Detail nr. 23 Behandelingsduur Behandelingsduur DVT
Antistolling 3 of 6 maanden na eerste idiopathische DVT: nieuwe inzichten 2021
Uitgangsvraag
Is 6 maanden of 3 maanden antistolling aan te bevelen bij volwassen patiënten met een eerste idiopathische DVT?
PICO
Patiënten Volwassen patiënten met een eerste idiopathische (unprovoked) DVT Interventie 6 maanden antistolling
Vergelijking 3 maanden antistolling
Uitkomstmaten Recidief veneuze trombo-embolie (inclusief persisterende klachten) Niet-ernstige bloeding
Ernstige bloeding Sterfte
Achtergrond
De duur van de antistollingsbehandeling bij DVT wordt bepaald door de balans tussen preventie van een recidief of van complicaties van de DVT (longembolie, posttrombotisch syndroom) enerzijds, en het risico op complicaties van de behandeling (vooral bloedingen) anderzijds. Ook het ongemak van de behandeling en de kosten moeten worden meegewogen. Ten tijde van de ontwikkeling van deze standaard (2015) is de behandelduur voor idiopathische DVT, op basis van de toenmalige evidence, gehandhaafd op 6 maanden. In de nadien verschenen multidisciplinaire
Richtlijn Antitrombotisch beleid werd de behandelduur echter op 3 maanden gesteld. 93 De publicatie van de nieuwe LTA Antistollingszorg noopt tot actualisering van de behandelduur
Methoden
In PubMed en Embase is in oktober 2020 een systematische literatuurzoekactie uitgevoerd naar SR’s en RCT’s.
Resultaten
De zoekactie leverde geen geschikte SR op, maar wel 4 RCT’s waarin patiënten werden
gerandomiseerd naar 3 of 6 maanden antistolling. 94959691 Daarnaast werd een meta-analyse met individuele patiëntendata (IPD-MA) gevonden waarin verschillende duren van antistolling met elkaar werden vergeleken. 62 Deze patiëntendata waren verkregen via een
samenwerkingsverband tussen de auteurs van 7 onderzoeken (en dus niet door een systematisch literatuuronderzoek).
Onderzoekskarakteristieken
Schulman 1985 94 betrof een RCT naar de duur van antistolling na een DVT, uitgevoerd in 1 ziekenhuis in Zweden. In 1 tak van het onderzoek werden patiënten met een eerste DVT van onbekende of permanente oorzaak (n = 40) gerandomiseerd naar 3 maanden (n = 20) of 6 maanden (n = 20) antistolling met warfarine (INR 2,5-4,8). Bij alle patiënten werd veneuze-occlusieplethysmografie uitgevoerd ten tijde van de diagnose, aan het eind van de
antistollingsbehandeling en 3, 6, 9 en 12 maanden na het eind van de antistolling. Op deze tijdstippen werden ook bloedingen en andere bijwerkingen nagevraagd. Daarna werden de patiënten klinisch vervolgd (minder intensief, niet in het kader van het onderzoek) gedurende 3-15 maanden.
Pinede 2001 95 betrof een RCT naar de duur van antistolling na een eerste VTE, uitgevoerd in ziekenhuizen in Frankrijk. In 1 tak van het onderzoek werden patiënten met een
symptomatische proximale DVT of een longembolie gerandomiseerd naar 12 weken (n = 270) of 24 weken (n = 269) antistolling met de vitamine K-antagonist fluindione (INR 2,0-3,0). Van de deelnemers had 45% een idiopathische VTE; 55% had ≥ 1 permanente of tijdelijke risicofactor. De patiënten werden 15 maanden gevolgd, met meetmomenten op 1,5, 3, 6 en 15 maanden na randomisatie. Uitkomstmaten waren recidief VTE en bloeding (ernstig, niet-ernstig of fataal). Agnelli 2003 96 betrof een RCT naar de duur van antistolling na een eerste longembolie, uitgevoerd in ziekenhuizen in Italië. In 1 tak van het onderzoek werden patiënten met een symptomatische longembolie die geassocieerd was met een tijdelijke risicofactor, na 3 maanden antistolling met warfarine of acenocoumarol (INR 2,0-3,0), gerandomiseerd naar stoppen (n = 70) of verlenging van de antistolling met nog eens 3 maanden (n = 75). De patiënten werden gemiddeld 33,8 maanden gevolgd, met meetmomenten op 3, 6 en 12 maanden na randomisatie, en vervolgens elke 6 maanden. Uitkomstmaten waren recidief VTE, sterfte en ernstige bloeding. Campbell 2007 91 betrof een RCT naar de duur van antistolling na een VTE, bij voorkeur (maar niet noodzakelijk) bevestigd met aanvullend onderzoek. Het onderzoek werd uitgevoerd in ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk bij patiënten met een DVT of longembolie zonder permanente risicofactoren. De patiënten werden gerandomiseerd naar 3 maanden (n = 369) of 6 maanden (n = 380) antistolling (in principe warfarine, maar een ander cumarinederivaat was ook mogelijk, INR 2,0-3,5). De patiënten werden 1 jaar gevolgd met meetmomenten op 3, 6 en 12 maanden. Uitkomsten waren sterfte aan VTE, falen van behandeling (inclusief recidief tijdens behandeling), recidief na behandeling en ernstige bloeding.
Boutitie 2011 62 betrof een meta-analyse van gepoolde individuele patiëntendata uit 7 RCT’s naar verschillende duren van antistolling bij VTE. Geïncludeerd werden patiënten met een objectief bevestigde (idiopathische of secundaire) VTE zonder maligniteit (n = 2925), die antistolling kregen met een vitamine K-antagonist (INR 2,0-3,0 of 2,0-2,85). De deelnemers werden gerandomiseerd over 2 verschillende behandelduren en enige tijd prospectief gevolgd, waarbij een eventueel recidief ook objectief werd vastgelegd. Daarnaast werd in 1 onderzoek een cohort geïncludeerd waarin de patiënten 3 maanden werden behandeld. In totaal werden 2925 patiënten geïncludeerd; 1046 patiënten 3 maanden behandeld en 776 patiënten 6 maanden (idiopathisch en secundair bij elkaar genomen).. In een deel van de analyses is onderscheid gemaakt naar provoked VTE (met tijdelijke risicofactor) en unprovoked VTE (zonder tijdelijke risicofactor; aanwezigheid van een chronische medische conditie anders dan kanker viel hier ook onder), en naar locatie van de initiële VTE (longembolie, proximale DVT, distale DVT). De grootste van de door ons geïncludeerde RCT’s Campbell 2007 91 werd in Boutitie uitgesloten en ook Schulman 1985 94 is niet gebruikt.
Effectiviteit en bijwerkingen
Tabel 10 Duur antistolling bij patiënten met een eerste idiopathische DVT: 6 maanden versus 3 maanden
Uitkomstmaat,
follow-up Resultaten Absoluut verschil3 maanden 6 maanden Kwaliteit van bewijs(zekerheid van het effect) Samenvatting Recidief VTE
12-34 maanden RR 0,91(95%-BI 0,64 tot 1,28)
Gebaseerd op data van 1473 patiënten in 4 onderzoeken
86
per 1000 78per 1000 Laagdoor ernstig indirect bewijs,
door ernstige onnauwkeurigheid 1 Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil tussen 3 en 6 maanden behandeling
Verschil 8 minder per 1000 (95%-BI 31 minder tot 24 meer) Recidief VTE uit IPD,
totale populatie 24 maanden HR 0,8 (95%-BI 0,51 tot 1,25) Gebaseerd op data van 1822 patiënten in 7 onderzoeken HR gecorrigeerd, absolute aantallen niet 68
per 1000 70per 1000 Zeer laagdoor ernstig risico op bias,
door ernstig indirect bewijs, door ernstige
onnauwkeurigheid 2
We zijn onzeker, maar mogelijk is er niet of nauwelijks verschil Verschil 2 meer per 1000
(verschil gebaseerd op HR 13 minder per 1000 (95%-BI 33 minder tot 16 meer)) Recidief VTE uit IPD,
initieel idiopathisch 24 maanden HR en 95%-BI niet gerapporteerd Gebaseerd op data van 1482 patiënten in 6 onderzoeken 92
per 1000 85per 1000 Zeer laagdoor ernstig risico op bias,
door ernstig indirect bewijs, door ernstige
onnauwkeurigheid 3
We zijn onzeker, maar mogelijk is er niet of nauwelijks verschil Verschil 7 minder per 1000
(95%-BI niet bekend) Ernstige bloeding
12-34 maanden RR 1,92(95%-BI 0,76 tot 4,86)
Gebaseerd op data van 1513 patiënten in 4 onderzoeken
9
per 1000 17per 1000 Laagdoor ernstig indirect bewijs,
door ernstige
onnauwkeurigheid 4
Mogelijk geeft 6 maanden behandeling een hoger risico op een ernstige bloeding dan 3 maanden behandeling Verschil 8 meer per 1000
(95%-BI 2 minder - 35 meer) Niet-ernstige bloeding 15-27 maanden RR 0,96 (95%-BI 0,65 tot 1,41) Gebaseerd op data van 619 patiënten in 2 onderzoeken 148 per 1000 142 per 1000 Zeer laag
door zeer ernstig indirect bewijs, door ernstige
onnauwkeurigheid 5
We zijn onzeker over een verschil Verschil: 6 minder per 1000
(95%-BI 52 minder - 61 meer) Sterfte
12-34 maanden RR 1,31(95%-BI 0,81 tot 2,12)
Gebaseerd op data van 1670 patiënten in 4 onderzoeken
34
per 1000 45per 1000 Laagdoor ernstig indirect bewijs,
door ernstige
onnauwkeurigheid 6
Mogelijk geeft 6 maanden behandeling een hoger risico op sterfte dan 3 maanden behandeling Verschil 11 meer per 1000
(95%-BI 6 minder - 38 meer)
IPD = individuele patiëntendata; RR = relatief risico; HR = hazard ratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; VTE = veneuze trombo-embolie. 1. Indirect bewijs: Ernstig. De populatie komt in geen enkel onderzoek goed overeen met de doelpopulatie (eerste idiopathische DVT die door de huisarts wordt behandeld). In de meeste onderzoeken is een combinatie van DVT en PE gebruikt, en zijn zowel patiënten zonder bekende risicofactoren als patiënten met persisterende/permanente of tijdelijke risicofactoren meegenomen. Onnauwkeurigheid: Ernstig. Slechts weinig events (121).
2. Risico op bias: Ernstig. Geen blindering en geen intention-to-treat. Bovendien is de randomisatie ongedaan gemaakt door de indirecte vergelijkingen. De ruwe getallen wijken sterk af van de gecorrigeerde HR.
Indirect bewijs: Ernstig. Het betreft grotendeels indirecte vergelijkingen, dat wil zeggen dat de patiënten die 3 maanden behandeld zijn in de meeste gevallen niet afkomstig zijn uit dezelfde RCT's als de patiënten die 6 maanden behandeld zijn. Daarnaast betreft het een combinatie van secundaire en idiopathische VTE, en zowel DVT als longembolie.
Onnauwkeurigheid: Ernstig. Slechts weinig events (173).
3. Risico op bias: Ernstig. Geen blindering en geen intention-to-treat. Bovendien is de randomisatie ongedaan gemaakt door de indirecte vergelijkingen.
Indirect bewijs: Ernstig. Het betreft grotendeels indirecte vergelijkingen, dat wil zeggen dat de patiënten die 3 maanden behandeld zijn in de meeste gevallen niet afkomstig zijn uit dezelfde RCT's als de patiënten die 6 maanden behandeld zijn. Daarnaast betreft het een combinatie van DVT en longembolie.
Onnauwkeurigheid: Ernstig. Slechts weinig events (132).
4. Indirect bewijs: Ernstig. De populatie komt in geen enkel onderzoek goed overeen met de doelpopulatie (eerste idiopathische DVT die door de huisarts wordt behandeld). In de meeste onderzoeken is een combinatie van DVT en PE gebruikt, en zowel geen bekende,
persisterende/permanente als tijdelijke risicofactoren zijn meegenomen. Onnauwkeurigheid: Ernstig. Slechts weinig events (26).
5. Indirect bewijs: Zeer ernstig. De populatie komt in geen enkel onderzoek goed overeen met de doelpopulatie (eerste idiopathische DVT die door de huisarts wordt behandeld). In de meeste onderzoeken is een combinatie van DVT en PE gebruikt, en zijn zowel patiënten zonder bekende risicofactoren als patiënten met persisterende/permanente of tijdelijke risicofactoren meegenomen. Daarnaast is de uitkomstmaat niet goed gedefinieerd. Daarom afgewaardeerd met 2 niveaus.
Onnauwkeurigheid: Ernstig. Slechts zeer weinig events (90).
6. Indirect bewijs: Ernstig. De populatie komt in geen enkel onderzoek goed overeen met de doelpopulatie (eerste idiopathische DVT die door de huisarts wordt behandeld). In de meeste onderzoeken is een combinatie van DVT en PE gebruikt, en zijn zowel patiënten zonder bekende risicofactoren als patiënten met persisterende/permanente of tijdelijke risicofactoren meegenomen.
Conclusies
Mogelijk is er niet of nauwelijks verschil in het risico op recidief VTE tussen 3 of 6 maanden behandeling met antistolling (kwaliteit van bewijs is laag).
Mogelijk leidt 6 maanden behandeling met antistolling tot een hoger risico op ernstige bloedingen en sterfte dan 3 maanden behandeling (kwaliteit van bewijs is laag).
Van bewijs naar aanbeveling
Voor- en nadelen
Op grond van de evidence lijkt er geen verschil tussen behandeling gedurende 3 dan wel 6 maanden wat betreft het optreden van een recidief VTE. Een behandelduur van 6 maanden lijkt daarom niet effectiever dan 3 maanden. In het algemeen is een kortere behandelduur te verkiezen vanwege het risico op bijwerkingen. Het risico op ernstige bloedingen en sterfte is mogelijk groter bij 6 maanden behandeling, maar er is te weinig evidence om hier een gefundeerde uitspraak over te doen.
Kwaliteit van bewijs
De kwaliteit van bewijs is laag.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Gebruik van antistolling is belastend, kan ernstige en minder ernstige bijwerkingen hebben (die niet zijn onderzocht) en brengt kosten met zich mee.
Kosten
Bij een DOAC zijn de kosten van 6 maanden behandeling ongeveer 2 × zo hoog als die van 3 maanden behandeling. Bij een cumarinederivaat is dit verschil minder groot omdat de kosten vooral zitten in het opstarten en monitoren van de behandeling en minder in de kosten van het geneesmiddel zelf.
Aanvaardbaarheid
Lange tijd was de aanbevolen behandelperiode bij idiopathische DVT 6 maanden. Omdat de trombose spontaan ontstond, wilde men een veilig lange behandelperiode vanuit de gedachte dat er een onderhoudende trombogene factor aanwezig is die langer behandelen noodzakelijk maakt dan bij secundaire trombose, waarbij de oorzaak in de regel snel weggenomen kan worden. Op grond van de beschreven evidence is 6 maanden antistolling niet evident effectiever dan 3
maanden en leidt mogelijk tot meer bloedingen en sterfte. In algemene zin duurt een behandeling zo lang als nodig, en zo kort mogelijk. Mede omdat 3 maanden antistolling al enige jaren de aanbevolen behandeling is in de tweede lijn, zal deze aanpassing voor de meeste huisartsen aanvaardbaar zijn.
Haalbaarheid
Waarom deze aanbeveling?
Er is geen overtuigend bewijs dat 6 maanden antistolling effectiever is dan 3 maanden bij patiënten met een eerste idiopathische DVT, terwijl langere behandeling wel een grotere belasting, mogelijk een grotere kans op bijwerkingen en hogere kosten met zich meebrengt. Bovendien wordt in de tweede lijn al meerdere jaren slechts 3 maanden behandeld, waarna een afweging kan worden gemaakt de behandeling onbepaalde tijd voort te zetten om recidieven te voorkomen. Dit heeft geleid tot een sterke aanbeveling voor 3 maanden behandeling.
Aanbeveling (sterk voor)