Het onderzoek in dit proefschrift beschrijft verschillende aspecten van de perinatale en neonatale behandeling van patiënten met congenitale hernia diafragmatica (CHD). Het meeste onderzoek is verricht in samenwerking met de leden van het CDH EURO Consortium, een klinisch en wetenschappelijk samenwerkingsverband tussen tertiaire medische centra in Europa met expertise in de behandeling van CHD patiënten.
Deel I Introductie
In Hoofdstuk 1 wordt de historische context van CHD beschreven. Ook het belang van predictie wordt bediscussieerd. Vervolgens worden prenatale parameters, zoals geobserveerde-versus-verwachtte long-hoofd-ratio (O/E LHR), en de klinische relevantie besproken. Daarna worden postnatale parameters en modellen besproken, als ook de rol van biochemische biomarkers voor de predictie van chronische longziekte en pulmonale hypertensie (PH) in CHD patiënten. De focus van de internationale richtlijnen, het voorkomen van beademings-geïnduceerde longschade en het bewerkstelligen van cardiovasculaire stabiliteit, wordt beschreven. Vervolgens wordt uitgelegd welke 3 belangrijkste routes betrokken zijn bij de regulatie van de pulmonale vaatweerstand en welke medicamenten op de verschillende stappen van de route aangrijpen. Als laatste worden kort de mortaliteit, de morbiditeit en de lange-termijn follow-up besproken.
Deel II Predictie
Hoofdstuk 2 bevat een editorial over een nieuwe postnatale predictor in CHD patiënten,
het preoperatief meten van de longomtrek op een anterior-posterior genomen röntgenfoto (CRTA). De rol van CRTA wordt besproken en in het breder perspectief van predictiemodellen voor CHD patiënten geplaatst. Deze nieuwe predictor lijkt een vrij betrouwbaar nieuw instrument, maar dient nog extern gevalideerd te worden. Veel instrumenten die gebruikt worden voor deze groep patiënten kennen dezelfde problemen; ze zijn alleen getest in kleine groepen patiënten, ze zijn moeilijk toe te passen of hebben geen gestandaardiseerde definitie of meetmethode. Dit laatste geldt bijvoorbeeld voor zowel PH als de O/E LHR, wat de betrouwbaarheid van deze parameters vermindert. In Hoofdstuk 3 wordt de “Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group prediction rule”, of het CDHSG predictiemodel, gevalideerd in een cohort van 343 CHD patiënten die geboren zijn in 4 Europese centra. Dit model is een vroege voorspeller van mortaliteit in CHD patiënten. Alle centra gebruiken hetzelfde CDH-EURO Consortium behandelprotocol. In deze groep blijkt het model een redelijke voorspellende waarde te hebben. Om het model verder te verbeteren worden de pre- en postnatale gegevens van 620 CHD patiënten gebruikt om het model aan te passen. Interessant genoeg blijkt alleen de herniatie van de lever in de thorax van additionele waarde te zijn om het predictiemodel
te verbeteren. Daarnaast wordt de variabel “ afwezige Apgar score” uit het model gehaald, omdat het in onze populatie geen significante bijdrage aan het model levert.
Als vervolg op de ontdekking van de nieuwe vroege biomarkers SIGLEC-14, BCAM, en ANGPTL3 als voorspellers van bronchopulmonale dysplasie (BPD) in premature kinderen, worden deze biomarkers getest in prematuren, CHD patiënten en volwassenen in
Hoofdstuk 4. De rol van deze biomarkers in het voorspellen van BPD in prematuren wordt
gevalideerd en plasmaconcentraties van de biomarkers correleren in deze groep ook met de duur van mechanische beademing, zuurstoftoediening en structurele longafwijkingen. Alhoewel chronisch longlijden in CHD patiënten niet kan worden voorspeld, differentieert het wel tussen de CHD patiënten die overleven en die overlijden. Daarnaast lijkt SIGLEC-5/14 een voorspeller van PH. In volwassenen kan met behulp van de biomarkers geen onderscheid worden gemaakt tussen patiënten en gezonde controles.
Deel III Behandeling
In Hoofdstuk 5 wordt een nieuwe, meer geïndividualiseerde benadering van pasgeborenen met CHD in de verloskamers beschreven. In tegenstelling tot voorheen worden pasgeborenen met milde CHD, gedefinieerd als geïsoleerde linkszijdige CHD, O/E LHR ≥50% en intra-abdominale leverpositie, niet standaard geïntubeerd in de verloskamer, maar alleen als ze respiratoir falen ontwikkelen. Deze benadering is succesvol in 40% van de patiënten, waarmee mogelijk iatrogene complicaties van het direct intuberen worden verminderd. Daarnaast lijkt het geen negatief effect te hebben op de patiënten die respiratoir falen ontwikkelen.
Om een geschikt doseringsadvies voor intraveneus sildenafil bij CHD patiënten te ontwikkelen, wordt in Hoofdstuk 6 een farmacokinetisch model ontwikkeld met behulp van bloedmonsters van 23 zuigelingen met CHD. De verdeling van sildenafil kan worden beschreven met een twee-compartimentenmodel en desmethylsildenafil met een een-compartimentmodel. Alleen postnatale leeftijd verhoogt de klaring van sildenafil en sildenafil wordt goed verdragen in deze relatief kleine groep. Het vaak gebruikte doseringsadvies van 0.4mg/kg in 3 uur, gevolgd door 1.6mg/kg/dag middels continue toediening, zorgt voor adequate plasmaspiegels van sildenafil in CHD patiënten.
Het hieraan gerelateerde studieprotocol van de CoDiNOS studie wordt besproken in
Hoofdstuk 7. De CoDiNOS studie is een internationale gerandomiseerde studie waarbij
intraveneus sildenafil wordt vergeleken met de inhalatie van stikstofoxide (iNO) als eerste stap van de behandeling van PH in neonaten met CHD. De hypothese is dat intraveneus sildenafil superior is ten opzichte van iNO. De primaire uitkomst is de afwezigheid van PH bij echocardiografische evaluatie op dag 14, zonder behandeling op dag 14 en zonder falen van de behandeling eerder, danwel overlijden binnen de eerste 28 dagen van het
9
leven. Met een steekproefomvang van 330 patiënten zullen we een relatief verschil van 25% in uitkomst tussen de twee therapieën kunnen vinden. Secundaire uitkomstmaten zijn onder andere de noodzaak tot extracorporale membraan oxygenatie, duur van behandeling met interventiemedicatie, de incidentie van chronische longziekte en de externe validatie van het in hoofdstuk 6 beschreven pharmacokinetische model van sildenafil.