Inleiding 5
Door de goede behandelmogelijkheden van patiënten met Marfan syndroom bereiken veel patiënten in goede conditie de reproductieve leeftijd. Veelvuldig komen patiënten met vragen over kinderwens, complicaties van de zwangerschap, en de gevolgen voor het kind. Aangezien het om een autosomaal dominante aandoening gaat, is de kans voor 10
een ouder met Marfan syndroom 50% dat het kind ook Marfan syndroom heeft. Momenteel wordt in een groot percentage van de marfanpatiënten een moleculaire oorzaak gevonden. Dit biedt mogelijkheden tot het doen van prenatale diagnostiek (PND) of preimplantatie genetische diagnostiek (PGD).
15
Korte uitleg procedure prenatale diagnostiek/pre-implantatie genetische diagnostiek Bij prenatale diagnostiek kan bij een reeds bestaande zwangerschap door middel van een vlokkentest of vruchtwaterpunctie materiaal van de foetus worden onderzocht op 20
een bepaalde aandoening. Een vlokkentest kan via de buikwand of vaginaal
plaatsvinden, rond de 11e week van de zwangerschap. Een vruchtwaterpunctie kan pas vanaf de 16e week worden verricht. Het doen van PND brengt bepaalde risico’s met zich mee. In het algemeen is het risico op een miskraam ten gevolge van een
vlokkentest/vruchtwaterpunctie ongeveer 0.3-0.4%. 25
Bij pre-implantatie genetische diagnostiek vindt een IVF-procedure plaats waarbij voorafgaand aan terugplaatsing van het embryo genetische diagnostiek gebeurt. Alleen de embryo’s zonder mutatie zullen worden teruggeplaatst. Als het paar kiest voor PGD is het nodig om in het laboratorium voorbereidend genetisch onderzoek te doen bij de aanstaande ouders zelf, hun eventuele kinderen en bij familieleden. De duur van het 30
voorbereidend onderzoek varieert van enkele weken tot een jaar. Aangezien er geen hotspot mutaties zijn in het FBN1 gen maar elke afzonderlijke familie zijn eigen mutatie heeft, wordt meestal gekozen voor markeranalyse (Spits et al., 2006; Kilpatrick et al., 1996).
35
Het traject van deze onderzoeken (voorbereiding, puncties, uitslag, psychosociale aspecten) wordt door gynaecoloog, klinisch geneticus en maatschappelijk werk met het ouderpaar besproken.
40
Samenvatting van de literatuur
In de literatuur is gezocht of er specifieke risico’s zijn in het kader van het Marfan syndroom bij het doen van PND of PGD. Indien de aanstaande vader het Marfan syndroom heeft, is het niet te verwachten dat het doen van PND/PGD een hoger risico 45
met zich meebrengt dan bij een andere indicatie voor PND/PGD; de zwangere zelf is immers gezond. Echter, in het geval dat de vrouw zelf Marfan syndroom heeft en zwanger wil worden/is, zijn er theoretisch wel extra risico’s te bedenken zoals: het
78
ondergaan van puncties (vlokkentest / vruchtwaterpunctie / eicelpunctie), hormonale stimulatie bij PGD, meerlingzwangerschap bij PGD, gebruik van antistolling.
De specifieke risico’s die een vrouw met Marfan syndroom heeft ten aanzien van haar cardiale situatie in een zwangerschap worden in hoofdstuk 12 behandeld.
5
De literatuur over prenatale/pre-implantatie genetische diagnostiek bij Marfan
syndroom beperkt zich tot individuele case reports (Blaszczyk et al., 1998, Godfrey et al., 1993; Harton et al.,1996, Kilpatrick et al., 1996; Smith et al., 2010) en een enkele kleine serie (Loeys et al., 2002; Toudjarska et al., 2001; Spits et al., 2006). In deze artikelen wordt beschreven dat het mogelijk is om prenatale/pre-implantatiediagnostiek te doen 10
maar wordt geen aandacht besteed aan eventuele risico’s.
Het is niet onderzocht of het doen van een amniocentese/chorion villus
sampling/eicelpunctie bij een aanstaande moeder met Marfan syndroom een hoger risico op miskraam met zich meebrengt dan in de algemene populatie. Complicaties van 15
deze procedures werden niet gevonden in de literatuur.
Nadelige gevolgen van ovariële stimulatie in het kader van een IVF-procedure bij vrouwelijke marfanpatiënten werden niet beschreven in de literatuur.
20
In de literatuur wordt niet beschreven dat een meerlingzwangerschap extra risico’s met zich meebrengt voor een marfanpatiënte. In de richtlijn die is opgesteld voor het doen van PGD bij Marfan syndroom wordt geen opmerking gemaakt over het aantal terug te plaatsen embryo’s. In het algemeen geldt echter dat rekening gehouden wordt met de cardiale situtatie van een patiënt (ook bij andere indicaties dan Marfan syndroom), 25
waarna in overleg met klinische geneticus, cardioloog en gynaecoloog wordt bepaald of er 1 of 2 embryo’s worden teruggeplaatst.
Indien er een punctie wordt verricht bij een vrouw die antistollingsmedicatie gebruikt dient overlegd te worden met de cardioloog. Complicaties ten gevolge van
30
antistollingsmedicatie bij een zwangere patiënt met het Marfan syndroom zijn niet beschreven.
Conclusies 35
Niveau 3
Prenatale diagnostiek bij zwangerschappen met een verhoogd risico op Marfan syndroom is mogelijk als de mutatie in de familie bekend is (of als er linkage is); er kan gekozen worden voor een vlokkentest (10-12 weken zwangerschap) of vruchtwaterpunctie (15-18 weken zwangerschap). C Loeys et al, 2002; Toudjarska et al., 2001; Spits et al., 2006
Niveau 3
Pre-implantatie genetische diagnostiek bij een verhoogd risico op Marfan syndroom is mogelijk als de mutatie in de familie bekend is.
79 Niveau
Het is uit de literatuur niet bekend of voor een ouderpaar met Marfan syndroom het doen van invasieve diagnostiek (vlokkentest/vruchtwater- punctie/eicelpunctie) meer risico’s met zich meebrengt dan in de algemene populatie.
Geen literatuur
Niveau
Het is niet bekend of hormoonstimulatie bij IVF verhoogde risico’s met zich meebrengt voor marfanpatiënten.
Geen literatuur
Overwegingen 5
Er is geen wetenschappelijke literatuur op basis waarvan geconcludeerd kan worden dat PND of IVF ten behoeve van PGD gecontraindiceerd is voor marfanpatiëntes. Andersom kan ook niet geconcludeerd worden dat er geen extra risico is. Op grond van kleine series en eigen ervaring lijkt PND en PGD geen groot risico met zich mee te brengen voor 10
een zwangere marfanpatiënte.
De klinische variabiliteit in Marfan syndroom maakt reproductieve opties echter complex, aangezien een moleculaire diagnose niet de ernst van de symptomen voorspelt.
Theoretisch is een tweelingzwangerschap minder gewenst wegens de extra 15
cardiovasculaire belasting. Dit is onder meer belangrijk in geval van situaties waarbij ovulatie-inductie of IVF (met/zonder pre-implantatie diagnostiek) wordt toegepast en daardoor een grotere kans op meerlingen bestaat.
20
Aanbevelingen
Wanneer bij een ouder met Marfan syndroom de mutatie in de familie bekend is, is het doen van prenatale of pre-implantatie genetische diagnostiek mogelijk.
Bied (opnieuw) genetische counseling aan aan jongvolwassenen (man/vrouw) met het 25
Marfan syndroom. Bespreek tijdens deze preconceptionele counseling zaken als herhalingsrisico, cardiale situatie vóór en tijdens de zwangerschap en reproductieve opties.
Plaats bij IVF niet meer dan één embryo terug. 30
De risico’s van PND en IVF ten behoeve van PGD zouden in grotere series onderzocht moeten worden.
80 Literatuur
Blaszczyk, A., Tang, Y.X., Dietz, H.C., Adler, A., Berkeley, A.S., & Krey, L.C. (1998). Preimplantation genetic diagnosis of human embryos for Marfan's syndrome. J Assist Reprod Genet, 15, 281-4.
5
Godfrey, M., Vandemark, N., Wang, M., Velinov, M., Wargowski, D., & Tsipouras, P. (1993). Prenatal diagnosis and a donor splice site mutation in fibrillin in a family with Marfan syndrome. Am J Hum Genet, 53, 472-80.
Harton, G.L., Tsipouras, P., Sisson, M.E., Starr, K.M., Mahoney, B.S., & Fugger, E.F. (1996). Preimplantation genetic testing for Marfan syndrome. Mol Hum Reprod, 2, 713- 10
5.
Kilpatrick, M.W., Harton, G.L., Phylactou, L.A., Levinson, G., Fugger, E.F., & Schulman, J.D. (1996). Preimplantation genetic diagnosis in Marfan syndrome. Fetal Diagn Ther, 11, 402-6.
Loeys, B., Nuytinck, L., Van, A.P., Walraedt, S., Bonduelle, M., & Sermon, K. (2002). 15
Strategies for prenatal and preimplantation genetic diagnosis in Marfan syndrome (MFS). Prenat Diagn, 22, 22-8.
Smith, L.P., Hughes, M.R., Thirumoorthi, I., Proud, V.K., & Penzias, A.S. (2010). Avoiding transmitting identified mutations to offspring using preimplantation genetic diagnosis. Obstet Gynecol, 115, 460-2.
20
Spits, C., De, R.M., Verpoest, W., Lissens, W., Van, S.A., & Liebaers, I. (2006). Preimplantation genetic diagnosis for Marfan syndrome. Fertil Steril, 86, 310-20. Toudjarska, I., Kilpatrick, M.W., Lembessis, P., Carra, S., Harton, G.L., & Sisson, M.E. (2001). Novel approach to the molecular diagnosis of Marfan syndrome: application to sporadic cases and in prenatal diagnosis. Am J Med Genet, 99, 294-302.
81
Hoofdstuk 14 Leefstijladviezen
Inleiding
In de internationale richtlijnen betreffende het Marfan syndroom (Maron et al., 2004; 5
Pelliccia et al., 2005; Maron et al., 2005a) wordt patiënten geadviseerd hun leefstijl aan te passen. Deze adviezen betreffen vooral de sportbeoefening. Adviezen omtrent dagelijkse activiteiten en beroepskeuze zijn minder uitgewerkt. Uitgangspunt voor de leefstijladviezen is het verminderen van de hemodynamische stress op de aortawand. Verhoging van hartfrequentie, bloeddruk en slagvolume tijdens intensieve activiteit zou 10
het ontstaan van aneurysmata van de aorta bevorderen en de snelheid van
aortadilatatie doen toenemen. Bij progressieve aortadilatatie neemt de distensibiliteit af en de wandspanning toe, waardoor de aortawand nog minder in staat is de effecten van hemodynamische stress tijdens inspanning op te vangen. De kans op aortadissectie of ruptuur neemt hierdoor toe (Elefteriades, 2008). Niet alleen inspanning, maar ook 15
heftige emoties lijken een rol te spelen bij het optreden van aortadissecties (Hatzaras et al., 2007).
Bij kinderen en jongeren met Marfan syndroom is het beperken van de normale sportbeoefening ingrijpend, een negatief effect hiervan op het lichamelijk en
psychosociaal welbevinden van het kind is niet ondenkbaar. Volwassen marfanpatiënten 20
ervaren de verplichte aanpassing van hun activiteitenpatroon als negatief voor hun kwaliteit van leven (Peters et al., 2001).
Samenvatting van de literatuur 25
In een scientific statement van de American Heart Association in 2004 (Maron et al., 2004) zijn adviezen te lezen wat betreft lichamelijke activiteit en recreatieve sportbeoefening voor jongeren met genetische hartaandoeningen, waaronder het Marfan syndroom. Deze adviezen zijn voornamelijk gebaseerd op ervaring en inzichten 30
van de panelleden (expert opinion). Citaat: “There is a paucity of precise published evidence. Indeed, the panel encountered few absolute and truly quantitive data…”. Bij de geformuleerde adviezen hebben de panelleden er naar gestreefd een evenwicht te vinden tussen het positieve effect van sportbeoefening enerzijds en het risico ervan voor deze specifieke patiëntengroep anderzijds.
35
Deelname aan sporten met snelle acceleraties en deceleraties (bijv basketbal, squash, tennis) en aan die met intensieve isometrische (= statische) inspanningen wordt afgeraden voor alle personen met Marfan syndroom.
Speciale aandacht wordt besteed aan de gymles op school. Schoolgym en activiteiten tijdens het buitenspelen mogen te allen tijde toegestaan worden voor basisschool 40
kinderen. Competitieve sporttesten op de middelbare school zijn niet geschikt.
Bovenstaande adviezen zijn niet van toepassing op reeds geopereerde marfanpatiënten, voor wie in de regel strengere adviezen gelden.
De European Society of Cardiology (ESC) heeft in 2005 adviezen gepubliceerd voor 45
sportdeelname in wedstrijdverband (Pelliccia et al., 2005) eveneens op niveau van expert opinion.
82
Wedstrijdsport wordt afgeraden voor marfanpatiënten van alle leeftijden. Laag intensieve, recreatieve sportbeoefening is toegestaan. Contactsporten worden afgeraden wegens het risico op beschadiging van aorta of ogen. Bij normale
aortaworteldimensies wordt matig intensieve, recreatieve sportbeoefening toegestaan. Er zijn ook adviezen geformuleerd voor personen met klinische verdenking op Marfan 5
syndroom zonder definitieve genetische bevestiging.
In de aanbevelingen geformuleerd op de 36e Bethesda Conference (BC#36) van de American College of Cardiology (ACC) gehouden in 2005 neemt de aortaworteldiameter een centrale plaats in. Deelname aan laag en matig intensieve statische en laag
10
dynamische wedstrijdsport wordt toegestaan in geval van een aortaworteldiameter onder de 40mm of onder de 2SD bij kinderen in afwezigheid van hemodynamisch significante mitralisinsufficiëntie en een familie-anamnese van aortadissectie of plotse dood. Geadviseerd wordt wel halfjaarlijks de diameter van de aortawortel te meten met behulp van echocardiografie. Marfanpatiënten met een aortaworteldiameter boven de 15
40 mm of boven 2SD bij kinderen, met eerdere aortachirurgie, chronische aortadissectie, matige tot ernstige mitralisinsufficientie en/of een familieanamnese met dissectie of plotse hartdood, mogen alleen deelnemen aan laag intensieve wedstrijdsport.
Deelname aan contactsporten wordt afgeraden voor een ieder met aortadilatatie, en in het bijzonder voor patiënten met antistollingsmedicatie (Maron & Zipes, 2005b). 20
Er zijn verschillende lijstjes gepubliceerd die een indeling geven van de mate van intensiteit van sporten. Het schema uit Mitchell et al. (2005) kan behulpzaam zijn maar het advies ten aanzien van sporten is voor een groot deel afhankelijk van de individuele situatie van de patiënt (Mitchell et al., 2005).
25
De adviezen van de ESC en die van de ACC werden met elkaar vergeleken in 2008 door Pelliccia et al. (2008). Het verschil centreert zich rond het al dan niet toestaan van deelname aan wedstrijdsport bij (nog) normale aortaworteldimensies.
Sportadviezen gericht op het ontzien van de gewrichten worden gegeven op het niveau 30
van “gezond verstand” (“Although there have been no trials to investigate the effectiveness of sports limitation to avoid joint damage, common sense suggest that activities likely to stress the joints should be avoided.”) (Dean, 2007).
In verband met een verhoogd risico op pneumothorax wordt scubaduiken ontraden. 35
Conclusie
Niveau 4
De meeste richtlijnen ontraden deelname aan sporten met snelle acceleraties en deceleraties, aan sporten met intensieve statische inspanningen en aan contactsporten.
Deelname aan recreatieve laag- tot matig-intensieve sporten wordt in de meeste richtlijnen toegestaan.
Richtlijnen adviseren kinderen zoveel mogelijk normaal deel te laten nemen aan schoolgym en buitenspeelactiviteiten. Deelname aan intensieve
sporttesten als Coopertest of piepjestest wordt afgeraden.
D Maron et al., 2004; Maron & Zipes, 2005b; Pelliccia et al., 2005; Pelliccia et al., 2008
83 Overwegingen
In de internationale literatuur staan duidelijke adviezen ten aanzien van de 5
sportbeoefening van patiënten met Marfan syndroom. Deze adviezen zijn enerzijds gebaseerd op het theoretische en deels onderzochte effect van hemodynamische stress op de aortawand, met name wanneer er al sprake is van dilatatie en afgenomen
distensibiliteit. Anderzijds op retrospectieve observaties omtrent de omstandigheden waaronder patiënten een aortadissectie of ruptuur ontwikkelden. De adviezen van de 10
expert panels van ESC en ACC verschillen op detail wat betreft de marfanpatiënt zonder aortaworteldilatatie. De adviezen dienen op het individu toegespitst te worden, waarbij vooral aan kinderen zo weinig mogelijk beperkingen moeten worden opgelegd. Voor niet-sportgerelateerde (dagelijkse) activiteiten gelden dezelfde adviezen met betrekking tot inspanning als voor sport. Naar de mening van de werkgroep is er geen reden om 15
marfanpatiënten normale dagelijkse activiteiten (waaronder ook seksuele activiteiten) te ontraden.
Nationale marfanorganisaties hebben een belangrijke ondersteunende functie bij de verspreiding van de geadviseerde leefregels.
20
Aanbevelingen
Spits adviezen met betrekking tot deelname aan sport toe op het individu. Houd daarbij rekening met bijvoorbeeld de toestand van de aorta en het gebruik van antistolling. 25
Betracht terughoudendheid met betrekking tot wedstrijdsporten, grote piekinspanningen en intensieve statische inspanningen.
Deelname aan recreatieve laag- tot matig-intensieve sporten kan in de regel worden toegestaan.
30
Kinderen moeten zoveel mogelijk normaal deel kunnen nemen aan schoolgym en buitenspeelactiviteiten. Raad kinderen aan niet tot het uiterste te gaan bij intensieve sporttesten als Coopertest of piepjestest; raad deelname af bij forse
aortaworteldilatatie. 35
Er is geen reden om marfanpatiënten normale dagelijkse activiteiten (waaronder ook seksuele activiteiten) te ontraden.
84 Literatuur
Dean, J.C.S. (2007). Marfan syndrome: clinical diagnosis and management. Eur J Hum Genet, 15, 724-733.
Elefteriades, J.A. (2008). Thoracic aortic aneurysm: reading the enemy's playbook. Curr Probl Cardiol., 33, 203-77.
5
Hatzaras, I.S., Bible, J.E., & Koullias, G.J. (2007). Role of exertion or emotion as inciting events for acute aortic dissection. Am J Cardiol, 100, 1470-1472.
Maron, B.J., Chaitman, B.R., & Ackerman, M.J. (2004). Recommendations for physical activity and recreational sports paticipation for young patients with genetic
cardiovascular diseases. Circulation, 109, 2807-2816. 10
Maron, B.J., Ackerman, M.J., & Nishimura, R.A. (2005a). Task Force 4: HCM and other cardiomyopathies, mitral valve prolapse, myocarditis, and Marfan syndrome. J Am Coll Cardiol, 45, 1340-1345.
Maron, B.J., & Zipes, D.P. (2005b). 36th Bethesda Conference: eligibility
recommendations for competitive athletes with cardiovascular abnormalities. J Am Coll 15
Cardiol, 45, 2-64.
Mitchell, J.H., Haskell, W., Snell, P., & Van Camp, S.P. (2005). Task Force 8: classification of sports. J Am Coll Cardiol., 45, 1364-7.
Pelliccia, A., Fragard, R., & Bjørnstad, H.H. (2005). Recommendations for competitive sports participation in athletes with cardiovascular disease. Eur Heart J, 26, 1422-1455. 20
Pelliccia, A., Zipes, D.P., & Maron, B.J. (2008). Bethesda Conference #36 and the
European Society of Cardiology Consensus recommendations revisited. A comparison of U.S. and European criteria for eligibility and disqualification of competitive athletes with cardiovascular abnormalities. J Am Coll Cardiol,.52, 1990-1996.
Peters, K.F., Horne, R., & Kong, F. (2001). Living with Marfan syndrome II. Medication 25
85