Rapport uitkomstenonderzoek natalizumab (Tysabri®) bij de indicatie relapsing remitting multiple sclerose
Subgroep 3 Interferon Bèta
5. Resultaten doelmatigheidsonderzoek
5.a Incrementele en totale effecten
In het model van de aanvrager worden de effecten gepresenteerd in de vorm van QALYs van de
verschillende behandelingen. In totaal zijn er drie verschillende vergelijkende behandelingen ten opzichte van natalizumab waarbij de vergelijkende behandeling afhangt van de voorgaande behandeling. Als de patiënt eerst is behandeld met interferon bèta dan is de vergelijkende behandeling glatirameer en als de patiënt eerst is behandeld met alleen glatirameer dan is de vergelijkende behandeling interferon bèta. In tabel 19 staan de resultaten van deze vergelijkingen.
Tabel 19. Incrementele en totale QALYs van behandeling met natalizumab versus interferon bèta en glatirameer na eerdere behandeling met glatirameer of interferon bèta
Natalizumab Interferon
Bèta Verschil Natalizumab Glatirameer Verschil
QALY (0%
discontering) 10,54 9,56 0,97 (0,10;1,68) 10,60 9,46 1,14 (-0,39;1,78)
QALY (1,5%
discontering) 8,87 8,05 0,81 (0,10; 1,42) 8,93 7,98 0,95 (-0,28;1,47) Betrouwbaarheidsinterval staat aangegeven tussen haakjes en is gebaseerd op de 2,5 en 97,5 percentiel van de 1000 simulaties uit de PSA.
Wanneer patiënten eerst zijn behandeld met interferon bèta en glatirameer dan is de vergelijkende behandeling of verdere behandeling met interferon bèta of best ondersteunende zorg. De resultaten van deze vergelijkingen zijn te vinden in tabel 20.
Tabel 20. Incrementele en totale QALYs van behandeling met natalizumab versus interferon bèta of beste ondersteunende zorg na eerdere behandeling met interferon bèta en glatirameer
Natalizumab Interferon
Bèta Verschil Natalizumab Beste ondersteunende
zorg Verschil QALY (0% discontering) 10,93 9,44 1,48 (0,51;2,14) 10,93 9,18 1,90 (0,78;2,27) QALY (1,5% discontering) 9,18 7,95 1,23 (0,41; 1,78) 9,18 7,74 1,45 (0,60-1,88) Betrouwbaarheidsinterval staat aangegeven tussen haakjes en is gebaseerd op de 2,5 en 97,5 percentiel van de 1000 simulaties uit de PSA.
De behandeling met natalizumab resulteert in alle vergelijkingen tot een hogere QALY winst dan de vergelijkende behandelingen. Dit verschil is minder dan een QALY bij natalizumab na behandeling met interferon bèta of glatirameer in vergelijking met glatirameer of interferon bèta. Het verschil in QALYs was ongeveer anderhalf QALY ten gunste van natalizumab na eerdere behandelingen met interferon bèta en glatirameer in vergelijking met interferon bèta of beste ondersteunende zorg.
Conclusie: De WAR kan wel leven met de berekeningen, maar wil wel wijzen op de inconsistentie met de bevindingen in het farmacotherapeutisch rapport, waar natalizumab bij deze twee groepen juist een gelijke waarde heeft toebedeeld gekregen. De WAR kan zich wel vinden in de resultaten voor subgroep 3. De resultaten voor subgroep 3 zijn wel in lijn met de conclusie uit het FT-rapport, namelijk
therapeutische meerwaarde voor natalizumab na eerdere behandeling met interferon bèta en glatirameer. Dit komt overeen met de therapeutische gelijke waarde met fingolimod, aangezien
fingolimod een therapeutische meerwaarde heeft bij deze subgroep. Daarbij moet wel worden opgemerkt dat hier het Britse tarief voor het berekenen van de utiliteiten is gebruikt en niet het Nederlandse tarief.
5.b Incrementele en totale kosten
Volgens de aanvrager gaf het gebruikte model niet de mogelijkheid om het specifieke zorggebruik voor de verschillende behandelingen te geven. Als gevolg daarvan kunnen alleen de totale kosten voor subcategorieën worden gepresenteerd. In tabellen 21 en 22 staan de totale en incrementele kosten van natalizumab en de verschillende vergelijkende behandelingen.
Tabel 21. Incrementele en totale kosten in € van behandeling met natalizumab versus interferon bèta of glatirameer
Discount ratio 4%
NTZ IFN Verschil NTZ
versus IFN NTZ GA Verschil NTZ versus GA
Directe kosten 697.435 703.122 -5.687 706.291 677.439 28.852 -behandelkosten 89.399 28.901 60.498 102.522 20.441 82.081 -andere medische kosten 236.260 191.666 64.232 246.267 180.175 64.232 - niet medische kosten 371.776 482.555 -110.779 357.502 476.823 -119.321 Indirecte kosten 88.564 95.832 -7.268 85.218 94.765 -9.547 Totale kosten 785.999 798.954 -12.955 (-76.846;29.405) 791.509 772.204 (-65.725;67.210) 19.305 Discount ratio 0% Directe kosten 1.238.744 1.265.878 -27.134 1.252.181 1.223.748 28.434 -behandelkosten 113.825 33.804 80.022 132.308 22.462 109.846 -andere medische kosten 373.099 315.824 64.232 387.377 299.093 64.232 - niet medische kosten 751.819 916.250 -164.431 732.497 902.193 -169.696 Indirecte kosten 147.059 155.501 -8.422 142.282 153.599 -11.317 Totale kosten 1.385.803 1.421.379 -35.576 1.394.463 1.377.346 17.117
(-142.813;44.997) (-139.102;110.075) Betrouwbaarheidsinterval staat aangegeven tussen haakjes en is gebaseerd op de 2,5 en 97,5 percentiel van de 1000
simulaties uit de PSA.
NTZ: natalizumab; IFN: interferon beta; GA: glatirameer
De totale kosten zijn zowel met en zonder discounting terug te vinden in tabel 21 en tabel 22. In tabel 20 is te zien dat met een tijdshorizon van 30 jaar de gemiddelde totale kosten (met 4% discounting)
€785.999 voor behandeling met natalizumab en €798.954 voor interferon bèta na eerdere behandeling met glatirameer zijn. Na eerdere behandeling met interferon bèta zijn de gemiddelde totale kosten €791.509 voor natalizumab en €772.204 voor glatirameer. De grootste kostenposten zijn bij alle drie de behandelingen de ‘niet medische kosten’ en de ‘andere medische kosten’. Daarnaast is te zien dat de behandelkosten met natalizumab ruim drie tot vijf keer hoger zijn dan de behandelkosten met interferon bèta en glatirameer. Verder is te zien dat de indirecte kosten hoger zijn bij interferon bèta en
glatirameer. Volgens de aanvrager is dit het gevolg van de snellere progressie van de patiënten waardoor er meer ziekteverzuim is bij deze patiënten.
Tabel 22. Incrementele en totale kosten in € van behandeling met natalizumab versus interferon bèta of beste ondersteunende zorg
Discount ratio 4%
Kostencategorieën NTZ IFN BOZ Verschil NTZ
versus IFN Verschil NTZ versus BOZ
Directe kosten 670.196 703.076 693.719 -32.881 -23.624
-behandelkosten 82.535 20.250 0 62.284 82.782
-andere medische
kosten 228.891 185.771 170.856 64.232 76.687
- niet medische kosten 358.770 497.055 522.863 -138.285 -164.340
Indirecte kosten 91.821 97.383 101.750 -5.562 -9.581 Totale kosten 762.017 800.460 795.469 -38.443 (-96.675;6.598) (-81.669;9.016) -33.452 Discount ratio 0% Directe kosten 1.197.026 1.267.833 1.256.978 -70.807 -59.951 -behandelkosten 103.746 22.431 0 81.316 103.746 -andere medische kosten 362.362 308.143 290.796 64.232 76.687
- niet medische kosten 730.919 937.260 966.182 -206.341 -235.263
Indirecte kosten 153.521 157.445 161.287 -3.924 -7.767
Totale kosten 1.350.547 1.425.278 1.418.265 -74.731
(-166.841;1.413) (-151.129;1.372) -67.718 Betrouwbaarheidsinterval staat aangegeven tussen haakjes en is gebaseerd op de 2,5 en 97,5 percentiel van de 1000 simulaties uit de PSA.
NTZ: natalizumab; IFN: interferon beta; BOZ: best ondersteunende zorg
In tabel 22 zijn zowel de gedisconteerde als niet-gedisconteerde gemiddelde totale kosten te zien van de behandelingen na eerdere behandeling met interferon bèta en glatirameer. De gemiddelde totale kosten zijn €762.017 voor natalizumab, €800.460 voor interferon bèta en €795.469 voor best ondersteunende zorg. Ongeveer de helft van de totale kosten zijn te herleiden tot de niet medische kosten. Een andere grote kostenpost zijn ook bij deze vergelijking de niet medische kosten.
Het verschil in de gedisconteerde en niet-gedisconteerde kosten wordt veroorzaakt door de hogere kosten in latere jaren. Bij verdere ziekteprogressie neemt het zorggebruik toe. Het gevolg daarvan is dat de totale kosten per patiënt per jaar toenemen, zelfs nadat de behandeling is gestopt vanwege een EDSS score van 7 en hoger.
Conclusie: De WAR heeft twijfels over juistheid van de totale kosten van natalizumab versus de vergelijkende behandelingen. Dit wordt ten eerste veroorzaakt door twijfels over de aanname dat de kosten van de bijwerkingen van behandeling met interferon beta en glatirameer gelijk zijn aan nul. Daarnaast zijn de indirecte kosten berekend met de ‘human capital approach’ in plaats van met de ‘frictiekosten methode’. De aanvrager heeft dit proberen te corrigeren, maar het is nog steeds mogelijk dat de productiviteitsverliezen worden overschat. Dit heeft gevolgen voor de totale kosten van patiënten met een hogere EDSS score. Tenslotte zijn de gebruikte gegevens over de ziekteprogressie en de ARR niet overeenstemming met het farmacotherapeutisch rapport wat ook gevolgen heeft voor de berekening van de kosten. Hierdoor is het onduidelijk of de berekende totale kosten correct zijn wat overeenkomt met de eerdere conclusie bij de beschrijving van de methoden van de analyse dat de kosten onvoldoende onderbouwd zijn.
5.c Incrementele kosteneffectiviteitsratio’s
De base case analyse heeft laten zien dat de patiënten behandeld met natalizumab een hogere QALY winst hebben dan patiënten die behandeld worden met een van de vergelijkende behandelingen. Met een disconteringsvoet van 1,5% voor effecten ligt dit verschil tussen de 0,81 tot 1,90 QALY over een
tijdshorizon van 30 jaar. Daarnaast laten de resultaten zien dat de behandeling met natalizumab in vergelijking met glatirameer meerkosten tot gevolg heeft. In vergelijking met interferon bèta (na glatirameer), interferon bèta (na interferon bèta en glatirameer) en best ondersteunende zorg is natalizumab goedkoper.
Tabel 23. Incrementele kosteneffectiviteitsratio’s (ICER) natalizumab versus de vergelijkende behandelingen
Natalizumab na eerdere behandeling met interferon bèta of glatirameer
ICER NTZ vs IFN NTZ vs GA
Incrementele kosten per QALY
(discount rate 0%) Dominant €14.971
Incrementele kosten per QALY
(discount rate 4%) Dominant €20.399
Natalizumab na eerdere behandeling met interferon bèta en glatirameer
ICER NTZ vs IFN NTZ vs BOZ
Incrementele kosten per QALY
(discount rate 0%) Dominant Dominant
Incrementele kosten per QALY
(discount rate 4%) Dominant Dominant
NTZ: natalizumab; IFN: interferon bèta; GA: glatirameer; BOZ: best ondersteunende zorg
Tabel 23 laat de incrementele kosteneffectiviteitsratio’s zien van natalizumab versus de vergelijkende behandelingen (interferon bèta, glatirameer en best ondersteunende zorg). Natalizumab is dominant ten opzichte van interferon bèta (na glatirameer), interferon bèta (na interferon bèta en glatirameer) en best ondersteunende zorg. De ICER voor de vergelijking van natalizumab met glatirameer is €20.399
5.d Univariate gevoeligheidsanalyses
De aanvrager heeft de gevoeligheidsanalyses voor de groep en de univariate gevoeligheidsanalyses uitgevoerd voor de vergelijkingen van natalizumab met de verschillende vergelijkende behandelingen voor alle subgroepen. Dit is gedaan door de gemiddelde waarde te variëren naar de laagste en hoogste waarden. Eerst worden de resultaten van de gevoeligheidsanalyse met de transitiematrices en de samenstelling van het patiëntencohort beschreven. De resultaten van deze analyses laten zien dat de resultaten gevoelig zijn voor het effect van de behandeling op de ziekteprogressie zoals wordt
weergegeven in de transitiematrices. De verdeling van de patiënten over de verschillende EDSS scores, die zijn gebruikt in het model als verdeling over de gezondheidstoestanden, heeft volgens de aanvrager een beperkte invloed op de ICERs. Bij beide gevoeligheidsanalyses is te zien dat de
betrouwbaarheidsintervallen smaller worden dan die in de base case analyses.
Daarna zijn de resultaten van de ‘one-way’ gevoeligheidsanalyses beschreven. In deze analyses zijn de kosten per EDSS score, utiliteiten per EDSS score en het relatieve risico voor exacerbaties gevarieerd. Het variëren van de kosten per EDSS score had invloed bij subgroep 1 (patiënten eerder behandeld met interferon bèta). Bij de hoge waarden voor de kosten werd natalizumab dominant over glatirameer. Bij subgroep 2 (patiënten eerder behandeld met interferon bèta) had de lage waarden van de kosten tot gevolg dat natalizumab duurder werd dan interferon bèta. Variatie in het relatieve risico had zowel een impact op de kosten als de QALY, maar had geen invloed op de uiteindelijke conclusie.
Conclusie: De WAR kan zich vinden in de resultaten, maar had liever gezien dat er gebruik was gemaakt van tornadodiagrammen om de resultaten te presenteren.
5.e Probabilistische gevoeligheidsanalyses
Uit de probabilistische gevoeligheidsanalyses van natalizumab versus de vergelijkende behandelingen (interferon bèta, glatirameer en best ondersteunende zorg) blijkt dat behandeling met natalizumab in de meeste simulaties tot meer QALYs leidt. Wat betreft de kosten is er een minder algemeen beeld te zien. De behandeling met glatirameer lijkt goedkoper te zijn, de vergelijking met interferon bèta na eerdere behandeling met glatirameer is niet eenduidig en natalizumab lijkt goedkoper te zijn dan de vergelijkende behandelingen na eerdere behandeling met interferon bèta en glatirameer.