De reproductietoxicologie beschrijft de effecten van stoffen op de ontwikkeling en de voortplanting. Hieronder staat beschreven wat er bekend is over HDI en deze effecten.
Humane studies
Humane data over reproductie- of ontwikkelingstoxiciteit van HDI of verwijzingen hiernaar zijn niet gevonden. Mochten deze data
beschikbaar komen, dan dient men rekening te houden met het feit dat, net als bij neurotoxiciteit en carcinogeniteit, (organische) oplosmiddelen een potentiële verstorende factor zijn [96, 97].
Proefdierstudies
De hoeveelheid beschikbare studies waarin gekeken is naar reproductie- of ontwikkelingstoxiciteit is beperkt. In de rapportage van de ATSDR staat een aantal oudere studies (1984-1989) beschreven in ratten, variërend in studieduur (3 weken – 2 jaar), blootstellingsniveau (0,143– 0,3 ppm) en blootstellingsduur (5–6 dagen per week). Deze studies zijn zonder uitzondering negatief voor reproductietoxiciteit. Bij het uitkomen van het ATSDR-rapport waren nog geen ontwikkelingstoxiciteitsstudies bekend. In de recentere literatuur zijn twee gedetailleerde
proefdierstudies gepubliceerd waarin reproductie- en
ontwikkelingstoxiciteit is onderzocht als gevolg van inhalatieblootstelling aan HDI monomeer [89, 98]. De studies zijn opgezet volgens de OECD- richtlijn 422 en de OPPTS 870.3700 (US-EPA; analoog aan OECD- richtlijn 414). Voor deze studies zijn beide ouderdieren rondom de voortplanting (28 dagen; beide geslachten) en gedurende de dracht (21 dagen; alleen moederdieren) zes uur per dag blootgesteld. Beide studies laten primaire toxiciteit in longen en luchtwegen in de moederdieren bij de hoogste dosering (0,3 ppm) zien maar geen effecten op voortplanting (histologie in voortplantingsorganen, hormoonspiegels,
voortplantingssucces, nestgrootte) of de ontwikkeling van het nageslacht (geboortegewicht, gewichtstoename na geboorte, aangeboren (externe, viscerale of skelet-)afwijkingen).
Conclusie RIVM
Gegevens over effecten op voortplanting en ontwikkeling bij mensen die exclusief blootgesteld zijn aan HDI zijn afwezig. De beschikbare
proefdierstudies met puur monomeer HDI laten geen reproductie- of ontwikkelingstoxiciteit zien. Hierbij dient de kanttekening geplaatst te worden dat de studieopzet zoals gebruikt in de hierboven beschreven studie een relatief beperkt aantal eindpunten telt. Daarom wordt deze richtlijnstudie door de OECD zelf beschouwd als onvoldoende bewijs om reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit volledig uit te sluiten indien verdere gegevens ontbreken [99]. Echter, gecombineerd met verdere kennis over HDI (de beperkte systemische beschikbaarheid en
afwezigheid van systemische toxiciteit (zie ook volgend hoofdstuk) ook in de langdurige studies zoals de tweejaars carcinogeniteit studies) kan de conclusie getrokken worden dat, in ieder geval tot doseringen waarbij de primaire toxiciteit in de luchtwegen (van het moederdier) optreedt, geen effecten op reproductie te verwachten zijn.
Input externe consultatie van deskundigen
De deskundigen onderschrijven de conclusie van het RIVM dat er geen bewijs is voor toxische effecten op reproductie of ontwikkeling. De beperkte hoeveelheid beschikbare gegevens is kwalitatief goed en consistent qua conclusie (geen tegenstrijdige bevindingen). De
beschikbare data wordt door de deskundigen als beperkt maar afdoende bewijs geaccepteerd om de conclusie te onderschrijven dat op grond van de beschikbare data uit proefdierstudies geen reproductie- of
ontwikkelingstoxiciteit van HDI te verwachten is tot doseringen waarbij de primaire longtoxiciteit optreedt.
3.8 Systemische effecten
Systemische effecten zijn effecten die in orgaansystemen verspreid over het lichaam kunnen ontstaan na blootstelling aan chemische stoffen. Anders dan lokale effecten, welke optreden in het weefsel dat bij blootstelling in contact komt met de chemische stof, moet de stof voor systemische effecten worden opgenomen in het lichaam. In
toxiciteitsstudies wordt in kaart gebracht of blootstelling van proefdieren aan een stof kan leiden tot systemische effecten. Proefdierstudies met herhaalde blootstelling beoordelen systemische toxiciteit met behulp van klinische pathologie, macropathologie en orgaangewichten, en
histopathologie. Hieronder staat beschreven wat er bekend is over de mogelijke systemische effecten van HDI in verschillende organen (o.a. lever, nieren, hart en bloedvaten), het bloed en het maag-darmkanaal.
Humane studies
In de evaluatie van de humane studies die gepubliceerd zijn na de ATSDR zijn er geen studies gevonden die systemische effecten
documenteren, zoals nadelige effecten op het maag-darmkanaal, bloed, lever, nieren, spieren van het skelet, hart en bloedvaten en milt na beroepsmatige blootstelling aan HDI. Er is geen wetenschappelijk bewijs dat blootstelling aan HDI andere immunologische aandoeningen kan veroorzaken dan de al eerder beschreven immunologische-gemedieerde luchtwegaandoeningen en allergische contactdermatitis.
Proefdierstudies
Er zijn verschillende proefdierstudies uitgevoerd die effecten na acute of herhaalde blootstelling aan HDI via de luchtwegen (inhalatoire
blootstelling) hebben onderzocht. Het grootste deel van deze
proefdierstudies zijn beoordeeld door de ATSDR in 1998 [9]. Het betreft de volgende studies:
− acute blootstelling: verschillende studies waarin de blootstelling varieerde tussen de 1-10 dagen (2-8 uur per dag) (1961); − intermediaire blootstelling: drie weken lang vijf dagen per week
en vijf uur per dag (1984);
− subchronische blootstelling: 90 dagen blootstelling volgens OECD-richtlijn 413, zes uur per dag en vijf dagen per week, in totaal 66-69 dagen blootstelling over een periode van ongeveer 13 weken, in week 14 zijn alle dieren opgeofferd (1988); − chronische blootstelling: twee jaar blootstelling, vijf dagen per
De ATSDR beschrijft in haar rapport dat HDI in deze studies effecten heeft op de bovenste en onderste luchtwegen, in lijn met effecten die kort zijn beschreven in het hoofdstuk ‘Luchtwegaandoeningen’. Volgens de ATSDR veroorzaakt HDI geen systemische effecten in deze studies. Er zijn dus geen nadelige effecten of ziekten van het maag-darmkanaal, bloed, lever, nieren, spieren van het skelet, hart en bloedvaten en de milt gerapporteerd. Op basis van de zoekstrategie van het RIVM zijn na 1998 geen proefdierstudies gevonden die de systemische effecten na blootstelling aan HDI hebben onderzocht. Er zijn wel proefdierstudies gevonden van voor 1998, die niet in de ATSDR-evaluatie zijn
meegenomen. Deze studies worden hieronder kort samengevat.
In een 90-dagen studie is inhalatoire blootstelling aan HDI isocyanuraat onderzocht. Deze studie is uitgevoerd volgens OECD-richtlijn 413. Groepen mannelijke en vrouwelijke Wistar-ratten zijn blootgesteld aan HDI isocyanuraat aerosol (0,5; 3,3 en 26,4 mg per m3 lucht
(hoofd/neus blootstelling)), vijf dagen per week en zes uur per dag. In deze studie werden geen systemische effecten gevonden. De
blootstelling aan de hoogste dosering HDI isocyanuraat (26,4 mg per m3 lucht; omgerekend 1,28 ppm) veroorzaakte wel nadelige effecten op de longen, zoals effecten op longfunctie wat mogelijk wijst op obstructie. Daarnaast werd met behulp van histologie focale interstitiële long
fibrose aangetoond [90].
Voor HDI biureet is er een tweeweken studie beschikbaar uit 1986. In deze studie zijn ratten twee weken blootgesteld aan HDI via inhalatie voor zes uur per dag en vijf dagen per week aan 10, 30 en 100 mg per m3 lucht (~0,5-5 ppm). Een aantal dieren in de hoogste doseringsgroep ging dood gedurende de studie of werden gedood omdat ze hoge mate van ongerief ervaarden. In de hoogste doseringsgroep is daarom de concentratie HDI verlaagd naar 70 mg per m3, maar ook bij deze blootstelling werd nog mortaliteit waargenomen. De dieren van deze hoge blootstellingsgroep zijn daarom vervroegd uit het experiment gehaald en zijn niet meegenomen in de verdere analyse. Ook in deze studie werden alleen effecten op de longen, zoals ontstekingen, waargenomen in de 10 en 30 mg per m3-groep. Er werden geen systemische effecten waargenomen anders dan secundaire of stresseffecten als gevolg van de effecten op de longen, zoals
lymfocytverlaging in het bloed [100]. Er zijn geen orale studies waarin de effecten aan herhaalde blootstelling aan HDI is onderzocht.
Conclusie RIVM
Er worden geen irreversibele gezondheidseffecten en ziekten
waargenomen in het maag-darmkanaal, bloed, lever, nieren, spieren van het skelet, hart en bloedvaten en milt na inhalatoire blootstelling aan HDI, HDI isocyanuraat en HDI biureet in proefdierstudies en studies bij mensen [9, 90, 100]. Over het algemeen zijn de proefdierstudies vrij oud en voldoen deze niet aan de huidige standaarden, zoals omschreven in de OECD-testrichtlijnen. In de beschikbare studies worden alleen effecten waargenomen in de luchtwegen. Zoals eerder beschreven, worden HDI monomeer en prepolymeren gekenmerkt door een hoge reactiviteit en een lage chemische stabiliteit (hydrolyse). Het is daarom aannemelijk dat na inademing, zowel het monomeer als de
prepolymeren snel binden aan eiwitten of uit elkaar vallen door
systemische effecten te verwachten zijn. De metaboliet HDA is wel systemisch beschikbaar, maar potentiële effecten van deze metaboliet zouden in de proefdierstudies waargenomen moeten worden, aangezien deze in dieren ook gevormd wordt [5]. De metaboliet wordt vrij snel uitgescheiden, dit volgt ook uit een aantal studies met vrijwilligers [5, 101]. Op basis van de beschikbare gegevens kan worden geconcludeerd dat systemische effecten van HDI niet te verwachten zijn na inhalatoire blootstelling. De effecten van herhaalde orale blootstelling aan HDI zijn niet onderzocht.
Input externe consultatie van deskundigen
De deskundigen onderschrijven de conclusies van het RIVM.
De volgende opmerkingen kwamen naar voren tijdens de workshop: De proefdierstudies betreffen allen inhalatoire blootstelling. Op grond van de proefdierstudies na inhalatoire blootstelling kan geconstateerd worden dat er van HDI beperkte systemische blootstelling en geen systemische effecten te verwachten zijn.
Schadelijke effecten na orale blootstelling zijn niet onderzocht. Orale blootstelling zou kunnen plaatsvinden als gevolg van mucociliaire werking en het ophoesten van slijm uit de luchtwegen na inhalatoire blootstelling aan HDI. Er is onvoldoende wetenschappelijk bewijs of orale blootstelling aan HDI schadelijke effecten of ziekten kan veroorzaken.
4
Conclusie
In dit rapport is op basis van de beschikbare wetenschappelijke
literatuur een overzicht gemaakt van de nadelige effecten en ziekten die in verband zijn gebracht met blootstelling aan HDI monomeer of HDI prepolymeren. Dit overzicht is besproken met externe deskundigen. Op basis hiervan kunnen de volgende conclusies getrokken worden:
Er is voldoende wetenschappelijk bewijs dat blootstelling aan HDI monomeer en HDI prepolymeer op de werkplek kan leiden tot:
• reversibele effecten:
o irritatie van bovenste en onderste luchtwegen; o irritatie van de huid en van de ogen;
• irreversibele effecten:
o (chronische) aandoeningen van de bovenste en onderste luchtwegen:
allergische en irritatieve beroepsastma;
door het werk verergerend astma (bestaande astma vlamt op door inademing van HDI op de werkplek);
allergische en irritatieve rhinitis; hypersensitivity pneumonitis;
o allergische en irritatieve contactdermatitis; o allergische en irritatieve conjunctivitis.
Er is onvoldoende wetenschappelijk bewijs voor een verband tussen HDI-blootstelling en chronische obstructief longlijden (COPD).
HDI monomeer en de HDI prepolymeren worden gekenmerkt door een hoge reactiviteit (met glutathion en eiwitten) en een lage chemische stabiliteit (hydrolyse naar 1,6-hexamethyleen diamine (HDA)). HDI zal dus vooral met de oppervlaktes waar het na blootstelling mee in aanraking komt reageren en hier nadelige effecten veroorzaken (bovenste en onderste luchtwegen, huid, oog). Op basis van
bovengenoemde kenmerken is het aannemelijk dat er voor zowel het monomeer als de prepolymeren een lage systemische blootstelling is en er dientengevolge nauwelijks of geen systemische effecten te
verwachten zijn.
Op grond van de kwalitatief goede maar beperkte hoeveelheid
beschikbare wetenschappelijke gegevens, en in lijn met de verwachte beperkte systemische beschikbaarheid worden er geen carcinogene, neurologische en reproductie- en ontwikkelingstoxische effecten van HDI verwacht.
Daarnaast worden er geen andere irreversibele systemische
gezondheidseffecten en aandoeningen waargenomen in de beschikbare wetenschappelijke studies. In proefdierstudies is aangetoond dat inhalatoire blootstelling aan HDI, HDI isocyanuraat of HDI biureet geen effecten veroorzaakt in het maag-darmkanaal, de lever, de nieren, het spier- en skeletsysteem, hart en bloedvaten, op het bloed, en de milt. De resultaten worden als basis gebruikt voor de risicobeoordeling van de relevante ziekten en nadelige gezondheidseffecten die een gevolg
kunnen zijn van de blootstelling aan HDI uit CARC bij de POMS-locaties van Defensie.
5
Referenties
1. Palmen, N.G.M. et al., Gezondheidseffecten en risicobeoordeling
van blootstelling aan chroom-6 op de POMS-locaties van Defensie. RIVM rapport 2018-0053, 2018, RIVM Bilthoven
2. RIVM, Chroom-6 op de POMS-locaties van Defensie:
gezondheidseffecten en verantwoordelijkheden. Bevindingen uit het onderzoek op hoofdlijnen. RIVM Rapport 2018-0061, 2018.
3. RIVM, Chroom-6 bij het re-integratieproject tROM.
Gezondheidsrisico's en verantwoordelijkheden. Bevindingen uit het onderzoek op hoofdlijnen RIVM Rapport 2018-0164, 2019.
4. Heringa, M.B., J. Bakker, and E. Hogendoorn, Evaluatie en
prioritering schadelijke stoffen in Chemical Agent Resistant
Coating (CARC), gebruikt op de Nederlandse POMS locaties. RIVM
rapport 2018-0050, 2018, RIVM Bilthoven.
5. Heringa, M.B., Achtergrondinformatie over HDI: gebruik,
voorkomen in het leefmilieu en gedrag in het lichaam. RIVM- rapport 2020-0007, 2020.
6. Houba, R. et al., Eindrapport WP4 Blootstelling. Blootstelling aan
HDI op de NL-POMS-sites 1984-2006. Universiteit Utrecht / Institute for Risk Assessment Sciences. ISBN: 978-90-393-7269- 2. 2020.
7. Palmen, N.G.M. et al., Risicobeoordeling van blootstelling aan
HDI uit CARC op de POMS-locaties van Defensie. RIVM-rapport 2020-0015. 2020.
8. OEHHA, Hexamethylene Diisocyanate (Monomer and
Polyisocyanates) Reference Exposure Levels, in Air Toxics Hot Spots Program. 2017, Office of Environmental Health Hazard
Assessment.
9. Atsdr, Toxicological profile for hexamethylene diisocyanate 1998, U.S. department of health and human services. Public Health Service Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR).
10. NIOSH, A Summary of Health Hazard Evaluations: Issues Related
to Occupational Exposure to Isocyanates, 1989 to 2002. 2004,
National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH). Centers for Disease Control and Prevention. Department of health and human services.
11. IARC, Occupational exposure as a painter 2010, International Agency for Research on Cancer (IARC).
12. NCvB, Protocol voor diagnostiek van gezondheidsklachten in
relatie tot potentiële blootstelling aan isocyanaten en PUR schuim, gebruikt voor isolatie, bij bewoners en isoleerders. Achtergronddocument en Literatuurstudie. 2016, Nederlands
Centrum voor Beroepsziekten (NCvB)
13. Gezondheidsraad, Health Council of the Netherlands. Di- and
triisocyanates. Health-based recommendation on occupational exposure limits. 2018, Health Council of the Netherlands: The
Hague.
14. EPA, Hexamethylene diisocyanate - Hazard Summary. 2000, US Environmental Protection Agency
15. Malo, J.-L. et al., Combined alveolitis and asthma due to
hexamethylene diisocyanate (HDI), with demonstration of crossed respiratory and immunologic reactivities to
diphenylmethane diisocyanate (MDI). Journal of Allergy and
Clinical Immunology, 1983. 72(4): p. 413-419.
16. Karol, M.H., Respiratory effects of inhaled isocyanates. Crit Rev Toxicol, 1986. 16(4): p. 349-79.
17. Kimmerle, G., Acute inhalation toxicity of diisocyanates polymer
isocyanates and coating systems on rats, in Institute for Toxicology Report No. 6200. 1976, Bayer AG
18. Pauluhn, J., Inhalation toxicity of 1,6-hexamethylene
diisocyanate homopolymer (HDI-IC) aerosol: Results of single inhalation exposure studies. Toxicological Sciences, 2000. 58(1):
p. 173-181.
19. Pauluhn, J., Short-term inhalation toxicity of polyisocyanate
aerosols in rats: Comparative assessment of irritant-threshold concentrations by bronchoalveolar lavage. Inhalation Toxicology,
2002. 14(3): p. 287-301.
20. Pauluhn, J., Pulmonary irritant potency of polyisocyanate
aerosols in rats: Comparative assessment of irritant threshold concentrations by bronchoalveolar lavage. Journal of Applied
Toxicology, 2004. 24(3): p. 231-247.
21. Shiotsuka, R.N. et al., Chronic inhalation exposures of Fischer
344 rats to 1,6-hexamethylene diisocyanate did not reveal a carcinogenic potential. Inhalation Toxicology, 2010. 22(10): p.
875-887.
22. Ma-Hock, L. et al., Determination of pulmonary irritant threshold
concentrations of hexamethylene-1,6-diisocyanate (HDI) prepolymers by bronchoalveolar lavage in acute rat inhalation studies according to TRGS 430. Food and Chemical Toxicology,
2007. 45(2): p. 237-243.
23. Gezondheidsraad, Preventie van werkgerelateerde
luchtwegallergieën. Advieswaarden en periodieke screening.
2008, Gezondheidsraad: Den Haag.
24. Tarlo, S.M. and Liss G.M., Diisocyanate-induced asthma:
diagnosis, prognosis, and effects of medical surveillance measures. Appl Occup Environ Hyg, 2002. 17(12): p. 902-8.
25. HSE, Health and Safety Executive (HSE). Does the skin act as a
route for respiratory allergy. Report from an HAS Workshop November 1999, in Health and Safety Executive Books. 2000.
26. Redlich, C.A. and C.A. Herrick, Lung/skin connections in
occupational lung disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2008.
8(2): p. 115-9.
27. Karol, M.H. and Jin R.Z., Mechanisms of immunotoxicity to
isocyanates. Chem Res Toxicol, 1991. 4(5): p. 503-9.
28. Kimber, I. et al., Chemical allergy: translating biology into hazard
characterization. Toxicol Sci, 2011. 120 Suppl 1: p. S238-68.
29. Kimber, I. and Dearman R.J., Mechanisms of sensitization to
chemical allergens. Comments on Toxicology, 1999. 7(1): p. 9-
30.
30. Vandenplas, O. et al., EAACI position paper: irritant-induced
31. Brooks, S.M., Weiss M.A., and Bernstein I.L., Reactive airways
dysfunction syndrome (RADS). Persistent asthma syndrome after high level irritant exposures. Chest, 1985. 88(3): p. 376-84.
32. Pronk, A. et al., Respiratory Symptoms, Sensitization, and
Exposure–Response Relationships in Spray Painters Exposed to Isocyanates. American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine, 2007. 176(11): p. 1090-1097.
33. Malo, J.L., Ghezzo H., and Elie R., Occupational asthma caused
by isocyanates: patterns of asthmatic reactions to increasing day-to-day doses. Am J Respir Crit Care Med, 1999. 159(6): p.
1879-83.
34. Vandenplas, O. et al., Prepolymers of hexamethylene
diisocyanate as a cause of occupational asthma. J Allergy Clin
Immunol, 1993. 91(4): p. 850-61.
35. Vandenplas, O. et al., Occupational asthma and extrinsic
alveolitis due to isocyanates: current status and perspectives. Br
J Ind Med, 1993. 50(3): p. 213-28.
36. ECHA, Annex XV Restriction report proposal for a restriction.
Diisocyanates. 2016, BAuA Federal Institute for Occupational
Safety and Health Division 5 - Federal Office for Chemicals. 37. Pronk, A. et al., Different respiratory phenotypes are associated
with isocyanate exposure in spray painters. European Respiratory
Journal, 2009. 33(3): p. 494-501.
38. Piirila, P. et al., Long-term Follow-up of Hexamethylene
Diisocyanate-, Diphenylmethane Diisocyanate-, and Toluene Diisocyanate-induced Asthma. American Journal of Respiratory
and Critical Care Medicine, 2000. 162(2): p. 516-522.
39. Franklin, P.J. et al., Too hot to handle: an unusual exposure of
HDI in specialty painters. Am J Ind Med, 2000. 37(4): p. 431-7.
40. Lemiere, C. et al., Reactive airways dysfunction syndrome
induced by exposure to a mixture containing isocyanate: functional and histopathologic behaviour. Allergy, 1996. 51(4):
p. 262-5.
41. Palczynski, C., Gorski P., and Jakubowski J., The case of TDI-
induced reactive airway dysfunction syndrome with the presence of specific IgE antibodies. Allergol Immunopathol (Madr), 1994.
22(2): p. 80-2.
42. Perfetti, L. et al., Occupational asthma (OA) with sensitization to
diphenylmethane diisocyanate (MDI) presenting at the onset like a reactive airways dysfunction syndrome (RADS). Am J Ind Med,
2003. 44(3): p. 325-8.
43. Shakeri, M.S., Dick F.D., and Ayres J.G., Which agents cause
reactive airways dysfunction syndrome (RADS)? A systematic review. Occup Med (Lond), 2008. 58(3): p. 205-11.
44. Pronk, A. et al., Dermal, inhalation, and internal exposure to 1,6-
HDI and its oligomers in car body repair shop workers and industrial spray painters. Occup Environ Med, 2006. 63(9): p.
624-31.
45. Collins, J.J. et al., Incidence of Occupational Asthma and
Exposure to Toluene Diisocyanate in the United States Toluene Diisocyanate Production Industry. J Occup Environ Med, 2017. 59
Suppl 12: p. S22-S27.
46. Herrick, C.A. et al., A novel mouse model of diisocyanate-induced
inhaled antigen challenge. Journal of Allergy and Clinical
Immunology, 2002. 109(5): p. 873-878.
47. Pauluhn, J., Analysis of the interrelationship of the pulmonary
irritation and elicitation thresholds in rats sensitized with 1,6- hexamethylene diisocyanate (HDI). Inhalation Toxicology, 2015.
27(4): p. 191-206.
48. Pauluhn, J., Eidmann P., and Mohr U., Respiratory
hypersensitivity in guinea pigs sensitized to 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI): Comparison of results obtained with the monomer and homopolymers of HDI. Toxicology, 2002. 171(2-
3): p. 147-160.
49. Moscato, G. et al., EAACI Task Force on Occupational Rhinitis. Allergy, 2008. 63(8): p. 969-80.
50. Siracusa, A., Desrosiers M., and Marabini A., Epidemiology of
occupational rhinitis: prevalence, aetiology and determinants.
2000. 30(11): p. 1519-1534.
51. Baur, X., Dewair M., and Fruhmann G., Detection of
immunologically sensitized isocyanate workers by RAST and intracutaneous skin tests. J Allergy Clin Immunol, 1984. 73(5 Pt
1): p. 610-8.
52. Paggiaro, P.L. et al., TDI-induced oculorhinitis and bronchial
asthma. J Occup Med, 1985. 27(1): p. 51-2.
53. Bernstein, D.I. et al., The low prevalence of occupational asthma
and antibody-dependent sensitization to diphenylmethane diisocyanate in a plant engineered for minimal exposure to diisocyanates. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1993.
92(3): p. 387-396.
54. Ucgun, I. et al., Prevalence of occupational asthma among
automobile and furniture painters in the center of Eskisehir (Turkey): the effects of atopy and smoking habits on occupational asthma. 1998. 53(11): p. 1096-1100.
55. Littorin, M. et al., Exposure biomarkers and risk from gluing and
heating of polyurethane: a cross sectional study of respiratory symptoms. 2000. 57(6): p. 396-405.
56. Littorin, M. et al., Exposure and nasal inflammation in workers
heating polyurethane. Int Arch Occup Environ Health, 2002.
75(7): p. 468-74.
57. Swierczynska-Machura, D. et al., Occupational exposure to
diisocyanates in polyurethane foam factory workers. Int J Occup
Med Environ Health, 2015. 28(6): p. 985-98.
58. Tanaka, K. et al., A nasal allergy model developed in the guinea
pig by intranasal application of 2,4-toluene diisocyanate. Int Arch
Allergy Appl Immunol, 1988. 85(4): p. 392-7.
59. Johnson, V.J. et al., Inhalation of Toluene Diisocyanate Vapor
Induces Allergic Rhinitis in Mice. 2007. 179(3): p. 1864-1871.
60. Quirce, S. et al., Occupational hypersensitivity pneumonitis: an
EAACI position paper. Allergy, 2016. 71(6): p. 765-79.
61. Rustemeyer, T. et al., Protocol voor diagnostiek van
gezondheidsklachten in relatie tot potentiele blootstelling aan isocyanaten en PUR schuim, gebruikt voor isolatie, bij bewoners en isoleerders. Achtergronddocument en literatuurstudie 2016:
62. Selman, M., Pardo A., and King T.E., Jr., Hypersensitivity
pneumonitis: insights in diagnosis and pathobiology. Am J Respir
Crit Care Med, 2012. 186(4): p. 314-24.
63. Baur, X., Hypersensitivity pneumonitis (extrinsic allergic
alveolitis) induced by isocyanates. Journal of Allergy and Clinical
Immunology, 1995. 95(5): p. 1004-1010.
64. Usui, Y. et al., Hypersensitivity pneumonitis induced by
hexamethylene diisocyanate. Intern Med, 1992. 31(7): p. 912-6.
65. Bieler, G. et al., Acute life-threatening extrinsic allergic alveolitis
in a paint controller. Occup Med (Lond), 2011. 61(6): p. 440-2.
66. Schreiber, J. et al., Sub-acute occupational hypersensitivity
pneumonitis due to low-level exposure to diisocyanates in a secretary. Eur Respir J, 2008. 32(3): p. 807-11.
67. Lhoumeau, A. et al., Hypersensitivity pneumonitis due to