De opdrachtgever formuleerde de volgende patiëntcategorieën, te vergelijken interventies en studietypes:
Patiënten
Volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2, atriumfibrilleren, hypertensie of een coronaire hartziekte én met OSA, gedefinieerd als een apnea–hypopnea index (AHI) >5/u.
Aanvankelijk zouden alleen onderzoeken gezocht worden bij patiënten zonder slaperigheidsklachten (asymptomatische patiënten wat de OSA betreft; Epworth Sleepiness Scale (ESS) ≤10), maar omdat weinig onderzoeken deze specifieke subgroep van patiënten bleken te betreffen, is besloten dit criterium te laten vervallen en waar mogelijk de onderzoeken die deze subgroep bestudeerden, apart te benoemen.
Interventies
CPAP of een MRA in combinatie met gebruikelijke zorg voor de desbetreffende comorbiditeit.
1
2 Vergelijkende interventies (comparators)
Gebruikelijke zorg voor de desbetreffende comorbiditeit zonder behandeling voor OSA, behalve leefstijladvies.
Studietype
Randomised controlled trials (RCT’s)
In een later stadium werd voor atriumfibrilleren een extra vraagstelling toegevoegd betreffende patiënten die een ablatie vanwege atriumfibrilleren hebben ondergaan.
Uitkomsten (Outcomes)
De uitkomsten (O’s) voor de verschillende comorbiditeiten werden gekozen aan de hand van de volgende werkwijze.
1. De beschikbaarheid van zogenoemde core outcome sets werd nagaan op de website van het COMET initiative, een internationaal netwerk dat streeft naar het definiëren van
standaarduitkomstsets voor verschillende medische aandoeningen (http://www.comet- initiative.org/). Tevens werd op de website van het International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM), een internationaal samenwerkingsverband voor
uitkomstmetingen in de zorg (https://www.ichom.org/standard-sets/) gezocht naar door hen geformuleerde standaard uitkomsten.
2. Consultatie van inhoudsdeskundige experts.
3. Selectie maken uit in Cochrane-reviews bestudeerde uitkomstmaten voor de desbetreffende comorbiditeit.
Dit resulteerde in een aantal voorgestelde uitkomsten voor de verschillende comorbiditeiten, welke werden voorgelegd aan de opdrachtgever en aan de leden van de klankbordgroep. De uiteindelijk gekozen uitkomsten werden vervolgens ingedeeld in Cruciaal en Belangrijk volgens het GRADE- systeem. Deze werkwijze resulteerde per comorbiditeit in de volgende uitkomsten (O’s): Diabetes mellitus type 2
Cruciaal
Aantal hypoglycemische perioden (per tijdseenheid)
Vermindering van de antidiabetesmedicatie (insulinedosis of dosis/aantal orale bloedglucoseverlagende middelen)
Gewichtsverandering (of verandering BMI)
Glycaemische controle (nuchtere of postprandiale glucose e.d.)
(Daling van) HbA1c Belangrijk
Overlijden ongeacht de oorzaak
Major adverse cardiac events (MACE; combinatie van optreden van een niet-fataal
myocardinfarct, ziekenhuisopname vanwege cardiovasculaire indicaties (hartfalen), coronaire revascularisatie of cardiovasculaire mortaliteit)
Atriumfibrilleren Cruciaal
AF burden (bijv. het aantal uren per tijdseenheid gedurende welke een patiënt AF heeft)
Optreden van een herseninfarct of hersenbloeding
3
Major adverse cardiac events (MACE; combinatie van optreden van een niet-fataal
myocardinfarct, ziekenhuisopname vanwege cardiovasculaire indicaties (hartfalen), coronaire revascularisatie of cardiovasculaire mortaliteit)
Vermindering van de medicatie Belangrijk
European Heart Rhythm Association (EHRA) symptom classification for atrial fibrillation
Linkerventrikelfunctie / hartfalen
Voor de extra vraagstelling betreffende patiënten die een ablatie vanwege atriumfibrilleren hebben ondergaan, werd als cruciale uitkomst ‘recidief atriumfibrilleren’ toegevoegd.
Hypertensie Cruciaal
Bloeddruk(daling)
Vermindering van het aantal of de dosis antihypertensiva Belangrijk
Overlijden ongeacht de oorzaak
Cardiovasculaire sterfte
Major adverse cardiac events (MACE; combinatie van optreden van een niet-fataal
myocardinfarct, ziekenhuisopname vanwege cardiovasculaire indicaties (hartfalen), coronaire revascularisatie of cardiovasculaire mortaliteit)
Coronaire hartziekten Cruciaal
Overlijden ongeacht de oorzaak
Cardiovasculaire sterfte
Major adverse cardiac events (MACE; combinatie van optreden van een niet-fataal
myocardinfarct, ziekenhuisopname vanwege cardiovasculaire indicaties (hartfalen), coronaire revascularisatie of cardiovasculaire mortaliteit)
Angina pectoris, dyspneu
Voor alle comorbiditeiten werden tevens de volgende, als belangrijk geduide uitkomsten beschouwd:
AHI, oxygen desaturation index (ODI)
CPAP-gebruik, inclusief het niet verdragen van de OSA-interventie
Bijwerkingen
Grenzen voor klinische relevantie
Het vaststellen van grenzen voor klinische relevantie (zogenoemde minimally important differences (MID’s), ofwel welke verschillen als klinisch relevant geduid kunnen worden) en de relatie tussen intermediaire (surrogaat) uitkomsten, zoals bloeddruk en HbA1c, en ‘harde’ eindpunten werd door ons niet systematisch onderzocht; hiervoor hanteerden wij exact dezelfde werkwijze als voor het selecteren van uitkomsten. Ook zochten wij nog in de referentielijsten van de in deel 1 beschouwde richtlijnen naar verwijzingen betreffende MID’s.
4 Systematisch literatuuronderzoek
Aan de hand van de aldus geformuleerde PICO’s werd gezocht naar RCT’s in MEDLINE, Embase en het Cochrane register CENTRAL. Selectie van RCT’s werd uitgevoerd door twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar.
Van iedere geïncludeerde RCT werd de methodologische kwaliteit bepaald aan de hand van de Cochrane Risk of Bias tool (Higgins 2011). De resultaten van deze beoordelingen werden grafisch weergegeven.
Tevens werden van iedere RCT de volgende beschrijvende gegevens verzameld: kenmerken van de patiënten en de toegepaste interventies, toegepaste OSA-definitie, aan- of afwezigheid van slaperigheidsklachten, aard en ernst van de co-morbiditeit en ernst van OSA, bestudeerde uitkomsten en de resultaten betreffende de verschillende uitkomsten. Deze gegevens werden weergegeven in zogenoemde evidence-tabellen.
Beoordeling van de methodologische kwaliteit en extractie van de resultaten werden uitgevoerd door twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar. Bij afwijkende beoordelingen werd consensus gezocht. Indien geen consensus bereikt werd, werd een derde onderzoeker ingeschakeld, wiens oordeel bindend was.
Vervolgens werden waar mogelijk meta-analysen uitgevoerd volgens de methoden beschreven in het Cochrane Handbook (Higgins 2011). Gelet op de aard van de onderzochte interventies en controle-interventies werd vanwege de te verwachten heterogeniteit het random effects model toegepast. De resultaten werden gepresenteerd in de vorm van forest plots. Meta-analyse werd alleen uitgevoerd indien de patiënten, interventies en uitkomsten in de verschillende studies voldoende vergelijkbaar waren (hetgeen werd voorgelegd aan de klinische experts).
Voor alle analyses werd zo mogelijk onderscheid gemaakt in toegepaste criteria voor OSA (zoals verschillende afkappunten voor verhoogde AHI >5, >15 of >30) en patiënten zonder
slaperigheidsklachten (ESS ≤10).
Vervolgens werd door twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar de certainty of the evidence toegekend aan de verschillende uitkomsten aan de hand van het GRADE-systeem en werden Summary of Findings tabellen geconstrueerd met behulp van de Guideline Development Tool (www.guidelinedevelopment.org/) (Guyatt 2011).
De GRADE levels of certainty hebben de volgende betekenis:
High: er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect
Moderate: er is redelijk vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt
Low: er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.
Very low: er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect
5