Richtlijnen die het keuzeproces in de dagelijkse patiëntenzorg ondersteunen zijn nood- zakelijk om de stijgende aantallen publicaties met resultaten uit klinische onderzoek het hoofd te kunnen bieden. De hoeveelheid bewijs die voortkomt uit klinisch onderzoek is eenvoudigweg te veel om door een individuele professional in de gezondheidszorg te kunnen beheersen. In de gezondheidszorg spelen richtlijnen een belangrijke rol in de medicamenteuze behandeling van patiënten. Richtlijnen kunnen, precies zoals het woord al aangeeft, richting geven aan de behandeling van patiënten. Aan de andere kant kunnen richtlijnen aanvoelen als een te strak keurslijf, een harnas, dat de professionele vrijheid belemmert. Zodra richtlijnen gebruikt worden om een individuele professional in de gezondheidszorg terecht te wijzen omdat deze niet “op het rechte pad” blijft, worden richtlijnen een vijand in plaats van een vriend. In de algemene introductie van dit proefschrift (Hoofdstuk 1) beschreven we dit delicate evenwicht. Tevens beschreven we de voor- en nadelen van “real-world data” en “real-world evidence”: het verzamelen van data uit “de echte wereld”, als tegenovergestelde van data uit klinisch onderzoek, en bewijs dat daaruit voortkomt. Deze twee thema’s, richtlijnen en “real-world evidence” op basis van “real-world data”, vormden het startpunt van dit proefschrift.
In Hoofdstuk 2 en 3 onderzochten we het verband tussen voorschrijfgedrag van maag- beschermende medicatie en officiële berichtgevingen betreffende de interactie tussen clopidogrel en protonpompremmers. Na de eerste berichtgeving van registratie-autoriteiten in juni 2009, om de combinatie van clopidogrel en protonpompremmer te vermijden, vonden we een sterke toename van het gebruik van H2-antagonisten zowel in nieuwe gebruikers, met een piek tot 25% van deze gebruikers, als in patiënten die voor heen al maagbeschermende middelen gebruikten. Aangezien H2-antagonisten min der effectieve maagbeschermende middelen zijn, lopen deze patiënten een risico op maag bloedingen en in mindere mate bloedingen in de darm. Deze toename in het voor schrijven van H2-antagonisten verdween na enige maanden. In februari 2010 werd een aangepaste berichtgeving gepubliceerd waarin geadviseerd werd om alleen de com binatie met (es)omeprazol te vermijden. Hierop toonden we bij nieuwe gebruikers van maagbeschermende middelen een daling van bijna 12% aan voor (es)omeprazol en een toename van 16% voor andere protonpompremmers. Echter, nog steeds startte 22.6% van de patiënten met (es)omeprazol, waardoor deze patiënten werden blootgesteld aan een theoretisch risico op een verminderde effectiviteit van clopidogrel. Dezelfde trends konden worden aangetoond in patiënten die reeds maagbeschermende medicatie gebruikten, hoewel minder uitgesproken, zoals te verwachten, aangezien bij deze patiënten de maagbeschermende medicatie aangepast zou moeten worden bij de start van clopi dogrel. Een medicatiewijziging vormt immers een risico op verminderde therapietrouw. Het feit dat men de officiële berichtgevingen slechts in beperkte mate opvolgde kan veroor- zaakt zijn door het twijfelachtige wetenschappelijke bewijs voor deze veronderstelde interactie.
155
9
Summaries |
In Hoofdstuk 4 onderzochten we in welke mate de Europese richtlijnen voor hartfalen hebben geleid tot het voorschrijven van evidence-based medicatie in een grote groep patiënten bij ontslag na een eerste ziekenhuisopname voor hartfalen. Wij onderzochten dit Nederlandse cohort met behulp van een grote PHARMO database tussen 2001 en 2015, een periode waarin grote voortgang werd geboekt in de behandeling van hartfalen. Het nakomen van de richtlijnen verschilde per aanbeveling. Opvallend was de afwezigheid van een significante toename in het voorschrijven van mineralocorticoïde-receptor anta- go nisten. Tegelijkertijd toonden wij ontwikkelingen aan die niet in de richtlijnen stonden, bijvoorbeeld de verschuiving van angiotensine-converting-enzym remmers naar angio- tensine receptorblokkers. Hoewel de hartfalenclassificatie van onze patiënten onbekend was, verschaffen onze data, uitgaande van een relatief stabiele case-mix, inzicht in “real- world” medicamenteuze behandeling van patiënten na een ziekenhuisopname voor hartfalen. Inzicht in de implementatie van huidige richtlijnen kan helpen om de imple- mentatie van toekomstige richtlijnen te verbeteren.
Een opname voor hartfalen markeert een verslechtering van de prognose en patiënten na een eerste ziekenhuisopname voor hartfalen hebben een groot risico op een heropname voor hartfalen. In de Hoofdstukken 5, 6 en 7 onderzochten we de associatie tussen medi- catie voorgeschreven bij ontslag en het risico op een heropname voor hartfalen in een “real-world”, grote, niet geselecteerde patiëntengroep.
Allereerst werden in Hoofdstuk 5 de groepen geneesmiddelen onderzocht die de kern vormen voor de behandeling van hartfalen: diuretica, bètablokkers, angiotensine- converting-enzym remmers/angiotensinereceptorblokkers en mineralocorticoïde-receptor antagonisten. Het bewijs voor het gebruik van deze klassen van hartfalenmiddelen is geleverd door grote gerandomiseerde klinische trials. In ons “real-world” cohort, lieten carvedilol (een bètablokker), mineralocorticoïde-receptor antagonisten en diuretica een verhoogde kans zien op een heropname, respectievelijk met een factor 1.25, 1.09 en 1.14. Alleen het voorschrijven van selectieve bètablokkers met een registratie voor hartfalen (bisoprolol, metoprolol en nebivolol) resulteerde in een verlaagde kans op heropname met een hazard ratio van 0.94. Alle risico’s werden gecorrigeerd voor comorbiditeiten door gebruik te maken van propensity scores. Op basis van onze resultaten zou een selectieve bètablokker de voorkeur hebben boven de niet-selectieve bètablokker carvedilol. De keuze voor angiotensine-converting-enzym remmers of angiotensinereceptorblokkers lijkt te passen bij de respectievelijke patiëntprofielen.
In Hoofdstuk 6 werd de associatie onderzocht tussen een heropname voor hartfalen en de additionele hartfalenmiddelen en de cardiovasculaire middelen die niet bij hartfalen worden toegepast. Volgens het behandelschema in de richtlijnen kan digoxine worden voor- geschreven aan geselecteerde patiënten, bovenop de geneesmiddelen die de kern vormen van de hartfalenbehandeling. Op basis van onze resultaten zou gesteld kunnen worden dat
het klinische belang van digoxine wordt onderschat, omdat het risico op heropnames een factor 0.93 lager was in gebruikers ten opzichte van niet-gebruikers. Kijkend naar het lagere risico op heropname voor hartfalen, zou acetylsalicylzuur monotherapie (hazard ratio 0.90) de voorkeur moeten krijgen boven monotherapie met een P2Y12-remmer (hazard ratio 1.26). Dit is in het bijzonder interessant, omdat sinds 2013-2014 monotherapie met clopidogrel (een P2Y12-remmer), meer en meer wordt gebruikt in plaats van acetylsalicylzuur (met of zonder dipyridamol) als secundaire profylaxe bij cerebrovasculaire incidenten. Het risico voor een heropname was verhoogd voor patiënten die statines (hazard ratio 1.21), nitraten (hazard ratio 1.18) of amiodaron (hazard ratio 1.31) gebruikten. Het verhoogde risico op een heropname voor deze middelen kan mogelijk verklaard worden door de comorbiditeiten waarvoor deze middelen worden voorgeschreven.
De medicamenteuze behandeling van comorbiditeiten kan het risico op een her opname voor hartfalen beïnvloeden. In Hoofdstuk 7 presenteerden we een hypothese-genererende studie waarin we de associatie tussen niet-cardiovasculaire medicatie en de kans op een heropname voor hartfalen onderzochten. In sommige gevallen bleek de associatie met heropname in overeenstemming met wat we al weten. Echter, ook enkele onverwachte bevindingen werden gedaan, zoals de afwezigheid van een associatie tussen het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en heropname. De ver schillende sulfonylureumderivaten laten een verschillend effect zien op het risico op heropname voor hartfalen, niet altijd in overeenstemming met het bestaande bewijs. Hart- falenpatiënten aan wie middelen tegen jicht zijn voorgeschreven hebben een verhoogd risico op een heropname en dienen daarom intensiever bewaakt te worden, onaf han kelijk van de vraag of het gebruik van deze medicatie een kenmerk is van de ernst van de ziekte, of een echte risicofactor. Het gebruik van insuline was geassocieerd met een verhoogd risico op heropname ten opzichte van patiënten die geen insuline gebruiken. Echter, het heropnamerisico van insuline was niet toegenomen bij hartfalenpatiënten met diabetes type 2 in vergelijking met patiënten die alleen andere bloedsuikerverlagende middelen gebruiken. Hoewel interne en externe validatie de statistische robuustheid van het model aantoonden, dienen onze resultaten als hypothese-genererend te worden beschouwd.
Het bewijs dat we verzameld hebben in onze 2 grote patiënten cohorten, respectievelijk 39.496 en 22.476 patiënten, probeerden we in de algemene discussie (Hoofdstuk 8) te vertalen naar een individuele, fictieve patiënt, genaamd John. De toegevoegde waarde van de ziekenhuisapotheker voor cardiovasculaire patiënten wordt hier eveneens beschreven.
157
9
Summaries |