De biologische term “parasitisme” beschrijft de relatie tussen twee organismen, waarbij één organisme (de parasiet) leeft ten koste van het andere organisme (de gastheer). Hoewel zeer veel organismen een parasitaire levensstijl hebben, wordt de term “parasiet” slechts gebruikt voor (I) parasitaire eencellige eukaryoten (de protozoa), (II) parasitaire wormen (de helminthen), en (III) ectoparasieten. Dit proefschrift is gericht op de parasitaire wormen, in het bijzonder de in de bloedbaan levende platwormen behorend tot het genus Schistosoma en de bloed-consumerende platwormen behorend tot het genus Fasciola. Beide parasitaire wormen zijn humane ziekteverwekkers en vormen voornamelijk in tropische landen een groot gezondheidsprobleem. Schistosomen zijn de veroorzakers van de tropische ziekte schistosomiasis en wereldwijd zijn meer dan 200 miljoen mensen geïnfecteerd met deze parasiet. Platwormen behorend tot het genus Fasciola, ook wel leverbotten genoemd, zijn de veroorzaker van fasciolose. Wereldwijd lijden minstens 2.4 miljoen mensen aan fasciolose. Daarnaast zijn leverbotten een belangrijke verwekker van parasitaire worminfecties bij vee en hebben daardoor een grote economische impact. Beide helminthen hebben een complexe levenscyclus, die zowel een volwassen stadium in een zoogdier (de eindgastheer), als een tussenstadium in een zoetwaterslak (de tussengastheer) omvat. Infectie met schistosomen vindt plaats na contact met besmet zoet water, waarbij de Schistosoma larve (cercaria) door de huid naar binnen gaat en vervolgens een bloedvat binnendringt. De onvolwassen wormen (schistosomula) verplaatsen zich via de bloedbaan naar de lever, waar de volwassen wormen paren vormen. Hierna migreren de gepaarde wormen naar de bloedvaten rondom de darm (Schistosoma mansoni en S. japonicum soorten), of de vaten rondom de urineblaas (S. haematobium soort). De volwassen mannelijke en vrouwelijke worm blijven in deze bloedvaten gepaard aanwezig voor een periode van soms wel tientallen jaren. De symptomen van schistosomiasis worden niet zo zeer veroorzaakt door de aanwezigheid van het wormpaar, maar door de eieren die worden geproduceerd door de vrouwelijke worm. Een substantieel deel van de gelegde eieren wordt niet met de feces of urine uitgescheiden en komt vast te zitten in het leverweefsel (voornamelijk bij S. mansoni en S. japonicum infecties) of in de wand van de urineblaas (S. haematobium), met weefselschade en klinische symptomen tot gevolg. Wanneer uitgescheiden eieren in contact komen met zoet water, komt de larve (miracidium) uit het ei en infecteert de tussengastheer, een in de (sub)tropen levende zoetwaterslak. In de tussengastheer vermenigvuldigen en ontwikkelen de larven zich tot een voor de mens infectieuze larve (cercaria) die in het water uitgescheiden wordt. Infectie met leverbotten vindt plaats na ingestie van met ingekapselde larven (metacercariae) besmette (water)planten. In de dunne darm komen deze larven
A
uit hun kapsel en migreren door de darmwand en de buikholte naar de lever. Na een migratie door het leverweefsel die weefselschade en klinische symptomen veroorzaakt, komen de wormen meerdere weken na infectie aan in de galgang, waar ze volwassen worden. Volwassen leverbotten kunnen meerdere jaren aanwezig blijven in de galgang, waar ze zich voeden met bloed van hun gastheer. De eieren die de parasiet produceert, worden met de gal naar de darm vervoerd en met de feces uitgescheiden. In zoet water komt de larve (miracidium) uit het ei en infecteert de tussengastheer, een zoetwaterslak. In de tussengastheer vermenigvuldigen en ontwikkelen de larven zich tot cercariae die in het water uitgescheiden worden. De cercariae binden aan planten die aanwezig zijn in het besmette water en kapselen zichzelf in tot metacercariae die voor mens en dier infectieus zijn.
Hoewel de Schistosoma en Fasciola parasieten sterk van elkaar verschillen, hebben ze beide tijdens hun levenscyclus voor langere periode contact met het bloedstollingssysteem van hun gastheer, omdat ze zich in de bloedbaan bevinden en/of zich voeden met het bloed van hun gastheer.
Het bloedstollingssysteem van mensen bestaat uit verschillende sterk gereguleerde mechanismen die samen bloedverlies voorkomen op plekken waar de bloedvatwand beschadigd is. Daarnaast speelt het bloedstollingssysteem ook een belangrijke rol in de afweer tegen ziekteverwekkers. Beschadigingen aan de vaatwand of activatie van endotheelcellen stimuleren de binding (via von Willebrand Factor (VWF) en collageen) en de activatie en aggregatie van bloedplaatjes. Dit leidt op de plek waar de vaatwand beschadigd is tot vorming van een plaatjesprop die de beschadiging afdicht. Deze plaatjesprop is echter instabiel en moet gestabiliseerd worden tot een stabiel stolsel door de vorming van fibrinedraden (door het enzym trombine) die de plaatjes aan elkaar verbinden in een proces dat bloedstolling wordt genoemd. Bloedstolling is een sterk gereguleerde opeenvolging van enzymatische reacties waarbij diverse bloedstollingseiwitten in bloedplasma worden geactiveerd, waarna uiteindelijk trombine actief wordt en fibrinogeen kan omzetten in fibrinedraden. Deze activatie van bloedstollingseiwitten kan geïnduceerd worden door factoren op beschadigd weefsel (tissue factor route), maar ook door de aanwezigheid van een negatief geladen oppervlak (contact activatie route). Na reparatie van de beschadiging in de vaatwand moet het stolsel afgebroken worden. Dit proces heet fibrinolyse en het enzym plasmine speelt hierin de hoofdrol door klieving van de fibrinedraden die het stolsel stabiliseren.
Contact tussen een parasitaire worm en het bloed van de gastheer zou op verschillende manieren kunnen leiden tot activatie van het bloedstollingssysteem van de gastheer. De aanwezigheid van de parasiet in de bloedbaan en binding aan de vaatwand kan leiden tot activatie of beschadiging van de vaatwand en verstoring van de bloedstroom, wat een sterke stimulus vormt voor de activatie van bloedplaatjes en
stollingseiwitten in plasma. Daarnaast vormt het oppervlak van de parasiet een sterke stimulus voor activatie van de in plasma aanwezige stollingseiwitten via de contact- activatie. Echter, zowel schistosomen als leverbotten overleven lange perioden van blootstelling aan het bloedstollingssysteem van hun gastheer. Het is daarom waarschijnlijk dat de parasieten strategieën ontwikkeld hebben om de activatie van het bloedstollingssysteem in te perken. Het doel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift is daarom om: (I) een overzicht te geven van de tot op heden bekende mechanismen die door schistosomen gebruikt worden voor de beïnvloeding van het bloedstollingssysteem van de gastheer, (II) inzicht te krijgen in de directe effecten van Schistosoma parasieten op de bloedstolling van de gastheer tijdens infecties met S. haematobium waarin leverschade niet opgetreden is, en (III) om tot nu toe onbekende strategieën voor de beïnvloeding van het bloedstollingssysteem door schistosomen en leverbotten te identificeren.