandeleffecten mee te bepalen zorgen voor bias in de schattingen van relatieve effectiviteit in het economische model. De
registratiehouder gebruikt een wegingsmethode om de OA trial data aan te passen voor de vergelijking met nusinersen. Maar deze methode kan niet de verschillen tussen de studies oplossen en de vergelijking met nusinersen is waarschijnlijk nog steeds gebiased.
Aangenomen wordt dat patiënten die stoppen met nusinersen een erg slechte prognose hebben i.e. 90% gaat achteruit binnen een jaar; patiënten in de OA groep verslechteren niet. De review groep vindt dat er veel tekortkomingen zijn in de manier waarop de registratiehouder de behandeleffecten meeneemt in het model. Veel van de gemaakte keuzes hebben enorme invloed op de kosteneffectiviteits- uitkomsten en zijn in het voordeel van OA.
De primaire uitkomstmaat van het model is het aantal voor kwaliteit van leven gecorrigeerde gewonnen levensjaren (QALYs). Er is echter weinig bekend over de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) in de betreffende populatie. Er werden geen HRQoL data gemeten in de SMA type 1 klinische trials voor OA of nusinersen. Er worden een aantal HRQoL studies binnen het spectrum van SMA typen beschreven en aangemerkt door de registratiehouder. Deze studies
rapporteren een brede range van utiliteiten voor dezelfde gezondheidstoestanden. Verschillen ontstonden door de verschillende HRQoL instrumenten en
meetmethoden die gebruikt werden, verschillen in populaties bij wie de utiliteiten werden gemeten (e.g. patiënten, of ouder/arts proxies) en verschillen in de
de E status en B status utiliteit (nul kwaliteit van leven voor de E status, en kwaliteit van leven gelijk aan de algemene bevolking voor de B status); ouder-proxy
resultaten van een SMA Type 1 patiënten cohort uit de UK (n=7, gemiddelde utiliteit = 0,19) wordt gebruikt voor de D status; en een UK klinische expert
utiliteitsschatting (0,6) in een algemeen SMA cohort die zonder hulp kunnen zitten wordt gebruikt voor de C status. De aanpak van de registratiehouder om utiliteiten te selecteren is inconsistent. Overall, vindt de review groep dat er veel onzekerheid bestaat over de utiliteiten zoals gebruikt in het model. Dit komt door afwezigheid van data uit de juiste populaties, en door de methodologische uitdagingen van het meten van utiliteiten bij een jonge populatie.
In het model zitten geneesmiddelkosten en toedieningskosten voor OA en nusinersen, en zorgkosten van BSC voor SMA. De apotheek lijstprijs voor OA is €1.945.000. In de base case analyse worden de zorgkosten voor SMA type 2 en type 3 gebruikt als proxies voor de zorgkosten van behandelde patiënten. De review groep heeft hierover de mening van clinici gevraagd en zij gaven aan dat kinderen met SMA type 1 die behandeld waren met OA andere complicaties en onderliggende biologische kenmerken hebben, en later ernstiger kunnen zijn dan onbehandelde patiënten met SMA type 2.
De basis voor de zorgkosten in het model is een UK healthcare resource use study (HCRU study), uitgevoerd door Novartis Gene Therapies. Deze studie werd
uitgevoerd om de HCRU kosten gerelateerd aan BSC voor SMA patiënten in de UK te bepalen. Dit werd gevalideerd door clinici, maar hier zijn maar beperkte data van gepresenteerd door de registratiehouder. In België bleken deze kosten veel lager dan in Nederland en Ierland. Er is veel onzekerheid over de in het model gebruikte SMA zorgkosten, door een gebrek aan beschikbare data, onzekerheid in de
langetermijn uitkomsten van patiënten behandeld met OA en nusinersen en gebrek aan transparantie in de gebruikte methode om de kosten te schatten door de registratiehouder. De review groep heeft deze kosten aangepast door andere meer toepasselijke bronnen te gebruiken (Klug et al.). De kosten uit de studie van Klug et al. liggen ook meer in de buurt van de kosten die gebruikt worden voor de Belgische base case analyse.
De niet-medische kosten in het model zijn voornamelijk gebaseerd op een studie uit de VS over de indirecte economische impact van SMA op families. Hierin worden verkregen niveaus van onderwijs van SMA patiënten beschreven (en omgezet naar potentieel inkomen gebaseerd op Nederlandse/Ierse inkomens en percentage van beroepsbevolking). Verder wordt in de studie het verloren inkomen van familieleden (direct omgezet van USD naar Nederlandse/Ierse euro’s o.b.v. PPP voor 2010) beschreven. Het Nederlandse rapport voor vergoeding van nusinersen werd gebruikt om de directe medische kosten voor nusinersen te bepalen in het model. De kosten in het nusinersen rapport zijn echter veel hoger (vooral voor de C status) dan die beschreven door de registratiehouder. Er bestaat veel onzekerheid over de niet- medische kosten die in het model worden gebruikt; vooral omdat er gebruik wordt gemaakt van data uit de VS om de kosten van Nederland en Ierland te bepalen. Overeenkomstig de richtlijnen in elk land zijn de disconteringspercentages voor uitkomsten 4% (Ierland) en 1,5% (België en Nederland), en voor kosten 4% (Ierland en Nederland) en 3% (België).
De incrementele analyse van de registratiehouder suggereert dat OA domineert ten opzichte van nusinersen i.e. dat OA minder kost en effectiever is. Dit zorgt voor een besparing tussen €9.943 en €26.881 bij de drie landen voor elke extra QALY. De review groep deed een alternatieve base case analyse waarin verschillende
aanpassingen werden gedaan. In deze analyse wordt ervan uitgegaan dat een deel van de patiënten die behandeld worden met OA, daarna ook nog met nusinersen behandeld gaan worden, gebaseerd op data uit de LT-001 studie. Verder wordt in deze analyse gebruik gemaakt van de SMA zorgkosten en niet-medische kosten uit de studie van Krug et al. Deze analyse resulteert in ICERs van €202.001, €263.389,