Inleiding
U wordt uitgenodigd om deel te nemen aan een klinische studie ter evaluatie van een experimenteel geneesmiddel. Een experimenteel geneesmiddel is een geneesmiddel dat wordt onderzocht om de werkzaamheid, de veiligheid of het werkingsmechanisme te beoordelen.
U haalt geen persoonlijk voordeel uit uw deelname aan deze studie, maar de bekomen resultaten kunnen belangrijk zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die andere personen ten goede kunnen komen.
Voordat u beslist over uw deelname aan deze studie, willen we u wat meer inf ormatie geven over wat dit betekent op organisatorisch vlak en wat de eventuele risico's voor u zijn. Zo kan u een beslissing nemen op basis van de juiste en volledige informatie. Dit wordt "geïnformeerde toestemming" genoemd.
Wij vragen u de volgende pagina’s met informatie aandachtig te lezen. Hebt u vragen, dan kan u terecht bij de studiearts of zijn/haar vertegenwoordiger. Dit document bestaat uit 3 delen:
- essentiële informatie die u nodig heeft voor het nemen van uw beslissing, - uw schrif telijke geïnformeerde toestemming en
- bijlagen waarin u meer details terugvindt over bepaalde onderdelen van de basisinformatie.
Als u aan deze klinische studie deelneemt, dient u het volgende te weten:
Deze klinische studie wordt opgestart na evaluatie en goedkeuring door een Ethisch Comité en het f ederaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten.
Uw deelname is vrijwillig (uw keuze); er kan op geen enkele manier sprake zijn van dwang. Voor deelname is uw ondertekende toestemmingsdocument nodig. Toch kan u, zelf s nadat u dit document heef t getekend, op elk moment stoppen met deel te nemen aan de studie, door de studiearts van uw beslissing te informeren.
De gegevens in het kader van uw deelname aan de studie zijn vertrouwelijk en zullen verwerkt worden overeenkomstig met de Algemene Verordening Gegevensbescherming en de Belgische Wet van 30 juli 2018 betref fende de bescherming van natuurlijke personen met betrekking tot de verwerking van persoonsgegevens. Bij de publicatie van de resultaten is uw anonimiteit verzekerd.
Er is een verzekering afgesloten voor het geval dat u schade zou oplopen in het kader van uw deelname aan deze klinische studie.
Indien u extra informatie wenst, kan u te allen tijde contact opnemen met de studiearts of een medewerker van zijn of haar team.
Indien u vooraf een specifieke toestemming gegeven heeft, zal uw huisarts op de hoogte gebracht worden van uw deelname aan deze studie. Hij/zij zal tevens verwittigd worden eens de studie is beëindigd.
Aanvullende informatie over “Rechten van de deelnemer” vindt u in bijlage (pagina 22).
Doelstelling en beschrijving van het studieprotocol
Wij nodigen u uit om deel te nemen aan een klinische studie naar PF-07321332, waaraan tot ongeveer 60 deelnemers zullen deelnemen, waaronder 6 Japanse deelnemers, als de optionele Japanse cohort (Deel 2 optionele Cohort 7) wordt uitgevoerd.
1. DOELSTELLINGEN VAN DE STUDIE
PF-07321332 is een nieuw oraal geneesmiddel dat momenteel wordt ontwikkeld als orale behandeling bij patiënten met COVID-19, d.i. een nieuwe, mogelijk dodelijke luchtweginfectie veroorzaakt door het nieuwe coronavirus, SARS-CoV-2.
Het doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkele en meervoudige doses PF-07321332 in vergelijking met placebo bij gezonde deelnemers.
Dit is de eerste keer waarbij PF-07321332 toegediend zal worden aan mensen.
De studie bestaat uit 3 delen:
- Deel 1: enkelvoudige toenemende doses - Deel 2: meervoudige toenemende doses - Deel 3: voedingseffect
Het doel van Deel 1 van deze klinische studie is om:
- de veiligheid en verdraagbaarheid van een eenmalige dosis PF-07321332 te beoordelen;
- te meten hoeveel PF-07321332 er in je bloed aanwezig is na inname van eenmalige dosis PF-07321332.
- In één cohort (Cohort 1 Periode 2) wordt de hoeveelheid PF-07321332 en PF-07321332-metabolieten in je bloed, urine en ontlasting gemeten.
- Als we geen voldoende hoeveelheid PF-07321332 in je bloed kunnen bereiken, kunnen we de veiligheid en verdraagbaarheid beoordelen van een eenmalige dosis PF-07321332 in combinatie met ritonavir (optioneel). Ritonavir zou werken als een booster door de hoeveelheid PF-07321332 in je bloed te verhogen.
- Op dezelfde manier, kunnen we ook meten hoeveel PF-07321332 er in je bloed aanwezig is na inname van eenmalige dosis PF-07321332 in combinatie met ritonavir (optioneel).
- de hoeveelheid PF-07321332 in je bloed te bepalen na inname van PF-07321332 als tablet vergeleken met PF-07321332 als orale suspensie (optioneel).
- te weten te komen hoeveel PF-07321332 er in je bloed aanwezig is nadat je een eenmalige dosis PF-07321332 als tablet met voedsel hebt ingenomen (optioneel).
Het doel van Deel 2 van deze klinische studie is om:
- de veiligheid en verdraagbaarheid van meervoudig oplopende doses PF-07321332 te beoordelen;
- te meten hoeveel PF-07321332 er in je bloed en urine aanwezig is na inname van meervoudig oplopende doses PF-07321332;
- de veiligheid en verdraagbaarheid van meervoudig oplopende doses PF-07321332 in combinatie met ritonavir (optioneel) te beoordelen;
- te meten hoeveel PF-07321332 er in je bloed en urine aanwezig is na inname van meervoudig oplopende doses PF-07321332 in combinatie met ritonavir (optioneel).
- De hoeveelheid PF-07321332-metabolieten in je bloed kan ook worden gemeten.
Deel 3 is optioneel. Het doel van Deel 3 van deze klinische studie is om:
- de hoeveelheid PF-07321332 in je bloed te vergelijken nadat je verschillende f ormuleringen (tablet en oplossing) hebt genomen;
- te weten te komen hoeveel PF-07321332 er in je bloed zit nadat je een enkele dosis PF-07321332 hebt ingenomen als tablet(ten) met en zonder voedsel;
- de veiligheid en verdraagbaarheid van PF-07321332 toegediend als suspensie en als tablet(ten) te beoordelen;
- de zintuiglijke waarneming en smaak van de PF-07321332 orale suspensie te beoordelen.
2. AARD VAN DE ONDERZOEKSGENEESMIDDELEN
PF-07321332 is een nieuw onderzoeksgeneesmiddel. Een nieuw onderzoeksgeneesmiddel is een geneesmiddel dat nog niet is goedgekeurd voor verkoop in België.
Ritonavir is goedgekeurd in België en is op recept verkrijgbaar voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en wordt toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen.
3. MOGELIJKE BIJWERKINGEN
3.1. RISICO’S VAN PF-07321332
Tot op heden is PF-07321332 niet aan mensen toegediend.
De veiligheid van PF-07321332 is onderzocht bij dieren. In deze dierstudies werden er geen significante risico's of zorgwekkende veiligheidsvoorvallen geïdentificeerd en PF-07321332 veroorzaakte geen bijwerkingen bij de dosisniveaus die in klinische studies zullen worden gebruikt. Op basis van de studies uitgevoerd bij dieren met matige tot hoge doses PF-07321332, bestaan de mogelijke risico's van behandeling met PF-07321332 uit verhoogde ademhalingsfrequentie (aantal ademhalingen per minuut), kleine verminderingen in hartslag, kleine verhogingen in bloeddruk, braken, veranderingen in beweging en kleine veranderingen in bepaalde laboratoriummetingen in bloed die een rol spelen in het bloedstollingssysteem of bij ontsteking.
Tijdens klinische studies naar PF-07321332 word je gemonitord voor veranderingen in ademhalingsfrequentie, hartslag of bloeddruk, evenals voor het optreden van andere symptomen of bijwerkingen. Er worden regelmatig bloed- en urinestalen af genomen om eventuele veranderingen in laboratoriumtestresultaten te meten en te beoordelen.
De ef f ecten van PF-07321332 op de voortplanting zijn onbekend. Op dit moment is het niet bekend of PF-07321332 schade kan toebrengen aan de foetus of wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom mag PF-07321332 niet worden toegediend aan zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
Er is een geschikte anticonceptiemethode vereist.
Aangezien het gebruik van PF-07321332 experimenteel is voor de behandeling van COVID-19 wanneer het alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen wordt ingenomen, kunnen er zich andere risico's of bijwerkingen voordoen die onbekend zijn. Klinische studies bij mensen en dierstudies voorspellen niet altijd de bijwerkingen van experimentele geneesmiddelen die mensen kunnen ervaren. Er kunnen zeldzame en onbekende bijwerkingen optreden, waaronder reacties die levensbedreigend kunnen zijn en die kunnen leiden tot ziekte of overlijden.
3.2. RITONAVIR RISICO’S
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Ook zijn de bijwerkingen van Ritonavir bij gebruik in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen afhankelijk van die andere geneesmiddelen.
Zeer vaak: kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
• buikpijn, boven of onder
• overgeven
• diarree (kan ernstig zijn)
• misselijkheid
• maag van streek of spijsverteringsmoeilijkheden
• een tintelend gevoel of gevoelloosheid in de handen, voeten of rond de lippen en de mond
• zich zwak/moe voelen
• vieze smaak in de mond
• schade aan zenuwen wat kan lijden tot zwakte en pijn
• jeuk
• huiduitslag
• gewrichtspijn en rugpijn
Vaak: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
• allergische reacties waaronder huiduitslag (kan rood, opgezet of jeukend zijn), ernstige zwelling van de huid en andere weefsels
• niet kunnen slapen (slapeloosheid)
• angst
• verhoging van cholesterol
• verhoging van triglyceriden
• jicht
• maagbloeding
• ontsteking van de lever en gele verkleuring van de huid of het oogwit
• ontsteking van de pancreas (alvleesklier)
• vaker moeten plassen
• verminderde werking van de nieren
• toevallen (stuip)
• spierpijn, spierzwakte of gevoeligheid van spieren
• koorts
• gewichtsverlies
• laboratoriumonderzoeksresultaten: veranderingen in bloedonderzoeksresultaten (zoals bloedchemie en bloedtelling)
• verwardheid
• moeite hebben met opletten
• f lauwvallen
• wazig zien
• opzwellen van handen en voeten
• hoge bloeddruk
• lage bloeddruk en flauw voelen bij het opstaan
• koude handen en voeten hebben
• acne
Soms: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
• hartaanval
• diabetes (suikerziekte)
• nierf alen
Zelden: kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
• ernstige of levensbedreigende huidreactie met blaasvorming (Stevens Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse)
• ernstige allergische reactie (anafylaxie)
• hoge suikerspiegels in het bloed
Het is ook mogelijk dat andere risico's en ongemakken zich voordoen die op dit moment nog onbekend zijn. Het is daarom van groot belang om elke nieuwe gezondheidsklacht zo snel mogelijk aan de arts te melden, ongeacht of de klacht volgens u te maken heeft met de studie of niet.
Zoals bij elk onderzoek met geneesmiddelen kunnen er zich onverwachte bijwerkingen voordoen.
Mochten er tijdens deze studie belangrijke feiten of bijwerkingen aan het licht komen, dan brengen we u daarvan op de hoogte. In dat geval zal men u vragen om een aanvulling bij de toestemmingsverklaring te ondertekenen of om een nieuw informatie- en toestemmingsdocument te ondertekenen.
De onderzoeksgeneesmiddelen zullen niet beschikbaar zijn/door de PCRU worden verstrekt na het einde van de studie.
4. TOEGEDIENDE BEHANDELINGEN GEDURENDE DE STUDIE
Omdat tijdens deze studie het onderzoeksgeneesmiddel voor de eerste keer wordt toegediend aan mensen, is de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor de behandeling van patiënten in de toekomst nog niet bekend. De hoogste dagelijkse dosis die tijdens deze studie kan worden toegediend zal niet meer zijn dan 3000 mg.
Elke deelnemer kan opgenomen worden in een van de volgende cohorten:
Deel 1 (Cohort 1 en 2) – Enkelvoudige toenemende doses:
Elk cohort bestaat uit maximaal 4 behandelingsperioden (Periodes 1 tot 4).
In elke periode zal de deelnemer een enkele dosis PF-07321332 of placebo toegediend krijgen zodat elke deelnemer tijdens de studie tot 2 actieve doses en 2 placebo doses of 3 actieve doses en 1 placebo-dosis zal krijgen.
PF-07321332 of placebo zullen worden toegediend als orale suspensie.
Perioden 3 en 4 zijn optionele perioden en kunnen worden gebruikt om:
- andere doses van PF-07321332 toe te dienen;
- PF-07321332/placebo met ritonavir toe te dienen;
- PF-07321332/placebo als tablet(ten) toe te dienen;
- PF-07321332/placebo toe te dienen met een vetrijk/calorierijk ontbijt.
Cohort 1:
De voorziene behandelingen zijn:
Cohort 1 Periode 1: 150 mg PF-07321332 of placebo, op Dag 1.
Cohort 1 Periode 2: 1500 mg PF-07321332 of placebo, op Dag 1.
Cohort 1 Periode 3 (optioneel): 150 mg PF-07321332 of placebo met ritonavir 100 mg, op Dag 1.
Ritonavir 100 mg wordt ook toegediend in de avond van de dag vóór (Dag -1) en in de avond van Dag 1 (3 doses in totaal).
Cohort 1 Periode 4 (optioneel): 1500 mg PF-07321332 of placebo als tablet(ten), op Dag 1.
Cohort 2:
De voorziene behandelingen zijn:
Cohort 2 Periode 1: 500 mg PF-07321332 of placebo, op Dag 1.
Cohort 2 Periode 2: 3000 mg PF-07321332 of placebo, op Dag 1.
Cohort 2 Periode 3 (optioneel): 300 mg PF-07321332 of placebo met ritonavir 100 mg, op Dag 1.
Ritonavir 100 mg wordt ook toegediend in de avond van de dag vóór (Dag -1) en in de avond van Dag 1 (3 doses in totaal).
Cohort 2 Periode 4 (optioneel): 500 mg PF-07321332 of placebo met een vetrijk/calorierijk ontbijt, op Dag 1.
Voor alle cohorten van Deel 1:
Als een dosisniveau wordt verdragen zonder significante bijwerkingen en de niveaus in het bloed zijn aanvaardbaar, kan de dosis in latere groepen of perioden worden verhoogd.
De geplande doses kunnen veranderen op basis van de resultaten van de eerdere perioden en cohorten.
Het is de bedoeling dat de dosering in nuchtere toestand gebeurt, tenzij de resultaten van eerdere perioden aangeven dat het onderzoeksgeneesmiddel met voedsel moet worden ingenomen.
Als het onderzoeksgeneesmiddel in nuchtere toestand wordt ingenomen:
- zullen we je vragen om het studiegeneesmiddel in te nemen na een nacht vasten (niets eten) van ten minste 10 uur.
- krijg je geen ontbijt omdat je moet nuchter blijven tot ongeveer 4 uur na inname van het onderzoeksgeneesmiddel.
- mag je niet drinken gedurende 1 uur vóór en 1 uur nadat je het onderzoeksgeneesmiddel gekregen hebt.
Sommige van deze beperkingen zijn mogelijk niet van toepassing als het onderzoeksgeneesmiddel wordt gegeven met een standaard of vetrijk/calorierijk ontbijt.
In geval van toediening met een standaard of vetrijk/calorierijk ontbijt:
- na een nacht vasten (niet eten) van ten minste 10 uur zal je worden gevraagd om binnen ongeveer 20 minuten vóór het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel een standaard of vetrijk/calorierijk ontbijt in zijn geheel op te eten.
- mag je niet eten tot ongeveer 2 uur na inname van het onderzoeksgeneesmiddel.
- mag je niet drinken tot ongeveer 1 uur na inname van het onderzoeksgeneesmiddel.
Noch u noch het personeel van de onderzoekseenheid zal weten of u PF-07321332 of placebo toegediend krijgt gedurende de lopende studieperiode, maar het personeel kan dit indien nodig wel te weten komen.
De toediening van PF-07321332 of placebo is willekeurig bepaald met behulp van de computer, ook wel randomisatie genoemd.
Deel 2 (Cohorten 3 en 4, optionele Cohorten 5 en 6 en optioneel Japans Cohort 7) – meervoudige toenemende doses:
Deel 2 van deze studie zal beginnen nadat dezelfde of hogere niveaus PF-07321332 in het bloed tijdens een periode van 24 uur veilig zijn bevonden en goed verdragen worden in Deel 1 van de studie.
Elk cohort bestaat uit een behandelingsperiode, waarin de deelnemer meerdere doses PF-07321332 of placebo zal toegediend krijgen gedurende 10 dagen.
PF-07321332 of placebo worden toegediend als orale suspensie of als tablet(ten).
PF-07321332 of placebo worden ofwel twee keer per dag (om de 12 uur) of wel drie keer per dag (om de 8 uur) toegediend.
Als de toediening tweemaal daags gebeurt, kan PF-07321332/placebo worden toegediend met een 100 mg tablet ritonavir.
De voorziene behandelingen zijn:
Cohort 3: 500 mg PF-07321332 of placebo 3 keer per dag van de ochtend van Dag 1 tot en met de ochtend van Dag 10.
Cohort 4: 1000 mg PF-07321332 of placebo 3 keer per dag van de ochtend van Dag 1 tot en met de ochtend van Dag 10.
Optioneel Cohort 5: 150 mg PF-07321332 of placebo met 100 mg ritonavir twee keer per dag van de ochtend van Dag 1 tot en met de ochtend van Dag 10. In de avond van Dag 10 wordt alleen ritonavir toegediend.
Optioneel Cohort 6: 300 mg PF-07321332 of placebo met 100 mg ritonavir twee keer per dag van de ochtend van Dag 1 tot en met de ochtend van Dag 10. In de avond van Dag 10 wordt alleen ritonavir toegediend.
Voor optioneel Cohort 7 (Japanse cohort) zal de dosis gelijk zijn aan of lager zijn dan de hoogste dosis die in de vorige cohorten van Deel 2 als veilig en goed verdragen werd bevonden. De f requentie van toediening en toestand wat betreft maaltijd zal gebaseerd zijn op de resultaten van de vorige cohorten van Deel 2.
Voor alle cohorten van Deel 2:
De geplande doses, evenals de doseringsfrequenties en toestand wat betref t maaltijd kunnen veranderen op basis van de resultaten van de vorige cohorten.
Het volgende doseringsschema wordt enkel toegediend als het vorige doseringsschema veilig en goed verdragen werd.
Het is de bedoeling dat de toediening van onderzoeksgeneesmiddel in nuchtere toestand gebeurt, tenzij de resultaten van eerdere cohorten aangeven dat het onderzoeksgeneesmiddel met voedsel moet worden ingenomen. Als het onderzoeksgeneesmiddel in nuchtere toestand wordt ingenomen, mag je niet eten gedurende ten minste 7 uur vóór het innemen van de ochtenddosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende ten minste 2 uur vóór het innemen van de middag- en/of avonddosis/doses. Op Dag 1, 5 en 10 moet je vasten tot ongeveer 4 uur na inname van het onderzoeksgeneesmiddel in de ochtend. Op andere dagen en middag- en/of avonddoses mag je gedurende ongeveer 2 uur na het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel niets eten.
Bij de ochtenddosis van Dag 1, 5 en 10 mag je niet drinken gedurende 1 uur vóór en 1 uur nadat je het onderzoeksgeneesmiddel gekregen hebt.
Op andere dagen en middag- en/of avonddoses is er geen beperking op het vlak van drinken van water.
Sommige van deze beperkingen zijn mogelijk niet van toepassing als het onderzoeksgeneesmiddel wordt gegeven met een standaardmaaltijd.
In geval van dosering onder standaard maaltijdomstandigheden:
- Ochtenddosis:
o Na een nacht vasten (niet eten) van ten minste 7 uur word je gevraagd om binnen ongeveer 20 minuten vóór het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel een standaardontbijt in zijn geheel op te eten.
o Je mag niet eten tot ongeveer 2 uur na inname van het onderzoeksgeneesmiddel.
o Op Dag 1, 5 en 10 mag je 1 uur na inname van het studiegeneesmiddel niets drinken.
Op andere dagen is er geen beperking op het vlak van drinken van water.
- Middag- en/of avonddosis/doses:
o Je wordt gevraagd om binnen ongeveer 10 minuten voordat je het onderzoeksgeneesmiddel inneemt, een snack in zijn geheel op te eten.
o Er zijn geen beperkingen rond eten, na het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel.
o Er is geen beperking op het vlak van drinken van water.
Noch u noch het personeel van de onderzoekseenheid zal weten of u PF-07321332 of placebo toegediend krijgt gedurende de lopende studieperiode, maar het personeel kan dit indien nodig wel te weten komen.
De toediening van PF-07321332 of placebo is willekeurig bepaald met behulp van de computer, ook wel randomisatie genoemd.
Deel 3 (optioneel Cohort 8) - voedingseffect:
Dit cohort bestaat uit 3 behandelingsperioden.
De voorziene behandelingen zijn:
Behandeling A: een enkele dosis PF-07321332 orale suspensie, nuchter op Dag 1.
Behandeling B: een enkele dosis PF-07321332 orale tablet(ten), nuchter op Dag 1.
Behandeling C: een enkele dosis PF-07321332 orale tablet(ten), gevoed op Dag 1.
De dosis zal bepaald worden naargelang de resultaten van de vorige cohorten uit Deel 1 en/of 2. De dosis zal gelijk zijn aan of lager zijn dan de hoogste dosis die als veilig en goed verdragen werd vastgesteld in Deel 1.
Je krijgt alle 3 de behandelingen (A, B en C), één in elke studieperiode.
Behandelingen A en B:
Het is de bedoeling dat de toediening van behandelingen A en B in nuchtere toestand gebeurt, tenzij de resultaten van Deel-1 en/of Deel-2 aangeven dat het onderzoeksgeneesmiddel met voedsel moet worden ingenomen.
- We vragen je om het onderzoeksgeneesmiddel in de ochtend in te nemen na een nacht vasten (niets eten) van ten minste 10 uur.
- Je krijgt geen ontbijt omdat je moet nuchter blijven tot ongeveer 4 uur na inname van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Je mag niet drinken in de loop van één uur voor en één uur nadat je het onderzoeksgeneesmiddel gekregen hebt.
Sommige van deze beperkingen zijn mogelijk niet van toepassing als het onderzoeksgeneesmiddel wordt gegeven met een standaardmaaltijd.
In geval van dosering onder standaard maaltijdomstandigheden:
- Na een nacht vasten (niet eten) van ten minste 10 uur word je gevraagd om binnen ongeveer 20 minuten vóór het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel een standaardontbijt in zijn geheel op te eten.
- Je mag niet eten tot ongeveer 2 uur na inname van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Je mag niet drinken tot ongeveer 1 uur na inname van het onderzoeksgeneesmiddel.
Behandeling C:
- Na een nacht vasten (niet eten) van ten minste 10 uur word je gevraagd om binnen ongeveer 20 minuten vóór het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel een vetrijk/calorierijk ontbijt in zijn geheel op te eten.
- Je mag niet eten tot ongeveer 2 uur na inname van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Je mag niet drinken tot ongeveer 1 uur na inname van het onderzoeksgeneesmiddel.