Inleiding
De mogelijkheden om off-label voor te schrijven zijn welhaast onuitputtelijk en zeer divers in aard en omvang. Net zoals de omvang, laten ook de risico’s van off-label voorschrijven zich niet eenvoudig onderzoeken. Bij onderzoek naar risico’s is het noodzakelijk om naast gegevens over mogelijke schade, te beschikken over gegevens over de gebruikte
geneesmiddelen en indicaties waarvoor deze waren voorgeschreven, binnen eenzelfde registratiesysteem. Voor dit onderdeel hebben wij de mogelijkheden onderzocht om een dergelijk onderzoek met een Nederlandse gegevens uit te voeren. Daarnaast is in de wetenschappelijke literatuur gezocht wat bekend is over de risico’s van off-label voorschrijven.
Methode
In de literatuur die wij met de inventarisatie gevonden hadden (zie paragraaf 3.1.2), hebben wij gezocht naar informatie over gevolgen van off-label voorschrijven voor de gezondheid voor de patiënt. Bovendien gingen wij na of de ons bekende registraties in Nederland geschikte bronnen kunnen zijn om de risico’s nader te kunnen onderzoeken.
Resultaten Literatuur
Wij vonden weinig studies naar de risico’s van off-label gebruik van geneesmiddelen. Wel vonden wij resultaten van enkele kleine studies naar off-label voorschrijven en het
optreden van bijwerkingen bij kinderen en een studie gebaseerd op nader onderzoek van meldingen van bijwerkingen bij een Frans centrum voor geneesmiddelbewaking.82 De resultaten van de studies bij kinderen zijn al eerder samengevat door de EMEA en Choonara en Conroy.83
De EMEA heeft in 2004 in opdracht van de Europese Commissie een evaluatie gedaan van de bewijzen van schade veroorzaakt door off-label en unlicensed geneesmiddelengebruik bij kinderen.84 De EMEA heeft daarvoor de internationale literatuur bestudeerd en de EMEA Eudravigilance database (gemelde bijwerkingen in Europa). Uit de evaluatie blijkt dat er serieuze bijwerkingen gerapporteerd zijn met off-label en unlicensed
geneesmiddelgebruik. De EMEA concludeert dat bewijs schaars is, maar dat desalniettemin off-label en unlicensed geneesmiddelgebruik het risico op (ernstige) bijwerkingen bij kinderen verhoogt.
In 2005 zijn resultaten gepubliceerd van een beperkt onderzoek uitgevoerd met de bijwerkingenmeldingen bij het regionale geneesmiddelenbewakingscentrum te Tours, Frankrijk.82 Op basis van de bestudering van 182 meldingen van bijwerkingen (182
patiënten, 642 geneesmiddelen) is geconcludeerd dat correcte voorschriften (niet off-label) minder vaak de oorzaak van bijwerkingen waren dan off-label voorschriften. Van de 182 patiënten was 87% volwassen. Opgemerkt moet worden dat dit onderzoek beperkt van omvang is en dat onduidelijk is in welke mate de meldingen representatief zijn voor het geneesmiddelgebruik. Het kan zijn dat bijwerkingen door off-label gebruik minder snel
gemeld worden door een arts dan bijwerkingen bij correct gebruik. Dat zou resulteren in een onderschatting van het risico op bijwerkingen door off-label gebruik.
Wij vonden diverse onderzoeken waarbij ziekenhuisopnamen veroorzaakt door
geneesmiddelgebruik nader zijn bestudeerd. Men keek daarbij naar de mate waarin deze opnamen te voorkomen waren en wat risicofactoren waren voor het optreden van dergelijke ziekenhuisopnamen.85, 86 Dat een deel van de ziekenhuisopnamen vanwege geneesmiddelengebruik te vermijden is, blijkt bijvoorbeeld uit een in 2001-2002
uitgevoerde studie in Engeland. Geneesmiddeleninteracties bleken verantwoordelijk voor een zesde deel van de door geneesmiddelen veroorzaakte ziekenhuisopnamen.87 In geen van de aangetroffen studies is echter het off-label gebruik van geneesmiddelen als risicofactor bestudeerd.
Mogelijkheden in Nederland
Binnen de LINH, het netwerk van huisartspraktijken (zie hoofdstuk 3.2), bleek het niet mogelijk te zijn risico’s van off-label voorschrijven te onderzoeken. Ook binnen andere, ons bekende registraties in Nederland, is dat niet mogelijk.
LAREB zou in principe wel onderzoek kunnen doen naar het risico van off-label voorschrijven, vergelijkbaar met het geneesmiddelenbewakingscentrum in Frankrijk. Daarnaast zou overwogen kunnen worden om het aspect off-label voorschrijven onderdeel te maken van het volgen van bijwerkingen van geneesmiddelen.
Recentelijk zijn de resultaten van het HARM onderzoek gepubliceerd.88 Binnen HARM (Hospital Admissions Related to Medication) zijn aan geneesmiddelen gerelateerde
ziekenhuisopnames bestudeerd. Hierbij zijn ook mogelijke risicofactoren onderzocht, maar off-label gebruik van geneesmiddelen is niet als individuele risicofactor opgenomen. Bij dit project zijn van alle relevante ziekenhuisopnamen gegevens over de medicatie tot twaalf maanden voor opname en de medische voorgeschiedenis beschikbaar. Hiermee zou het ook mogelijk moeten zijn om off-label gebruik als mogelijke risicofactor binnen dit onderzoek te bestuderen.
Beschouwing
Samenvattend kan geconcludeerd worden dat er weinig specifiek onderzoek is uitgevoerd naar de risico’s van off-label gebruik van geneesmiddelen. De EMEA heeft geconcludeerd dat bij kinderen het off-label en unlicensed gebruik van geneesmiddelen extra risico’s met zich meebrengt, maar daarbij merkte zij op dat de bewijzen voor die constatering schaars zijn.
Ziekenhuisopnamen door geneesmiddelengebruik blijken tamelijk veel voor te komen. Men kan verwachten dat bij tenminste een deel van de ziekenhuisopnamen off-label geneesmiddelgebruik aan de orde zal zijn. Bij toekomstig onderzoek naar
ziekenhuisopnamen (of bijvoorbeeld SEH-behandelingen) door geneesmiddelengebruik, zou het zinvol zijn om off-label als risicofactor mee te nemen. Mogelijk zou door
secundaire analyse van de gegevens van het HARM-onderzoek een eerste risico- inschatting gemaakt kunnen worden.
Een regionaal Frans geneesmiddelenbewakingscentrum vond ook aanwijzingen voor een verhoogd risico door off-label voorschrijven. In Nederland is hier nooit naar gekeken, maar bij het volgen van bijwerkingen (LAREB) zou het risico van off-label voorschrijven ook hier onderzocht kunnen worden, vergelijkbaar met de Franse werkwijze.