Ons centrale zenuwstelsel bestaat uit zenuwcellen en steuncellen, zogenaamde glia-cellen. Een bepaald type glia-cel, de astrocyt, staat in nauw contact met de zenuwcellen, de neuronen, en met name met hun uitlopers, de synapsen. Astrocyten spelen een belangrijke rol in het goed functioneren van neuronen, doordat ze zorgen dat de concentratie van neurotransmitters en bepaalde ionen in en bij de synaps niet te hoog wordt. In dit proefschrift hebben we de moleculaire en fysiologische veranderingen in astrocyten bestudeerd in een diermodel voor de ziekte van Alzheimer. We hebben ons vooral gericht op hoe veranderingen in astrocyten de functie van neuronen, aanwezig in hun directe omgeving, kunnen beïnvloeden.
De interesse voor de rol van de astrocyten in hersenfunctie is de laatste jaren enorm gegroeid. Dit komt vooral door nieuwe inzichten in de functie(s) van astrocyten. Deze cellen hebben een essentiële rol in het (handhaven van) de homeostase van het brein, zorgen voor een goede balans in extracellulaire ionen en voor een goede waterhuishouding. Daarnaast zijn astrocyten betrokken bij de cerebrale bloedsomloop en de energievoorziening van neuronen. Een relatief nieuwe, en bijzonder interessante vinding is dat astrocyten in nauw contact staan met synapsen en zelfs de sterkte van synaptische communicatie tussen neuronen kunnen reguleren. Deze invloed van astrocyten op neuronale signaaloverdracht via de synaps wordt steeds duidelijker; recent onderzoek laat zien hoe astrocyten de communicatie tussen synapsen kunnen fine-tunen, door de functies van bepaalde neurotransmitter receptoren te reguleren. Verder blijkt dat de interacties tussen astrocyten en hun omliggende milieu, inclusief de interacties met microglia, neuronen en bloedvaten, zeer waarschijnlijk een rol spelen in het proces van hersenveroudering en het ontstaan van Alzheimer en dementie.
In de hersenen van Alzheimer patiënten ontstaan extracellulaire ophopingen van het eiwit amyloïd, eerst in oplosbare vorm en uiteindelijk in zogenaamde amyloïd plaques. Microglia en astrocyten reageren op deze plaques, waarschijnlijk in een poging om de plaques op te ruimen. In reactie op het amyloïd veranderen astrocyten van vorm, ze worden hypertroof en verhogen de aanmaak van de intermediaire filament eiwitten, vimentine en GFAP. Dit proces wordt reactieve gliose genoemd. Of deze morfologische veranderingen ook de functie van de reactieve astrocyten beïnvloeden, is nog onbekend en vormt het hoofdthema van dit proefschrift.
Er zijn aanwijzingen dat astrocyten tijdens de ziekte van Alzheimer veranderingen kunnen laten zien in het recyclen van neurotransmitters, het bufferen van extracellulaire ionen, inclusief kalium, en in de dynamiek van calcium-signalering. Al deze veranderingen kunnen een effect hebben op
de glutamaterge, GABAerge, purinerge, en cholinerge communicatie tussen glia en neuronen, en tussen glia onderling. Een beter begrip van hoe deze, door amyloïd-geïnduceerde, veranderingen in astrocyten bijdragen tot het ontstaan van dementie is een essentieel onderdeel van de puzzel. Deze kennis ontbreekt nagenoeg in het veld, en in dit proefschrift hebben we ons daarom vooral gericht op de functionele veranderingen in astrocyten in een muizenmodel voor de ziekte van Alzheimer. Als de rol en functie van astrocyten in relatie tot de neuronale synaps verandert in Alzheimer, dan heeft dit gevolgen voor neuronale communicatie binnen en tussen hersengebieden. Amyloïd-geïnduceerde veranderingen in astrocyten in de hippocampus zouden bv kunnen leiden tot het ontregelen van lokale micro-circuits die betrokken zijn bij het korte termijn geheugen. De voortschrijdende ophoping van het amyloïd in de verschillende hersengebieden van het brein, leidt tot een reactie van astrocyten in deze hersengebieden, welke uiteindelijk kan bijdragen aan het ontstaan van dementie.
In dit proefschrift proberen we fundamentele vraagstukken te beantwoorden over de rol van astrocyt- fysiologie, en de veranderingen hierin, tijdens een reactieve gliose. In hoofdstuk 1 geven we een uitgebreid overzicht over de verschillende functies van astrocyten in de hersenen, en de mogelijke veranderingen in relatie tot de ziekte van Alzheimer. Vervolgens hebben we veranderingen in genexpressie in kaart gebracht in astrocyten en microglia van het APP/PS1 Alzheimermuismodel (hoofstuk 2). Meer specifiek hebben wij gekeken naar de veranderingen in genen betrokken bij neuronale communicatie. De astrocyten en microglia vertoonden beiden tekenen van immuun- activatie in 15-18 maanden oude Alzheimer muizen, aangezien de expressie van genen betrokken bij immuun-signalering sterk verhoogd was. Daarnaast was het opvallend dat in de astrocyten de expressie van genen die betrokken zijn bij het ondersteunen van neuronale functies verlaagd was. In hoofstuk 3 hebben we ons gericht op een subklasse van kaliumkanalen, de inward rectifier Kir4.1, die een belangrijke rol speelt bij (het moduleren van) netwerk functies en mogelijk leren en geheugenfunctie. De expressie van dit gen in de cortex van de 15-18 maanden oude Alzheimer muizen was verlaagd, maar het bleek dat het eiwit in astrocyten rondom de amyloïd-ophopingen in de cortex en dentatus gyrus van de hippocampus juist lokaal verhoogd was. Ondanks deze veranderingen in mRNA- en eiwit-expressie hebben wij geen verandering in de functie van Kir4.1 in de hippocampus kunnen vinden.
Vervolgens hebben we ons gericht op de calciumveranderingen in astrocyten (hoofdstuk 4) en de calciumsignalering tussen astrocyten van de dentatus gyrus, vroeg (in 6 maanden oude APP/PS1
muizen ) en ook later in het zich ontwikkelende Alzheimer proces (in 9 maanden oude dieren). Wij laten zien dat het verouderings- en Alzheimer ziekteproces de frequentie van de calciumsignalen in astrocyten verhoogt en de duur van de calciumsignalen verlengt. Daarnaast is er een grotere kans op spontane calcium golven tussen astrocyten en deze golven leggen grotere afstanden af. In de 9 maanden oude dieren leek ook de purinerge signalering verstoord.
Concluderend, reactieve astrocyten laten een duidelijke verandering zien in genexpressie van genen betrokken bij neuronale communicatie. Echter, dit heeft niet altijd duidelijk functionele consequenties: Kir4.1 mRNA levels zijn afgenomen, maar de Kir-kanaal functie lijkt onaangetast. Echter, we hebben wel duidelijke veranderingen in de calcium-signalering waargenomen in astrocyten in de hippocampus van Alzheimer muizen. Onze studies zijn een eerste aanzet tot het verder onderzoeken van de functionele veranderingen in astrocyten in relatie tot de ziekte van Alzheimer. Het is duidelijk dat deze veranderingen direct de synaps kunnen beïnvloeden, en daardoor een essentiële bijdrage kunnen leveren bij het tot stand komen van de dementie. Vandaar dat het van groot belang is om in het Alzheimer-onderzoek niet alleen de neuronen te bestuderen, maar ook aandacht te hebben voor de neuron-glia interacties en de rol van (geactiveerde) astrocyten. Hiermee kan een nieuw licht geworpen worden op de pathogenese van de ziekte van Alzheimer, en dit zal bijdragen aan het ontwikkelen van effectieve therapieën tegen de cognitieve achteruitgang, die zo kenmerkend is voor de ziekte van Alzheimer.
Clasadonte, J. & Prevot, V. (2017). The special relationship: Glia-neuron interactions in the neuroendocrine hypothalamus. Nature Reviews Endocrinology, 14(1), 25-44.
Mishra, A. (2017). Binaural blood flow control by astrocytes: Listening to synapses and the vasculature. The Journal of Physiology, 595(6), 1885-1902.
Papouin, T., Dunphy, J. M., Tolman, M., Dineley, K. T., & Haydon, P. G. (2017). Septal cholinergic neuromodulation tunes the astrocyte-dependent gating of hippocampal NMDA receptors to wakefulness. Neuron, 94(4), 840-854.e7.
Schwarz, Y., Zhao, N., Kirchhoff, F., & Bruns, D. (2017). Astrocytes control synaptic strength by two distinct v-snare- dependent release pathways. Nature Neuroscience, 20(11), 1529-1539.
References Abeti, R., Abramov, A.Y., Duchen, M.R., 2011. Beta-amyloid activates PARP causing astrocytic metabolic failure and neuronal death. Brain 134, 1658–1672.
Abramov, A.Y., Canevari, L., Duchen, M.R., 2004. Beta-amyloid peptides induce mitochondrial dysfunction and oxidative stress in astrocytes and death of neurons through activation of NADPH oxidase. J. Neurosci. 24, 565–575.
Abramov, A.Y., Canevari, L., Duchen, M.R., 2003. Changes in intracellular calcium and glutathione in astrocytes as the primary mechanism of amyloid neurotoxicity. J. Neurosci. 23, 5088–5095.
Abramov, A.Y., Ionov, M., Pavlov, E., Duchen, M.R., 2011. Membrane cholesterol content plays a key role in the neurotoxicity of β-amyloid: implications for Alzheimer’s disease. Aging Cell 10, 595–603.
Aida, T., Yoshida, J., Nomura, M., Tanimura, A., Iino, Y., Soma, M., Bai, N., Ito, Y., Cui, W., Aizawa, H., Yanagisawa, M., Nagai, T., Takata, N., Tanaka, K.F., Takayanagi, R., Kano, M., Götz, M., Hirase, H., Tanaka, K., 2015. Astroglial Glutamate Transporter Deficiency Increases Synaptic Excitability and Leads to Pathological Repetitive Behaviors in Mice. Neuropsychopharmacology. doi:10.1038/npp.2015.26
Alberdi, E., Wyssenbach, A., Alberdi, M., Sánchez-Gómez, M.V., Cavaliere, F., Rodríguez, J.J., Verkhratsky, A., Matute, C., 2013. Ca(2+) -dependent endoplasmic reticulum stress correlates with astrogliosis in oligomeric amyloid β-treated astrocytes and in a model of Alzheimer’s disease. Aging Cell 12, 292–302.
Allaman, I., Gavillet, M., Bélanger, M., Laroche, T., Viertl, D., Lashuel, H.A., Magistretti, P.J., 2010. Amyloid-β Aggregates Cause Alterations of Astrocytic Metabolic Phenotype: Impact on Neuronal Viability. J. Neurosci. 30, 3326–3338. Alvarez, J.I., Dodelet-Devillers, A., Kebir, H., Ifergan, I., Fabre, P.J., Terouz, S., Sabbagh, M., Wosik, K., Bourbonnière, L., Bernard, M., van Horssen, J., de Vries, H.E., Charron, F., Prat, A., 2011. The Hedgehog pathway promotes blood-brain barrier integrity and CNS immune quiescence. Science 334, 1727–1731.
Araque, A., Carmignoto, G., Haydon, P.G., Oliet, S.H.R., Robitaille, R., Volterra, A., 2014. Gliotransmitters travel in time and space. Neuron 81, 728–739.
Bales, K.R., Verina, T., Dodel, R.C., Du, Y., Altstiel, L., Bender, M., Hyslop, P., Johnstone, E.M., Little, S.P., Cummins, D.J., Piccardo, P., Ghetti, B., Paul, S.M., 1997. Lack of apolipoprotein E dramatically reduces amyloid beta-peptide deposition. Nat. Genet. 17, 263–264.
Basak, J.M., Verghese, P.B., Yoon, H., Kim, J., Holtzman, D.M., 2012. Low-density lipoprotein receptor represents an apolipoprotein E-independent pathway of Aβ uptake and degradation by astrocytes. J. Biol. Chem. 287, 13959–13971. Bélanger, M., Allaman, I., Magistretti, P.J., 2011. Brain energy metabolism: focus on astrocyte-neuron metabolic cooperation. Cell Metab. 14, 724–738.
Ben Haim, L., Ceyzériat, K., Carrillo-de Sauvage, M.A., Aubry, F., Auregan, G., Guillermier, M., Ruiz, M., Petit, F., Houitte, D., Faivre, E., Vandesquille, M., Aron-Badin, R., Dhenain, M., Déglon, N., Hantraye, P., Brouillet, E., Bonvento, G., Escartin, C., 2015. The JAK/STAT3 Pathway Is a Common Inducer of Astrocyte Reactivity in Alzheimer’s and Huntington’s Diseases. J. Neurosci. 35, 2817–2829.
Beraldo, F.H., Arantes, C.P., Santos, T.G., Queiroz, N.G.T., Young, K., Rylett, R.J., Markus, R.P., Prado, M.A.M., Martins, V.R., 2010. Role of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor in calcium signaling induced by prion protein interaction with stress-inducible protein 1. J. Biol. Chem. 285, 36542–36550.
Berent, S., Giordani, B., Foster, N., Minoshima, S., Lajiness-O’Neill, R., Koeppe, R., Kuhl, D.E., 1999. Neuropsychological
Chapter 1
function and cerebral glucose utilization in isolated memory impairment and Alzheimer’s disease. J. Psychiatr. Res. 33, 7–16.
Bero, A.W., Yan, P., Roh, J.H., Cirrito, J.R., Stewart, F.R., Raichle, M.E., Lee, J.-M., Holtzman, D.M., 2011. Neuronal activity regulates the regional vulnerability to amyloid-[beta] deposition. Nat. Neurosci. 14, 750–756.
Bettens, K., Sleegers, K., Van Broeckhoven, C., 2013. Genetic insights in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 12, 92–104. Bhat, R., Crowe, E.P., Bitto, A., Moh, M., Katsetos, C.D., Garcia, F.U., Johnson, F.B., Trojanowski, J.Q., Sell, C., Torres, C., 2012. Astrocyte senescence as a component of Alzheimer’s disease. PLoS One 7, e45069.
Bien-Ly, N., Gillespie, A.K., Walker, D., Yoon, S.Y., Huang, Y., 2012. Reducing human apolipoprotein E levels attenuates age-dependent Aβ accumulation in mutant human amyloid precursor protein transgenic mice. J. Neurosci. 32, 4803–4811. Bittner, T., Fuhrmann, M., Burgold, S., Ochs, S.M., Hoffmann, N., Mitteregger, G., Kretzschmar, H., LaFerla, F.M., Herms, J., 2010. Multiple events lead to dendritic spine loss in triple transgenic Alzheimer’s disease mice. PLoS One 5, e15477. Bonder, D.E., McCarthy, K.D., 2014. Astrocytic Gq-GPCR-linked IP3R-dependent Ca2+ signaling does not mediate neurovascular coupling in mouse visual cortex in vivo. J. Neurosci. 34, 13139–13150.
Buckner, R.L., Snyder, A.Z., Shannon, B.J., LaRossa, G., Sachs, R., Fotenos, A.F., Sheline, Y.I., Klunk, W.E., Mathis, C.A., Morris, J.C., Mintun, M.A., 2005. Molecular, structural, and functional characterization of Alzheimer’s disease: evidence for a relationship between default activity, amyloid, and memory. J. Neurosci. 25, 7709–7717.
Buffo, A., Rolando, C., Ceruti, S., 2010. Astrocytes in the damaged brain: molecular and cellular insights into their reactive response and healing potential. Biochem. Pharmacol. 79, 77–89.
Burda, J.E., Sofroniew, M.V., 2014. Reactive gliosis and the multicellular response to CNS damage and disease. Neuron 81, 229–248.
Busche, M.A., Chen, X., Henning, H.A., Reichwald, J., Staufenbiel, M., Sakmann, B., Konnerth, A., 2012. Critical role of soluble amyloid-β for early hippocampal hyperactivity in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 109, 8740–8745.
Busche, M.A., Eichhoff, G., Adelsberger, H., Abramowski, D., Wiederhold, K.-H., Haass, C., Staufenbiel, M., Konnerth, A., Garaschuk, O., 2008. Clusters of hyperactive neurons near amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease. Science 321, 1686–1689.
Busche, M.A., Konnerth, A., 2015. Neuronal hyperactivity - A key defect in Alzheimer’s disease? Bioessays 37, 624–632. Bushong, E.A., Martone, M.E., Jones, Y.Z., Ellisman, M.H., 2002. Protoplasmic astrocytes in CA1 stratum radiatum occupy separate anatomical domains. J. Neurosci. 22, 183–192.
Butt, A.M., Kalsi, A., 2006. Inwardly rectifying potassium channels (Kir) in central nervous system glia: a special role for Kir4.1 in glial functions. J. Cell. Mol. Med. 10, 33–44.
Buttini, M., Masliah, E., Yu, G.-Q., Palop, J.J., Chang, S., Bernardo, A., Lin, C., Wyss-Coray, T., Huang, Y., Mucke, L., 2010. Cellular source of apolipoprotein E4 determines neuronal susceptibility to excitotoxic injury in transgenic mice. Am. J. Pathol. 177, 563–569.
Campbell, S.L., Hablitz, J.J., Olsen, M.L., 2014. Functional changes in glutamate transporters and astrocyte biophysical properties in a rodent model of focal cortical dysplasia. Front. Cell. Neurosci. 8, 425.
References Ricciarelli, R., 2011. Cholesterol and amyloid-β: evidence for a cross-talk between astrocytes and neuronal cells. J. Alzheimers. Dis. 25, 645–653.
Chakroborty, S., Kim, J., Schneider, C., Jacobson, C., Molgó, J., Stutzmann, G.E., 2012. Early presynaptic and postsynaptic calcium signaling abnormalities mask underlying synaptic depression in presymptomatic Alzheimer’s disease mice. J. Neurosci. 32, 8341–8353.
Chang, E.H., Savage, M.J., Flood, D.G., Thomas, J.M., Levy, R.B., Mahadomrongkul, V., Shirao, T., Aoki, C., Huerta, P.T., 2006. AMPA receptor downscaling at the onset of Alzheimer’s disease pathology in double knockin mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 103, 3410–3415.
Chen, P.-C., Vargas, M.R., Pani, A.K., Smeyne, R.J., Johnson, D.A., Kan, Y.W., Johnson, J.A., 2009. Nrf2-mediated neuroprotection in the MPTP mouse model of Parkinson’s disease: Critical role for the astrocyte. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 2933–2938.
Chen, Y., Vartiainen, N.E., Ying, W., Chan, P.H., Koistinaho, J., Swanson, R.A., 2001. Astrocytes protect neurons from nitric oxide toxicity by a glutathione-dependent mechanism. J. Neurochem. 77, 1601–1610.
Chever, O., Djukic, B., McCarthy, K.D., Amzica, F., 2010. Implication of Kir4.1 channel in excess potassium clearance: an in vivo study on anesthetized glial-conditional Kir4.1 knock-out mice. J. Neurosci. 30, 15769–15777.
Chiarini, A., Whitfield, J., Bonafini, C., Chakravarthy, B., Armato, U., Pra, I.D., 2010. Amyloid-β , anAmyloid-β Surrogate, and Proinflammatory Cytokines Stimulate VEGF-A Secretion by Cultured, Early Passage, Normoxic Adult Human Cerebral Astrocytes. Journal of Alzheimer’s Disease 21, 915–926.
Chong, S.-A., Benilova, I., Shaban, H., De Strooper, B., Devijver, H., Moechars, D., Eberle, W., Bartic, C., Van Leuven, F., Callewaert, G., 2011. Synaptic dysfunction in hippocampus of transgenic mouse models of Alzheimer’s disease: a multi- electrode array study. Neurobiol. Dis. 44, 284–291.
Cleary, J.P., Walsh, D.M., Hofmeister, J.J., Shankar, G.M., Kuskowski, M.A., Selkoe, D.J., Ashe, K.H., 2004. Natural oligomers of the amyloid-β protein specifically disrupt cognitive function. Nat. Neurosci. 8, 79–84.
Coon, K.D., Myers, A.J., Craig, D.W., Webster, J.A., Pearson, J.V., Lince, D.H., Zismann, V.L., Beach, T.G., Leung, D., Bryden, L., Halperin, R.F., Marlowe, L., Kaleem, M., Walker, D.G., Ravid, R., Heward, C.B., Rogers, J., Papassotiropoulos, A., Reiman, E.M., Hardy, J., Stephan, D.A., 2007. A high-density whole-genome association study reveals that APOE is the major susceptibility gene for sporadic late-onset Alzheimer’s disease. J. Clin. Psychiatry 68, 613–618.
Cudaback, E., Yang, Y., Montine, T.J., Keene, C.D., 2015. APOE genotype-dependent modulation of astrocyte chemokine CCL3 production. Glia 63, 51–65.
Cunnane, S., Nugent, S., Roy, M., Courchesne-Loyer, A., Croteau, E., Tremblay, S., Castellano, A., Pifferi, F., Bocti, C., Paquet, N., Begdouri, H., Bentourkia, M., Turcotte, E., Allard, M., Barberger-Gateau, P., Fulop, T., Rapoport, S.I., 2011. Brain fuel metabolism, aging, and Alzheimer’s disease. Nutrition 27, 3–20.
Cutler, R.G., Kelly, J., Storie, K., Pedersen, W.A., Tammara, A., Hatanpaa, K., Troncoso, J.C., Mattson, M.P., 2004. Involvement of oxidative stress-induced abnormalities in ceramide and cholesterol metabolism in brain aging and Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 101, 2070–2075.
Dabir, D.V., Robinson, M.B., Swanson, E., Zhang, B., Trojanowski, J.Q., Lee, V.M.-Y., Forman, M.S., 2006. Impaired glutamate transport in a mouse model of tau pathology in astrocytes. J. Neurosci. 26, 644–654.
Dallwig, R., Vitten, H., Deitmer, J.W., 2000. A novel barium-sensitive calcium influx into rat astrocytes at low external potassium. Cell Calcium 28, 247–259.
D’Ambrosio, R., Gordon, D.S., Winn, H.R., 2002. Differential Role of KIR Channel and Na+/K+-Pump in the Regulation of Extracellular K+ in Rat Hippocampus. J. Neurophysiol. 87, 87–102.
Danbolt, N.C., 2001. Glutamate uptake. Prog. Neurobiol. 65, 1–105.
Darreh-Shori, T., Vijayaraghavan, S., Aeinehband, S., Piehl, F., Lindblom, R.P.F., Nilsson, B., Ekdahl, K.N., Långström, B., Almkvist, O., Nordberg, A., 2013. Functional variability in butyrylcholinesterase activity regulates intrathecal cytokine and astroglial biomarker profiles in patients with Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging 34, 2465–2481.
Darvesh, S., Hopkins, D.A., Geula, C., 2003. Neurobiology of butyrylcholinesterase. Nat. Rev. Neurosci. 4, 131–138. Daschil, N., Obermair, G.J., Flucher, B.E., Stefanova, N., Hutter-Paier, B., Windisch, M., Humpel, C., Marksteiner, J., 2013. CaV1.2 calcium channel expression in reactive astrocytes is associated with the formation of amyloid-β plaques in an Alzheimer’s disease mouse model. J. Alzheimers. Dis. 37, 439–451.
Delekate, A., Füchtemeier, M., Schumacher, T., Ulbrich, C., Foddis, M., Petzold, G.C., 2014a. Metabotropic P2Y1 receptor signalling mediates astrocytic hyperactivity in vivo in an Alzheimer’s disease mouse model. Nat. Commun. 5, 5422. Delekate, A., Füchtemeier, M., Schumacher, T., Ulbrich, C., Foddis, M., Petzold, G.C., 2014b. Metabotropic P2Y1 receptor signalling mediates astrocytic hyperactivity in vivo in an Alzheimer’s disease mouse model. Nat. Commun. 5. doi:10.1038/ ncomms6422
Di Castro, M.A., Chuquet, J., Liaudet, N., Bhaukaurally, K., Santello, M., Bouvier, D., Tiret, P., Volterra, A., 2011. Local Ca2+ detection and modulation of synaptic release by astrocytes. Nat. Neurosci. 14, 1276–1284.
Diniz, L.P., Tortelli, V., Garcia, M.N., Araújo, A.P.B., Melo, H.M., Silva, G.S.S. da, Felice, F.G.D., Alves-Leon, S.V., Souza, J.M. de, Romão, L.F., Castro, N.G., Gomes, F.C.A., 2014. Astrocyte transforming growth factor beta 1 promotes inhibitory synapse formation via CaM kinase II signaling. Glia 62, 1917–1931.
Djukic, B., Casper, K.B., Philpot, B.D., Chin, L.-S., McCarthy, K.D., 2007. Conditional knock-out of Kir4.1 leads to glial membrane depolarization, inhibition of potassium and glutamate uptake, and enhanced short-term synaptic potentiation. J. Neurosci. 27, 11354–11365.
Eisenberg, D., Jucker, M., 2012. The amyloid state of proteins in human diseases. Cell 148, 1188–1203.
Eng, L.F., Ghirnikar, R.S., Lee, Y.L., 2000. Glial fibrillary acidic protein: GFAP-thirty-one years (1969-2000). Neurochem. Res. 25, 1439–1451.
Fellin, T., Halassa, M.M., Terunuma, M., Succol, F., Takano, H., Frank, M., Moss, S.J., Haydon, P.G., 2009. Endogenous nonneuronal modulators of synaptic transmission control cortical slow oscillations in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 15037–15042.
Femminella, G.D., Ferrara, N., Rengo, G., 2015. The emerging role of microRNAs in Alzheimer’s disease. Front. Physiol. 6, 40.
Frischknecht, R., Heine, M., Perrais, D., Seidenbecher, C.I., Choquet, D., Gundelfinger, E.D., 2009. Brain extracellular matrix affects AMPA receptor lateral mobility and short-term synaptic plasticity. Nat. Neurosci. 12, 897–904.
Funato, H., Yoshimura, M., Yamazaki, T., Saido, T.C., Ito, Y., Yokofujita, J., Okeda, R., Ihara, Y., 1998. Astrocytes containing amyloid beta-protein (Abeta)-positive granules are associated with Abeta40-positive diffuse plaques in the aged human brain. Am. J. Pathol. 152, 983–992.
References 16140.
Ganzinger, K.A., Narayan, P., Qamar, S.S., Weimann, L., Ranasinghe, R.T., Aguzzi, A., Dobson, C.M., McColl, J., St George-Hyslop, P., Klenerman, D., 2014. Single-molecule imaging reveals that small amyloid-β1-42 oligomers interact with the cellular prion protein (PrP(C)). Chembiochem 15, 2515–2521.
García-Marín, V., García-López, P., Freire, M., 2007. Cajal’s contributions to glia research. Trends Neurosci. 30, 479–487. García-Matas, S., de Vera, N., Aznar, A.O., Marimon, J.M., Adell, A., Planas, A.M., Cristòfol, R., Sanfeliu, C., 2010. In vitro and in vivo activation of astrocytes by amyloid-beta is potentiated by pro-oxidant agents. J. Alzheimers. Dis. 20, 229–245.
Gardner-Medwin, A.R., 1983. Analysis of potassium dynamics in mammalian brain tissue. J. Physiol. 335, 393–426. Geekiyanage, H., Chan, C., 2011. MicroRNA-137/181c regulates serine palmitoyltransferase and in turn amyloid β, novel targets in sporadic Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 31, 14820–14830.
Gimbel, D.A., Nygaard, H.B., Coffey, E.E., Gunther, E.C., Laurén, J., Gimbel, Z.A., Strittmatter, S.M., 2010. Memory impairment in transgenic Alzheimer mice requires cellular prion protein. J. Neurosci. 30, 6367–6374.
Gordleeva, S.Y., Stasenko, S.V., Semyanov, A.V., Dityatev, A.E., Kazantsev, V.B., 2012. Bi-directional astrocytic regulation of neuronal activity within a network. Front. Comput. Neurosci. 6, 92.
Gramsbergen, J.B., Mountjoy, C.Q., Rossor, M.N., Reynolds, G.P., Roth, M., Korf, J., 1987. A correlative study on hippocampal cation shifts and amino acids and clinico-pathological data in Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging 8, 487– 494.
Grehan, S., Tse, E., Taylor, J.M., 2001. Two distal downstream enhancers direct expression of the human apolipoprotein E gene to astrocytes in the brain. J. Neurosci. 21, 812–822.
Greicius, M.D., Srivastava, G., Reiss, A.L., Menon, V., 2004. Default-mode network activity distinguishes Alzheimer’s disease from healthy aging: evidence from functional MRI. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 101, 4637–4642.
Grolla, A.A., Fakhfouri, G., Balzaretti, G., Marcello, E., Gardoni, F., Canonico, P.L., DiLuca, M., Genazzani, A.A., Lim, D., 2013. Aβ leads to Ca2+ signaling alterations and transcriptional changes in glial cells. Neurobiol. Aging 34, 511–522. Grolla, A.A., Sim, J.A., Lim, D., Rodriguez, J.J., Genazzani, A.A., Verkhratsky, A., 2013. Amyloid-β and Alzheimer’s disease type pathology differentially affects the calcium signalling toolkit in astrocytes from different brain regions. Cell Death Dis. 4, e623.
Guedes, J.R., Custódia, C.M., Silva, R.J., de Almeida, L.P., Pedroso de Lima, M.C., Cardoso, A.L., 2014. Early miR-155 upregulation contributes to neuroinflammation in Alzheimer’s disease triple transgenic mouse model. Hum. Mol. Genet. 23, 6286–6301.
Haass, C., Selkoe, D.J., 2007. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer’s amyloid β-peptide. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8, 101–112.
Halassa, M.M., Haydon, P.G., 2010. Integrated brain circuits: astrocytic networks modulate neuronal activity and behavior. Annu. Rev. Physiol. 72, 335–355.
Harris, F.M., Brecht, W.J., Xu, Q., Tesseur, I., Kekonius, L., Wyss-Coray, T., Fish, J.D., Masliah, E., Hopkins, P.C., Scearce- Levie, K., Weisgraber, K.H., Mucke, L., Mahley, R.W., Huang, Y., 2003. Carboxyl-terminal-truncated apolipoprotein E4 causes Alzheimer’s disease-like neurodegeneration and behavioral deficits in transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100, 10966–10971.
Härtel, K., Singaravelu, K., Kaiser, M., Neusch, C., Hülsmann, S., Deitmer, J.W., 2007. Calcium influx mediated by the inwardly rectifying K+ channel Kir4.1 (KCNJ10) at low external K+ concentration. Cell Calcium 42, 271–280.
Hartlage-Rübsamen, M., Zeitschel, U., Apelt, J., Gärtner, U., Franke, H., Stahl, T., Günther, A., Schliebs, R., Penkowa, M., Bigl, V., Rossner, S., 2003. Astrocytic expression of the Alzheimer’s disease beta-secretase (BACE1) is stimulus- dependent. Glia 41, 169–179.
Haughey, N.J., Mattson, M.P., 2003. Alzheimer’s amyloid β-peptide enhances ATP/gap junction-mediated calcium-wave propagation in astrocytes. Neuromolecular Med. 3, 173–180.
Heneka, M.T., Carson, M.J., Khoury, J.E., Landreth, G.E., Brosseron, F., Feinstein, D.L., Jacobs, A.H., Wyss-Coray, T., Vitorica, J., Ransohoff, R.M., Herrup, K., Frautschy, S.A., Finsen, B., Brown, G.C., Verkhratsky, A., Yamanaka, K., Koistinaho, J., Latz, E., Halle, A., Petzold, G.C., Town, T., Morgan, D., Shinohara, M.L., Perry, V.H., Holmes, C., Bazan, N.G., Brooks, D.J., Hunot, S., Joseph, B., Deigendesch, N., Garaschuk, O., Boddeke, E., Dinarello, C.A., Breitner, J.C., Cole, G.M., Golenbock, D.T., Kummer, M.P., 2015. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 14, 388– 405.
Heneka, M.T., O’Banion, M.K., Terwel, D., Kummer, M.P., 2010. Neuroinflammatory processes in Alzheimer’s disease. J. Neural Transm. 117, 919–947.
Henneberger, C., Papouin, T., Oliet, S.H.R., Rusakov, D.A., 2010. Long-term potentiation depends on release of D-serine from astrocytes. Nature 463, 232–236.