1.5 Scoremodellen
4.1.5 Merkers van leverregeneratie
Na het verlies van celmassa zal de lever zich herstellen door regeneratie. Dit lukt zolang er meer dan 25% van de originele massa nog intact is. Wanneer hepatocyten niet kunnen prolifereren, zal beroep worden gedaan op de cholangocyten. Deze hebben de mogelijkheid om te veranderen in hepatische stamcellen. Beide mechanismen kunnen gemeten worden via een variatie van merkers, weergegeven in Tabel 8.
[29]
Tabel 8: Biomerkers die de mate van leverregeneratie weergeven.
Biomerker ALF vs. Gezond Afkapwaarde (NS) Outcome Auteur Fosfor 2,5 mg/dl NS > S (p<0,001) Baquerizo et al. 2003 (51) 2,5 mg/dl NS > S (p=0,02) Chung et al. 2003 (52) Lect-2 NS < S (p<0,05) Sato et al. 2004 (53) 20,04 ng/ml NS > S (p=0,024) Slowik et al. 2019 (54) 4COL7S ↑ NS > S (p=0,012) Ugamara et al. 2018 (55) Hyaluronzuur NS > S (p=0,0012) Ugamara et al. 2018 (55)
WFA-M2BP p=0,56 Ugamara et al.
2018 (55) AFP NS > S (p<0,001) =moment van opname (p=0,34) =na 72u Schiodt et al. 2006 (56) ↑ (p<0,05) p>0,05 Kakisaki et al. 2015 (57) A. Fosfor
De beginfase van regeneratie vereist veel ATP. Voor de aanmaak hiervan is er fosfor nodig. Hiervoor gebeurt er een shift naar het intracellulair compartiment met een daling in het serum tot gevolg. Concentraties onder 2,5 mg/dl wijzen op spontaan herstel bij leverschade (51, 52). Wanneer extra fosfor wordt toegediend bij patiënten met concentraties minder dan 2,5mg/dl en concentraties tussen 2,5 en 5,0 mg/ml stijgt de graad van overleving (p<0,004; p<0,017) (51).
Spontane overlevers vertonen significant lagere concentraties bij opname, wat zou wijzen op een intacte leverregeneratie (51, 52). Tussen paracetamolintoxicatie en non-paracetamol oorzaken worden geen significante verschillen gevonden (52).
B. Lect-2 (Eng.: leukocyte cell-derived chemotaxin-2)
Lect-2 is een multifunctionele stof die wordt geproduceerd in de lever. Na aanmaak wordt deze onmiddellijk vrijgelaten in de circulatie. Het speelt onder andere een rol bij leverregeneratie. Systemisch vormt het een chemotactische stof voor neutrofielen en macrofagen tijdens inflammatoire respons. Deze reactie kan getriggerd worden door necrose in het lichaam, zoals optreedt bij ALF (53, 54).
[30]
Bij een kleinschalige studie in 2004 hebben patiënten Lect-2-concentraties die omgekeerd evenredig zijn met GPT (ALT) en GOT (AST). Hieruit volgt dat Lect-2 stijgt bij het verbeteren van de leverfunctie. Patiënten zonder spontaan herstel tonen hierdoor significant lagere concentraties dan deze met (53).
In 2019 volgde een studie met 61 patiënten, waarvan 50 met paracetamolintoxicatie. Deze studie spreekt de vorige studie tegen en toont significant lagere gemiddelde concentraties tijdens de eerste zeven dagen bij de groep met spontaan herstel. De overleden groep toont een significante variatie van Lect-2 over de zeven dagen. Met de ROC-curve werd een cut- off bepaald van 20,04 ng/ml. Deze kwam overeen met een sensitiviteit van 41,5% en specificiteit van 78,4% in het voorspellen van overleving (54).
C. ECM-componenten: hyaluronzuur, collageen
Tijdens regeneratie treedt een fibroproliferatieve respons op. Deze bestaat uit activatie en proliferatie van fibroblasten met depositie van ECM-componenten, waardoor bindweefsel wordt gevormd. Voorbeelden van deze componenten zijn hyaluronzuur en collageen.
Collageen type 4 wordt gemeten aan de hand van zijn 7S domein (4COL7S). Dit laatste blijkt een onderscheid te tonen tussen ALF (door paracetamolintoxicatie), acute hepatitis en acute-on-chronic falen. ALF-patiënten hebben hogere concentraties bij opname. Beide componenten blijken ook significant hoger bij patiënten die levertransplantatie ondergingen of stierven. 4COL7S bij opname werd significant bevonden voor het voorspellen van herstel (p=0,017). De patiënten met spontaan herstel toonden gedaalde concentraties, hoger dan de referentiewaarden, na vier weken. Deze biomerker heeft een sensitiviteit van 77% en een specificiteit van 63% in het voorspellen van mortaliteit, wat overeen komt met een AUC van 0,73. Bij vergelijken met MELD score wordt geen significante (p=0,6553) verbetering gevonden.
WFA-M2BP is een glycoproteïne die ook geanalyseerd werd. Het was significant hoger bij patiënten met auto-immuun hepatitis. Het verschil tussen spontaan herstel of niet, bleek niet significant (55).
[31]
D. Alfa-foetoproteïne (AFP)
AFP is oorspronkelijk een merker van hepatocellulair carcinoma. Hoge concentraties worden bij gezonde patiënten enkel gevonden als foetus of bij congenitale abnormaliteiten. Het nut als biomerker werd reeds onderzocht en nuttig bevonden bij chronisch leverfalen. Ook bij acuut leverfalen werden verhoogde concentraties gevonden (56).
Bij grote leverschade is hyperplasie van mature hepatocyten onvoldoende en worden stamcellen en progenitorcellen gemobiliseerd. Deze cellen stellen AFP vrij. AFP is significant hoger bij ALF-patiënten, maar er is geen significant verschil te vinden tussen deze met en zonder spontaan herstel. Bij afwezigheid ervan komt de AFP piekwaarde voor deze van PT-INR, waaruit kan geconcludeerd worden dat deze patiënten een vertraagd herstel vertonen (57).
Verder valt op dat de hoogste concentraties gelinkt worden aan indolente oorzaken van ALF zoals auto-immuun hepatitis. Er wordt een significant verschil gevonden bij opname, dat verdwijnt na 72 uur. Patiënten waarbij spontaan herstel optreedt hebben lagere concentraties bij opname. Deze patiënten vertonen wel stijgende waarden in de eerste drie dagen.
Wanneer paracetamolintoxicatie als etiologie wordt bestudeerd, zijn er significant lagere initiële concentraties die stijgen tijdens de eerste 72 uur na opname. Dit geeft de goede overleving van ALF door paracetamolintoxicatie weer, die in deze studie 74% bedroeg. Bij non-paracetamol oorzaken is er geen significant verschil tussen dag 1 en 3 (p=0,77), waardoor ook de overleving maar 24% bedroeg (56).
4.1.6 Andere
A. Chaperone-eiwit
Lipiden worden gestockeerd in adipocyten. Indien ze nodig zijn voor gebruik, wat van toepassing is bij ischemie en inflammatie, worden deze hieruit vrijgesteld en getransporteerd. Dit mechanisme wordt gereguleerd door fatty acid-binding proteïnen (FABP). In de lever gaat het om FABP type 1. Eerder werd aangetoond dat de concentraties in het serum stijgen bij leverschade.
Bij het vergelijken van ALF door paracetamolintoxicatie met gezonde controles, worden significant (p<0,0001) hogere concentraties gevonden. De subgroep met niet-overlevers (50%) tonen significant hogere concentraties. Dit is zowel bij stalen bij opname (p<0,0001) als stalen op dag 3-5 (p<0,0001). De afkapwaarde die gepaard gaat met een significant (p=0,0004) voor vroege waarden, p<0,0001 voor late) hoger risico op sterven wordt berekend op >350 ng/ml (60).
[32]
B. Lactaat
Door hemodynamische veranderingen is er te weinig zuurstof dat bij de organen raakt. Dit zorgt voor een lactaatacidose bij ALF-patiënten. De concentratie lactaat, gemeten 12 uur na opname en na toevoeging van vloeistoffen, is significant (p<0,001) hoger bij patiënten zonder spontaan herstel. Het blijkt een voorspeller van mortaliteit bij zowel de paracetamolintoxicatie en de non-paracetamol subgroep. De afkapwaarde voor mortaliteit bedraagt 3,0 mmol/l (58). Bij de subgroep met paracetamolintoxicatie zijn concentraties, gemeten na 4 uur, significant (p<0,0001) hoger bij patiënten zonder spontaan herstel. De afkapwaarde, bij patiënten zonder toevoeging van vloeistof, bedroeg 3,5 mmol/l en had een sensitiviteit van 86%, specificiteit van 92% en 90% accuraatheid (59).
C. Troponine (cTnl)
De vasodilatatie, die optreedt in het kader van de inflammatoire reactie door SIRS, zorgt voor een lagere vasculaire weerstand wat resulteert in een stijging van cardiac output. Troponine I wordt gebruikt bij het inschatten van myocardschade. Deze schade is zichtbaar in het bloed als troponineconcentraties meer dan 0,4 µg/l. Wanneer de concentratie 1,5 µg/l overstijgt, is het verdacht voor acuut myocardinfarct.
De patiënten met hogere scores van MOF, gekwantificeerd door de scoremodellen APACHE en SOFA, testen significant (p=0,001, p=0,027) vaker troponine-positief.
Er is geen significant (p=0,046) verschil in concentraties tussen patiënten met spontaan herstel en deze zonder (61).
[33]
4.2 Aangepaste scoremodellen
4.2.1 Gemodificeerde KCC
De statistische gegevens van de originele KCC criteria zijn terug te vinden in Bijlage 4.
Tabel 9: Statistische gegevens van nieuwe modellen, gebaseerd op de King's College Criteria.
FABP1 (vroeg) FABP1 (laat) FABP1 >350 ng/ml (vroeg) FABP1 >350 ng/ml (laat) Sensitiviteit (%) Specificiteit (%) PPV (%) NPV (%) AUC 0,711 0,797 0,651 0,794 Diagnostische accuraatheid (%)
Auteur Karvellas et al., 2017 (60)
Opmerking: PPV: positief predictieve waarde, NPV: negatief predictieve waarde, AUC: area under the curve
Voor de modellen met vroeg en laat geprikte resultaten zijn de statistische waarden van FABP1 gecombineerd met KCC significant (p<0,0001) beter dan deze van KCC alleen. Hetzelfde geldt voor de combinatie waarbij de score wordt berekend met een afkapwaarde van FABP1 (p=0,005, p<0,0001) (60). De bijhorende gegevens van deze modellen zijn terug te vinden in Tabel 9.
KCC kan gecombineerd worden met Gc-globuline. Wanneer de patiënt Gc-globuline concentratie meer dan 40 mg/l heeft en voldoet aan de KCC criteria, heeft deze 72% kans op mortaliteit. Wanneer aan één van deze voorwaarden voldaan is, daalt de PPV voor mortaliteit naar 67% en wanneer geen enkele voldaan is, blijft de kans 26%. De KCC alleen heeft bij deze studie een PPV van 72% en een NPV van 64% (47).
4.2.2 Gemodificeerde MELD
De statistische gegevens van de origine MELD score zijn terug te vinden in Bijlage 2. De gegevens over de nieuwe modellen, opgemaakt uit nieuwe biomerkers en de oude MELD score, zijn te vinden in Tabel 10.
[34]
Tabel 10: Statistische gegevens van nieuwe modellen, gebaseerd op de MELD score.
4COL7S [NH3] 4COL7S en NH3 Leeftijd en transferrine Leeftijd en ferritine M65 (vroeg) M65 (laat) Sensitiviteit (%) 69 92 92 100 83,3 81,3 84,6 Specificiteit (%) 85 73 73 77,8 85,7 82,1 75,7 PPV (%) 75 69 69 46,2 50 65 55 NPV (%) 81 95 95 100 96,8 91,4 93,3 AUC 0,83 0,83 0,90 0,870 0,944 Diagnostische accuraatheid 79 80 80
Auteur Ugamara et al., 2018 (55) Anastasiou et al., 2017 (41)
Bechmann et al., 2010 (35)
Opmerking: PPV: positief predictieve waarde, NPV: negatief predictieve waarde, AUC: area under the curve
De MELD score kan gecombineerd worden met concentratie ammoniak. Wanneer dit gebeurt, blijft de sensitiviteit 92%. De specificiteit, positief predictieve waarde, negatief predictieve waarde en diagnostische accuraatheid stijgen.
MELD combineren met 4COL7S doet de sensitiviteit en negatief predictieve waarde dalen. De andere waarden stijgen wel: specificiteit gaat van 55% naar 85% en positief predictieve waarde gaat van 57% naar 75%.
De bovenstaande combinaties zijn niet statistisch significant (p=0,1537; p=0,2419) verschillend dan de originele MELD score. De enige significante (p=0,0083) verbetering is de combinatie van 4COL7s en Ln([NH3]) samen met MELD (55).
De nieuwe modellen met de combinatie ferritine of transferrine en MELD verhogen de sensitiviteit van de MELD score. De specificiteit is enkel hoger bij het model met ferritine. NPV en PPV zijn ook hoger bij de nieuwe modellen. De statistische resultaten worden berekend met het resultaat van volgende berekeningen: (0,136 x MELD score) + (0,049 x leeftijd (jaren)) − (0,014 x transferrine (mg/ dL)) en (0,132 x MELD score) + (0,04 x leeftijd (jaren)) + (1,114 x log(ferritine) (μg/L)). De optimale waarden die mortaliteit voorspellen zijn respectievelijk 3,307 en 9,331. Beiden scoren op alle vlakken beter dan de KCC. De specificiteit vormt hierop een uitzondering (41).
Wanneer de MELD score wordt gemodificeerd door bilirubine te vervangen door M65, verandert de optimale afkapwaarde van 25,5 naar 53,5. De waarde van het nieuw model kan op 2 momenten worden berekend: op dag van opname en wanneer M65 zijn piekwaarde bereikt. De AUC van MELD stijgt significant op beide momenten: van 0,808 naar 0,870 (p<0,001) en van 0,885 naar 0,944 (p<0,001). Specificiteit van het nieuwe model, op moment van hoogste concentratie M65, is de enige waarde die niet gestegen is (35).
[35]
MELD score combineren met Lect2, creatinine, bilirubine, galzuren en INR geeft een concordantie met overleving van 80,9%. MELD score in combinatie met Lect2 gaf een concordantie van slechts 75% (54).
4.2.3 Gemodificeerde ALFSG
De statistische gegevens van de origine ALFSG-index zijn terug te vinden in Bijlage 3.
Tabel 11: Statistische gegevens van nieuwe modellen, gebaseerd op de ALFSG-index.
Samenstelling FABP1 (vroeg) FABP1 (laat) FABP1 >350ng/ml (vroeg) FABP1 >350ng/ml (laat) Fosfor en log(M30) Fosfor en log(M30) (APAP) Sensitiviteit (%) 83,4 80,6 Specificiteit (%) 69 78,1 PPV (%) NPV (%) AUC (%) 0,766 0,815 0,720 0,818 0,822 Diagnostische accuraatheid (%) 76,4 79,1
Auteur Karvellas et al., 2017 (60) Rutherford et al., 2012 (62)
Opmerking: PPV: positief predictieve waarde, NPV: negatief predictieve waarde, AUC: area under the curve
Voor het model dat gevormd wordt met biomerkers geprikt op dag van opname zijn de statistische waarden van FABP1 gecombineerd met ALFSG significant (p=0,0008) beter dan deze van KCC alleen. Wanneer de combinatie gebeurt met een afkapwaarde voor FABP1 is er geen significant (p=0,077) verschil te meten. Bij de late metingen, waarbij KCC een AUC heeft van 0,711, scoort zowel FABP1 als de berekening met een afkapwaarde significant (respectievelijk p=0,0012, p=0,0048) beter dan ALFSG-index alleen (60).
De ALFSG-index kan ook worden veranderd van samenstelling: etiologie en vasopressoren verlaten het model en fosfor en M30 komen erbij. Dit nieuwe model scoort significant beter dan KCC (p=0,002; p=0,003) en MELD (p=0,001; p=0,0005) in 2 verschillende onderzochte groepen (62). De bijhorende resultaten van deze nieuwe modellen zijn terug te vinden in Tabel 11.
[36]
4.2.4 Nieuwe scores
Tabel 12: Statistische gegevens van nieuwe modellen.
Samenstelling Aantal bloedplaatjes Log10(INR)
APAP etiologie Coma grade (3/4) Log(hepcidine +1)
Aantal leukocyten Actine vrij Gc-Globuline Creatinine Sensitiviteit (%) 81 88 Specificiteit (%) 79,6 100 PPV (%) 100 NPV (%) 70 AUC 0.87 0,954 Diagnostische accuraatheid (%) 90,63
Auteur Spivak et al., 2019 (40) Bagchi et al., 2015 (49)
Opmerking: PPV: positief predictieve waarde, NPV: negatief predictieve waarde, AUC: area under the curve
De MELD score is inferieur qua sensitiviteit en specificiteit tegenover een nieuwe model op basis van hepcidine. Ook ALFSG-index haalt met sensitiviteit van 73,8% en specificiteit van 69,5% minder hoge waarden (40).
Vanaf een resultaat van 0,34, bij het model op basis van Gc-globuline, kan mortaliteit voorspeld worden. De diagnostische accuraatheid van de nieuwe score was dezelfde als deze van de MELD score met een afkapwaarde vanaf 30,5 voor mortaliteit. De sensitiviteit was hoger dan deze van KCC van niet-paracetamol oorzaken, maar kon deze van de MELD score niet overtreffen. Hetzelfde geldt voor de negatief predictieve waarde. Specificiteit en positief predictieve waarden waren telkens hoger dan deze berekend voor KCC en MELD (49).
[37]
5. Discussie
Er zijn heel wat biomerkers die onderzocht worden om prognose bij acuut leverfalen te voorspellen. De meerderheid blijkt significant te verschillen in concentraties tussen ALF- patiënten en gezonde controles. Om een prognostische waarde te kunnen hebben, moeten er tevens verschillen zijn in concentratie tussen aan- en afwezigheid van spontaan herstel. Bij troponine en VWF is dit niet gemeten, waardoor ze niet gebruikt kunnen worden. De stijging van VWF bij ALF-patiënten kan te wijten zijn aan zijn extra functie als acutefase-eiwit. Bij andere biomerkers is er wel een verschil aanwezig tussen de groepen, maar bereikt het verschil geen significantie. Voorbeelden hiervan zijn osteopontine en suPAR. Ook deze biomerkers zijn dus niet bruikbaar.
Soms is de prognostische waarde van een biomerker sterk afhankelijk van het moment waarop deze geprikt wordt. Een voorbeeld hiervan is alfa-foetoproteïne: op dag van opname hebben patiënten met slechte prognose hogere concentraties dan deze met goede prognose. Tijdens de eerste drie dagen stijgen de concentraties bij spontaan herstel zodat het eerder gemeten verschil verdwijnt. Dit wordt ook duidelijk wanneer gekeken wordt naar de verschillende oorzaken: paracetamolintoxicatie had een overleving van 74% en vertoonde de lage intitiële concentraties die stegen, in tegenstelling tot de groep met andere oorzaken waar de overleving slechts 24% bedroeg. Dit fenomeen vormt een uitdaging bij het gebruik van alfa-foetoproteïne als biomerker omdat het moment van opname enorm kan verschillen tussen ALF-patiënten. Ook bij Gc-globuline is het gemeten verschil in concentraties tussen wel en geen spontaan herstel tijdsafhankelijk. Bij moment van opname is er tussen de twee groepen geen verschil te meten. Na dag twee van opname is er een stijging te zien bij patiënten met spontaan herstel, die er niet is bij deze zonder. Vanaf dit moment (dag drie) is er dus wel een verschil te meten waarbij 34 µg/ml mortaliteit kan voorspellen. De sensitiviteit van deze meting overstijgt deze van KCC. Ook 40 mg/l en 124 mg/l kunnen mortaliteit voorspellen. Wanneer Gc-globuline (afkapwaarde 40 mg/l) wordt gecombineerd met KCC, blijft de positieve predictieve waarde zowaar gelijk. De combinatie geeft dus geen voordeel tegenover KCC alleen. Gc-globuline maakt tevens deel uit van een volledig nieuwe score, waarbij een resultaat hoger dan 0,34 mortaliteit voorspeld. De sensitiviteit was superieur aan deze van KCC, maar inferieur aan deze van MELD. De diagnostische accuraatheid oversteeg deze van MELD wel. Dit model werd gecreëerd in dezelfde studie die de afkapwaarde van 124 mg/l berekende. Deze afkapwaarde ligt heel wat hoger dan de andere twee en staat dus ter discussie. Voor de nieuwe score wordt met gemiddelde concentraties gewerkt, waardoor deze resultaten wel goed geïnterpreteerd kunnen worden. De significantie van deze resultaten werd echter niet getest.
[38]
De groep met paracetamolintoxicatie (42% van de populatie) toont hogere Gc-globuline in vergelijking met overige oorzaken. De algemene overleving is 47%, met een groot verschil tussen paracetamolintoxicatie (75%) en de non-paracetamolintoxicatie (16%). Dit kan het verschil in concentraties tussen de twee groepen verklaren. Bij paracetamolintoxicatie wordt geen verschil gevonden tussen wel en geen spontaan herstel. Dit wordt wel gevonden bij de andere oorzaken, waarbij 80 mg/l de afkapwaarde blijkt te zijn. Dit kan betekenen dat deze biomerker niet bruikbaar is bij paracetamolintoxicatie. Door de grote variatie in afkapwaarden is er nood aan nieuw onderzoek voordat deze biomerker kan gebruikt worden.
Er zijn nog biomerkers die mits verder onderzoek bruikbaar kunnen zijn. Zo vertonen patiënten met spontaan herstel lagere concentraties fosfor en dit voor zowel paracetamolintoxicatie als bij andere oorzaken. De patiënten met concentraties lager dan 2,5 mg/dl hebben dus een betere prognose. Deze waarneming is vooral belangrijk bij het optimaliseren van de behandeling: toedienen van extra fosfor kan de overleving van patiënten met concentraties tot 5,0 mg/ml verhogen, maar heeft geen effect bij hogere concentraties. Een ideale afkapwaarde waarbij fosfortherapie geen nut meer heeft en de patiënt dus op de transplantatielijst terecht komt, moet nog worden berekend. Ook bij ADAMTS13 is (nog) geen afkapwaarde beschikbaar die de prognostische waarde van de biomerker kan objectiveren. ADAMTS13 is minder actief bij ALF, waarbij de meeste activiteit gemeten wordt bij de patiënten met spontaan herstel. Paracetamolintoxicatie gaat gepaard met hogere activiteit dan de andere oorzaken en dit zou verklaard kunnen worden door de hogere kans op overleving die hiermee gepaard gaat. Dat zou betekenen dat hoge activiteit een goede prognose kan voorspellen. Deze hypothese kan echter niet gestaafd worden door het ontbreken van gegevens over overleving per etiologie. Voor procalcitonine is er een gelijkaardige hypothese. Deze biomerker toont geen verschil bij aan- of afwezigheid van infectie bij ALF-patiënten. Het is bij beide verhoogd en vrij specifiek (96,5%) bij het vaststellen van ALF. Wanneer naar de subgroepen van oorzaken wordt gekeken, is er wel een verschil te zien: bij non-paracetamol is PCT wel hoger bij infecties. De paracetamolpopulatie (51%) toont geen verschil in PCT. Dus de initiële hypothese stelt dat PCT niet persé met infectie is gecorreleerd maar wel met SIRS, een gevreesde complicatie bij ALF-patiënten. Deze hypothese wordt echter weerlegd wanneer SIRS en non-SIRS onderling worden vergeleken en geen significant verschil kan worden gevonden. Er valt op te merken dat bij één van de onderzochte populaties, de overlevingsgraad bij paracetamolintoxicatie 100% bedroeg. De overlevingsgraad bij andere oorzaken was maar de helft zo hoog, namelijk 51%. Dan volgt de hypothese dat PCT eerder gerelateerd is aan de kans op spontaan herstel dan op de aanwezigheid van infecties. Het testen van PCT-concentraties tussen aan- en afwezigheid van spontaan herstel werd echt nog niet uitgevoerd.
[39]
Bij adhesiemoleculen PECAM-1 en ICAM-1 is het significant verschil tussen wel en geen spontaan herstel aanwezig en is tevens een afkapwaarde bepaald. Bij deze afkapwaarde werd geen statistische gegevens vermeld, waardoor vergelijken met bestaande scoremodellen niet mogelijk is en de prognostische waarde niet kan worden geobjectiveerd.
Hoge concentraties ammoniak worden gevonden bij patiënten met hoge HE-graden en zonder spontaan herstel. Bij moment van opname voorspelt 120-124 µmol/l mortaliteit. De sensitiviteit is superieur aan deze van MELD en KCC. De specificiteit is beter dan deze van MELD, maar presteert net niet beter dan KCC. Piekwaarden, hoger dan 100 µmol/l, binnen de eerste 72 uur worden ook geassocieerd met mortaliteit. De hoogte van concentraties kan het moment van sterven niet voorspellen. Ze voorspellen wel de kans op het ontwikkelen van hogere HE-graden. Cytochroom C is tevens ook hoger bij patiënten met hoge HE-graden. Als de concentraties ammoniak de mortaliteit kan voorspellen door de relatie met hoge HE-graden, kan dit ook zo zijn voor cytochroom C. Verder onderzoek is nodig om de relatie tussen cytochroom C en spontaan herstel vast te stellen.
Het vergelijken van de statistische resultaten is moeilijk door verschillende waarden die voor de huidige scoremodellen berekend werden. Wanneer er geen gegevens beschikbaar zijn over