Achtergrond
genezingspercentages > 75%. Ongeveer eenderde van de vrouwen krijgt binnen 3 maanden een recidief, en meer dan de helft krijgt een recidief binnen een jaar. Alternatieve behandelregimes die de kans op recidieven reduceren zijn nodig.
Uitgangsvraag
Dient preventieve medicamenteuze behandeling met metronidazol of clindamycine (I) vergeleken met elkaar of met placebo (C) te worden gegeven aan patiënten met recidiverende BV (P)?
Cruciale uitkomstmaten
Voor deze uitgangsvraag werden de volgende cruciale uitkomstmaten (O) vastgesteld (zie Bijlage op www.henw.org):
aantal recidieven (met klachten: geur, fluor, dysurie);
aantal recidieven (microscopische diagnose: Nugentscore 7-10 of Amselscore ≥ 3); bijwerkingen.
Methode
Een literatuursearch van 2006 tot maart 2014 leverde geen SR op. Er werden slechts 2 RCT’s gevonden. 3637
In Balkus 2012 (n = 165; 83 medicamenteuze therapie en 82 placebo) werd gekeken naar recidiefkans en tevens naar kolonisatie met Lactobacillus. 36
In Sobel 2006 (n = 112; 59 metronidazol en 53 placebo) werd gekeken naar recidiefkans. 37
Resultaten
Beschrijving onderzoeken
Balkus 2012 is een vervolg op het onderzoek van McClelland 2008, waarin gekeken werd naar het voorkomen van vaginale infecties bij hiv-1-seronegatieve Keniaanse sekswerkers (symptomatische BV was geen inclusiecriterium). In McClelland 2008 werden 310 vrouwen gerandomiseerd naar maandelijkse behandeling met 2 g metronidazol oraal plus 150 mg fluconazol oraal, of placebo, gedurende een jaar. De behandeling leidde tot minder BV (HR 0,55, 95%-BI 0,49 tot 0,63). In Balkus 2012 werden 165 van deze vrouwen (83 in de interventiegroep, 82 in de controlegroep) langer gevolgd, nadat ze (na een jaar behandeling) gestopt waren met de interventie. Hypothese was dat het behandeleffect zou persisteren.
Sobel 2006 was een multicenter prospectief onderzoek. Initieel werd gedurende 10 dagen
behandeld met metronidazolgel. Asymptomatische responders werden vervolgens gerandomiseerd naar vaginale metronidazolgel 2 maal per week of placebo gedurende 16 weken, waarna 12 weken geen behandeling gegeven werd. Gekeken werd naar het nut van vaginale metronidazolgel ter voorkoming van recidieven van BV.
Kwaliteit van bewijs
Oraal 2 g metronidazol (plus 150 mg fluconazol) versus placebo: de kwaliteit van het bewijs was zeer laag.
Balkus 2012: het onderzoek kende een aantal beperkingen. Er was sprake van indirect bewijs. De patiëntenpopulatie verschilde door selectie sterk van de vrouwen die gezien worden in de
Nederlandse huisartsenpraktijk, terwijl het onderzoek Keniaanse sekswerkers betrof. Bij deze vrouwen was bovendien (waarschijnlijk bovengemiddeld) vaak sprake van spoelen van de vagina. De interventie verschilde ook van de gebruikelijke behandeling: eenmalig metronidazol versus een kuur van meerdere dagen, daarnaast kregen de patiënten niet alleen metronidazol, maar ook fluconazol. De uitval was hoog: het oorspronkelijke onderzoek 38 includeerde 310 vrouwen, van wie er 208 (67%) verschenen voor alle 12 RCT-bezoeken. Van deze 208 werden 165 vrouwen (79%) teruggezien voor een controle binnen 120 dagen na de laatste controle uit het eerste onderzoek, en geїncludeerd in de vervolganalyse. Deelneemsters die terugkwamen binnen 120 dagen waren iets ouder (gemiddeld 34 jaar (30 tot 40) versus 31 jaar (27 tot 36); p < 0,001), en waren al langer sekswerker (gemiddeld 7 jaar (3 tot 12) versus 4 jaar (2 tot 7); p < 0,001), vergeleken met deelneemsters die niet terugkeerden na afmaken van de RCT.
Sobel 2006: de uitval was hoog. Van de 157 vrouwen die in eerste instantie werd behandeld gedurende 10 dagen met metronidazol, kwamen 131 vrouwen terug voor een evaluatie. Van hen konden er 127 geëvalueerd worden. Van hen waren er 112 (88,2%) responder, zij werden gerandomiseerd naar onderhoudstherapie met vaginale metronidazolgel of placebo. 17 vrouwen (5%) waren onmiddellijk lost to follow-up. Van de oorspronkelijke startgroep van 157 vrouwen bleven er dus 95 over (60,5%).
Mogelijk was er sprake van bias, het onderzoek werd gefinancierd door de producent van de metronidazolgel.
Effectiviteit
Balkus 2012: gedurende de follow-up was er geen significant verschil in het optreden van BV. De incidentie van BV (vastgesteld met Gramkleuring en kweek) was 260 per 100 persoonsjaren in de behandelgroep versus 358 per 100 persoonsjaren in de placebogroep (HR 1,58; 95%-BI 0,51 tot 1,12). De incidentie van kolonisatie met Lactobacillus was 180 per 100 persoonsjaren in de behandelgroep versus 127 per 100 persoonsjaren in de placebogroep (HR 1,42; 95%-BI 0,85 tot 2,71).
Sobel 2006: 157 vrouwen namen deel aan het onderzoek waarbij 10 dagen werd behandeld met metronidazol. Van 127 vrouwen die teruggezien werden reageerden er 112 (88,2%) op de
behandeling. Zij werden gerandomiseerd naar onderhoudstherapie met metronidazolgel vaginaal of placebo. Tijdens de onderhoudstherapie kregen 13 vrouwen (25,5%) in de metronidazolgroep een recidief, versus 26 vrouwen (59,1%) in de placebogroep (RR 0,43; 95%-BI 0,25 tot 0,73; p = 0,001). Tijdens de gehele follow-upperiode van 28 weken kregen 26 vrouwen (51%) in de
behandelgroep een recidief, versus 33 vrouwen (75%) in de placebogroep (RR 0,68; 95%-BI 0,49 tot 0,94; p = 0,02). De kans om genezen te blijven was 70% voor metronidazol vergeleken met 39% voor placebo, wat afnam tot 34% respectievelijk 18% na 28 weken.
Bijwerkingen
In Balkus 2012 werden deze niet gerapporteerd.
Sobel 2006: in de metronidazolgroep was vaker sprake van bijwerkingen (82,4% versus 61,4%; p = 0,02). Vaginale candidiasis trad op bij 43,1% in de metronidazolgroep versus 20,5% in de placebogroep, p = 0,02), en pijn (hoofd, lage rug, buik en been) kwam voor bij 27,5% in de
metronidazolgroep versus 9,1% in de placebogroep, p = 0,023); 59,3% in de metronidazolgroep en 34% in de placebogroep kreeg antimycotica (met name fluconazol) voor vaginale candidiasis.
Conclusie
Er is zeer veel onzekerheid over het bestaan van een klinisch relevant voordeel van preventieve medicamenteuze behandeling ter voorkoming van BV.
In één RCT 36 werd het effect van preventieve behandeling met metronidazol oraal eenmaal per maand niet gehandhaafd zodra de behandeling werd gestopt.
In de andere RCT 37 gaf onderhoudstherapie met metronidazolgel tweemaal per week een significante reductie van het aantal recidieven, maar ook hier werd dit niet gehandhaafd zodra de behandeling werd gestopt. Daarnaast kwam vulvovaginale candidiasis vaak voor, mogelijk door de behandeling met metronidazol.
Als preventieve behandeling van recidiverende BV überhaupt al zin heeft, dan alleen als deze steeds gegeven blijft worden (kwaliteit van bewijs zeer laag).
Van bewijs naar aanbeveling
Omdat er slechts twee onderzoeken voorhanden zijn, en deze veel methodologische beperkingen hebben en er ook nog verschillende doseringen en toedieningswijzen gebruikt zijn, is het lastig de balans op te maken. Het effect van preventieve behandeling stopt zodra de behandeling wordt gestaakt. Daarnaast werden er in de behandelgroep significant meer bijwerkingen gezien (vulvovaginale candidiasis en pijnklachten).
Aanbeveling
De werkgroep raadt preventieve behandeling met metronidazol (oraal of vaginaal) ter voorkoming van BV niet aan (zwakke aanbeveling).