30 Tabel 10: distributie van de QALY's
QALY’s zonder HST QALY’s met HST Incrementeel aantal QALY’s
Gezond 8,3420 8,6141 0,2720 CHZ 0,0293 0,0158 -0,0135 CHZ+ 0,1143 0,0609 -0,0534 Beroerte 0,0142 0,0182 0,0040 Beroerte+ 0,0624 0,0792 0,0168 Borstkanker 0,0206 0,0213 0,0007 Borstkanker+ 0,1374 0,1405 0,0031 Osteoporose 0,2522 0,1963 -0,0558 Fracturen 0,0157 0,0122 -0,0035 Fracturen+ 0,0605 0,0468 -0,0137
Figuur 4: Vergelijking van het aantal QALY’s met en zonder HST
Tabel 10 stelt de verdeling van de QALY’s over de verschillende aandoeningen weer. Deze cijfers stellen niet alleen voor welke levenskwaliteit bij de verschillende gezondheidstoestanden hoort, maar hangen eveneens af van het aantal vrouwen dat zich in de respectievelijke toestanden bevindt. Zo zal het aantal vrouwen dat zich na 20 jaar opvolging in de toestand CHZ bevindt een stuk kleiner zijn in de interventiegroep dan in de controlegroep. Het aantal QALY’s wordt vervolgens berekend door het aantal vrouwen te vermenigvuldigen
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
QALY's zonder HST QALY's met HST
GEZOND CHZ CHZ+
BEROERTE BEROERTE+ BORSTKANKER
BORSTKANKER+ OSTEOPOROSE FRACTUREN
31
met de utiliteit van de toestand in kwestie. Ondanks de verbeterde levenskwaliteit die HST als resultaat heeft, zal voor verschillende aandoeningen het aantal QALY’s kleiner zijn in de interventiegroep dan in de controlegroep, doordat het aantal vrouwen met deze aandoening afneemt onder hormoonbehandeling. Dit wordt gecompenseerd doordat in de interventiegroep meer vrouwen gezond blijven, aan een hogere levenskwaliteit. Figuur 4 stelt een vergelijking in het aantal QALY’s tussen interventie en controle voor, waarbij ook de onderlinge distributie van het aantal QALY’s tussen de verschillende aandoeningen en de gezonde toestand is weergegeven. Hierbij komt de balk voor de QALY’s van de vrouwen onder hormoonbehandeling hoger uit dan deze voor de controlegroep.
4.3. Kosteneffectiviteitsanalyse
Het resultaat van de IKER is de verhouding van het netto kostenverschil en het verschil in QALY’s. Het verschil is telkens gemaakt tussen de populatie menopauzale vrouwen met HST en de populatie menopauzale vrouwen met de klassieke therapie. Door gebruik te maken van deze IKER is de mate van kosteneffectiviteit van de HST bepaald.
De IKER bedraagt €13 107,75 per QALY.Aangezien in België vaak een drempelwaarde van €35 000 per QALY gehanteerd wordt, betekent dit dat HST kosteneffectief is ten opzichte van de controle, in dit geval de situatie waarin geen behandeling wordt gegeven.
4.4. Sensitiviteitsanalyse
Dankzij de sensitiviteitsanalyse is het mogelijk om het effect ten gevolge van het variëren van de kost van de aandoening, de kost van HST, de utiliteiten, de relatieve risico’s en de transitiekansen op de IKER na te gaan. Deze resultaten zijn visueel voorgesteld in enkele tornado-diagrammen.
Figuur 5 toont het effect van variatie van de verschillende inputparameters op de kosteneffectiviteit. Hieruit blijkt dat de waarde van de IKER bij uitstek zeer sterk gevoelig is aan de parameter ‘relatieve risicoreducties (RRR) coronaire hartziekte (CHZ)’. Dit valt te verklaren door het relatief brede 95% betrouwbaarheidsinterval van deze variabele. Ook variatie in de parameters ‘RRR beroerte’, ‘utiliteit gezond’ (voor zowel de interventie- als de controlegroep) en ‘RRR borstkanker’ heeft een belangrijk effect op de waarde van de IKER. De maximale IKER bedraagt in deze analyse 69 419 euro per QALY, de minimale IKER 7 944 euro per QALY.
32
Figuur 6 en figuur 7 geven het effect van variatie van de verschillende parameters op de teller en de noemer van de IKER (respectievelijk de incrementele kost en het incrementeel aantal QALY’s) weer. Het incrementeel aantal QALY’s is eveneens hoofdzakelijk gevoelig aan variatie van de parameter ‘RRR CHZ’. De incrementele kost is voornamelijk gevoelig aan variatie in de parameters ‘RRR beroerte’ en ‘RRR CHZ’, maar ook de parameter ‘kost HST’ heeft een belangrijke impact.
Figuur 5: Sensitiviteitsanalyse, impact op de kosteneffectiviteit van de interventie
5000 15000 25000 35000 45000 55000 65000
RRR CHZ RRR BEROERTE UTILITEIT GEZOND interventie UTILITEIT GEZOND controle RRR BORSTKANKER KOST HST INCIDENTIE CHZ INDICENTIE BEROERTE RRR OSTEOPOROSE KOST CHZ+ KOST BEROERTE+ KOST BEROERTE KOST CHZ MORTALITEIT BEROERTE OSTEOPOROSE -> FRACTUREN INCIDENTIE OSTEOPOROSE INCIDENTIE BORSTKANKER KOST FRACTUREN+ MORTALITEIT CHZ KOST FRACTUREN MORTALITEIT OSTEOPOROSE KOST BORSTKANKER KOST BORSTKANKER+ KOST OSTEOPOROSE MORTALITEIT FRACTUREN MORTALITEIT BORSTKANKER UTILITEIT FRACTUREN UTILITEIT FRACTUREN+ UTILITEIT BORSTKANKER UTILITEIT OSTEOPOROSE UTILITEIT BEROERTE UTILITEIT CHZ MORTALITEIT GEZOND UTILITEIT BORSTKANKER+ UTILITEIT CHZ+ UTILITEIT BEROERTE+
Kosteneffectiviteit van de interventie (€ per QALY)
33
Figuur 6: Sensitiviteitsanalyse, impact op het incrementeel aantal QALY’s
Figuur 7: Sensitiviteitsanalyse, impact op de incrementele kost
0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25
RRR CHZ UTILITEIT GEZOND interventie UTILITEIT GEZOND controle RRR BEROERTE RRR BORSTKANKER INCIDENTIE CHZ INDICENTIE BEROERTE RRR OSTEOPOROSE UTILITEIT BEROERTE+ MORTALITEIT GEZOND UTILITEIT CHZ+ UTILITEIT BORSTKANKER+ MORTALITEIT CHZ OSTEOPOROSE -> FRACTUREN MORTALITEIT BEROERTE UTILITEIT CHZ UTILITEIT BEROERTE INCIDENTIE OSTEOPOROSE UTILITEIT OSTEOPOROSE UTILITEIT BORSTKANKER INCIDENTIE BORSTKANKER MORTALITEIT OSTEOPOROSE UTILITEIT FRACTUREN+ UTILITEIT FRACTUREN MORTALITEIT FRACTUREN MORTALITEIT BORSTKANKER
Incrementeel aantal QALYs
Afname parameter Toename parameter
€1.600 €1.800 €2.000 €2.200 €2.400 €2.600 RRR BEROERTE RRR CHZ KOST HST RRR BORSTKANKER INDICENTIE BEROERTE INCIDENTIE CHZ KOST CHZ+ KOST BEROERTE+ KOST BEROERTE KOST CHZ MORTALITEIT BEROERTE RRR OSTEOPOROSE MORTALITEIT CHZ INCIDENTIE OSTEOPOROSE KOST FRACTUREN+ OSTEOPOROSE -> FRACTUREN KOST FRACTUREN MORTALITEIT GEZOND INCIDENTIE BORSTKANKER KOST BORSTKANKER MORTALITEIT OSTEOPOROSE KOST BORSTKANKER+ KOST OSTEOPOROSE MORTALITEIT FRACTUREN MORTALITEIT BORSTKANKER Incrementele kost
34
4.5. Probabilistische analyse
Figuur 8 geeft het resultaat van de probabilistische sensitiviteitsanalyse weer in de vorm van een scatterplot. Elk punt geeft de IKER van één berekening van het model weer. In het totaal is dit 10 000 maal uitgevoerd, dus zijn er 10 000 punten weergegeven. De zwarte lijn toont de in België doorgaans gehanteerde grens van kosteneffectiviteit aan, dus €35 000 per QALY. Het merendeel van de punten ligt onder deze grens, wat de robuustheid van het model weerspiegelt.
Figuur 8: Probabilistische analyse
-3.000 -1.000 1.000 3.000 5.000 7.000 9.000 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 IN CR EM EN TE LE K O ST INCREMENTEEL EFFECT
35
Figuur 9 geeft weer hoeveel van de 10 000 simulaties zich onder verschillende mogelijke grenswaarden van betaalbaarheid voor gezondheidswinst bevinden. In België is er geen officieel vastgelegde grens van betaalbaarheid, maar in de praktijk wordt vaak een grens van €35 000 per QALY gehanteerd. Uit de probabilistische analyse blijkt dat 94% van de simulaties een eindresultaat onder deze grens opleveren.
Figuur 9: Kans dat de probabilistische simulaties onder verschillende mogelijke grenswaarden van kosteneffectiviteit liggen 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000 45000 50000 55000 60000 65000 70000 75000 80000 Ka ns d at d e si m ul at ie s be ne de n de g re ns wa ar de li gg en
36
5. Conclusie
Dit gezondheidseconomisch onderzoek suggereert dat het geven van HST aan menopauzale vrouwen kosteneffectief is ten opzichte van geen therapie. In de gesimuleerde populatie bedraagt de IKER €13 107,75 per QALY. Dit is beduidend lager dan de vaak gehanteerde grens van €35 000 per QALY, waardoor HST als kosteneffectief beschouwd kan worden. De sensitiviteitsanalyse toont aan dat de parameters ‘relatieve risicoreductie coronaire hartziekte’, ‘relatieve risicoreductie beroerte’, ‘relatieve risicoreductie borstkanker’ en de utiliteiten in de gezonde groepen de IKER het meest beïnvloeden.
37
6. Discussie
In deze studie wordt onderzocht of het gebruik van hormonale substitutietherapie als behandeling van menopauzale symptomen bij menopauzale vrouwen kosteneffectief is. Dit gebeurt door evaluatie van de effecten van HST op borstkanker, coronaire hartziekte, beroerte en osteoporose. Hiervoor wordt er gebruik gemaakt van een Markovmodel waarbij de startcohorte (vrouwen tussen de 50 en 85 jaar) worden opgevolgd gedurende een periode van 20 jaar. Het is daarbij belangrijk te vermelden dat de behandeling met HST gestart wordt binnen de 10 jaar na de aanvang van de menopauze. Het model toont de impact, geassocieerd aan het gebruik van HST na de menopauze, op de directe kosten voor de maatschappij en de levenskwaliteit van de vrouw (uitgedrukt in QALY’s). Uit de berekeningen van het model wordt een IKER van €13 107,75 per QALY bekomen. Aangezien er in België vaak een drempelwaarde van €35 000 per QALY gehanteerd wordt, kan er geconcludeerd worden dat het gebruik van HST bij menopauzale vrouwen kosteneffectief is ten opzichte van het alternatief waarbij geen behandeling wordt gegeven.
Bij deze studie dienen enkele beperkingen en bedenkingen vermeld te worden.
Ten eerste is het zo dat de mogelijke leeftijd van de vrouwen in de cohorte 50 tot 85 jaar bedraagt, deze vrouwen worden 20 jaar lang opgevolgd (rekening houdende met overlijden). Dit zorgt voor een beperking omdat er in de realiteit zowel menopauzale vrouwen zijn die jonger zijn dan 50 jaar als ouder dan 85 jaar. Aangezien vrouwen niet gedurende deze tijdspanne hormonale substitutietherapie zullen blijven nemen en de therapietrouw ook niet perfect is bij elke persoon, wordt hiermee een overschatting gemaakt van het gebruik van hormonen en de effecten ervan. Verder wordt er in dit model ook van uitgegaan dat alle vrouwen beginnen met HST bij de start van de menopauze (binnen de 10 jaar na aanvang ervan), omdat de literatuur heeft aangetoond dat dit zorgt voor het beste effect op vlak van cardiovasculaire aandoeningen. In de werkelijkheid wordt HST soms op een te oude leeftijd opgestart, wat zorgt voor een groter cardiovasculair risico.
Ten tweede is het model een vereenvoudiging van de werkelijkheid. De vrouwen uit de fictieve cohorte die het model doorlopen kunnen vanuit een gezonde toestand slechts één aandoening krijgen. Zo kan een gezonde vrouw bijvoorbeeld osteoporose krijgen, wat kan leiden tot een osteoporotische fractuur en dan kan ze uiteindelijk overlijden. Het is echter niet mogelijk dat een vrouw naast osteoporose nog borstkanker, een cardiovasculaire aandoening of de combinatie van de drie aandoeningen ontwikkelt. Dit zou het model te ingewikkeld maken.
38
Hierdoor zijn de combinaties van verschillende aandoeningen beperkt. In de realiteit is het echter wel mogelijk om meerdere aandoeningen op hetzelfde moment te ontwikkelen. Verder wordt voor de eenvoud van het model borstkanker niet ingedeeld in primaire en gemetastaseerde borstkanker, maar samen beschouwd als invasieve borstkanker. Om diezelfde reden worden de verschillende types fracturen ook gezamenlijk ingedeeld in de toestand ‘fracturen’. Door de grote verschillen in kosten, mortaliteit en kwaliteit van leven worden osteoporose met en zonder fracturen wél in twee verschillende toestanden besproken. Ook wordt voor de berekening van utiliteiten en kosten van fracturen rekening gehouden met de frequentieverdeling van verschillende types fracturen (wervel, distale voorarm, heup en overige fracturen) op Belgisch niveau. Er wordt eveneens vanuit gegaan dat alle transitiekansen constant blijven over de volledige duurtijd van het model. Er wordt voor de verschillende gezondheidstoestanden opgenomen in het model wel een onderscheid gemaakt tussen het eerste jaar waarin de aandoening optreedt en de verdere opvolging ervan aangezien de kosten, de mortaliteit en de levenskwaliteit sterk kunnen verschillen.
Ten derde zijn niet alle gegevens die gebruikt worden in het model even vergelijkbaar. De data verzameld voor dit onderzoek zijn gebaseerd op verschillende studies en publicaties, waaronder ook buitenlandse literatuur. Wanneer mogelijk wordt er gebruik gemaakt van Vlaamse of Belgische data. Aangezien deze soms ontbreken, wordt er ook gebruik gemaakt van literatuur uit Nederland. Dit omdat de gegevens en de populatie van Belgische buurlanden het meest vergelijkbaar zijn met deze van België. Zo komen de conditionele mortaliteitscijfers van borstkanker, beroerte, osteoporose en osteoporotische fracturen uit België en deze van CHZ uit Nederland. De incidentiecijfers van osteoporose en cardiovasculaire aandoeningen zijn gegevens uit Vlaanderen en niet uit België, terwijl de incidentiecijfers van borstkanker en osteoporotische fracturen wel Belgisch zijn.
Voor alle aandoeningen worden mortaliteitscijfers opgesplitst per leeftijd, maar de gebruikte leeftijdscategorieën variëren per aandoening. De mortaliteit van beroerte na 1 jaar is berekend door de algemene mortaliteit in de gezonde populatie met een factor 2 te verdubbelen, zoals dit ook in het model van N. Verhaeghe gebeurde (34).
Verder dateren de gegevens van verschillende jaartallen. Zo dateren de leeftijdsspecifieke incidentiecijfers van borstkanker bijvoorbeeld van 2017, terwijl deze voor cardiovasculaire aandoeningen (CHZ en beroerte) en osteoporose van 2015 dateren. De incidentie van borstkanker bij vrouwen in Nederland is gestegen in de periode van 1990 tot 2011 met ongeveer 30% en nadien ongeveer gelijk gebleven (51). Deze incidentie is bij vrouwen in België sinds 2004 ook ongeveer gelijk gebleven (52). Dit wil zeggen dat de incidentie van borstkanker van 2017 vergeleken kan worden met deze van 2019. De incidentie van beroerte bij vrouwen in Nederland is sinds 2004 licht aan het dalen (53), wat wil zeggen dat er in dit
39
model sprake kan zijn van een lichte overschatting van deze incidentie. Ook de incidentie van coronaire hartziekte bij vrouwen in Nederland is gedaald (54), wat mogelijk ook een lichte overschatting in het model als gevolg kan hebben. De incidentie van osteoporose bij vrouwen in Nederland is sterk gestegen in de periode van 2002 tot 2005. Na 2005 is de incidentie terug gedaald. De jaren nadien is de incidentie vrij constant gebleven (55). Dit betekent dat de incidentie van 2015 vergelijkbaar is met deze van 2019. De conditionele mortaliteit van beroerte dateert van 2003, deze van coronaire hartziekte van 2010 en deze van osteoporose en borstkanker dateren beide van 2016. Er wordt steeds gebruik gemaakt van de meest recente beschikbare data. Door het ontbreken van enkele recente leeftijdsspecifieke data moest voor bepaalde gegevens gebruik gemaakt worden van gegeven uit oudere jaartallen, zoals bijvoorbeeld uit 2003 in het geval van beroerte.
Ten vierde kunnen enkele bedenkingen gemaakt worden in verband met de kost van de hormonale substitutietherapie. Om de kostprijs van HST te berekenen, wordt er gebruik gemaakt van een generisch preparaat in de laagste dosis. In de realiteit moet er echter rekening gehouden worden met persoonlijke variaties. Niet elke vrouw zal bij het toedienen van de laagste dosis hormoontherapie de gewenste effecten bekomen. Dit wil zeggen dat de prijs zal verhogen bij het opdrijven van de dosis. Daarnaast is het zo dat vrouwen met intra- uteriene anticonceptie (hormoon- of koperspiraal) en vrouwen zonder uterus geen nood hebben aan de combinatietherapie bestaande uit zowel oestrogeen als progesteron. Dit omdat zij reeds beschermd zijn tegen endometriumcarcinomen, in tegenstelling tot de vrouwen met intacte uterus waarbij oestrogeenbehandeling nooit zonder combinatie van progesteron mag gegeven worden (56). Aangezien zij enkel oestrogeen moeten innemen als HST, zal de kostprijs voor deze populatie lager liggen. Ook wordt enkel de directe kost gerelateerd aan de aandoeningen opgenomen in het model. De indirecte kost of de kost ten gevolge van ziekteverzuim wordt niet in rekening gebracht. Zoals eerder vermeld, wordt er wel een opsplitsing gemaakt tussen de kosten in het eerste jaar met de aandoening en de kosten na het eerste jaar. Dit onderscheid is belangrijk aangezien de kosten in het eerste jaar vaak significant hoger zijn. Om de realiteit zo goed mogelijk weer te geven, worden alle gegevens in verband met de kosten van de aandoeningen geïndexeerd zodat deze vergelijkbaar zijn aan de waarde van de euro in 2019.
Ten vijfde valt er op te merken dat er geen consensus bestaat omtrent het type en dosis van de hormonale substitutietherapie. Het is zo dat het type en de dosis van HST gebruikt in de verschillende literatuurbronnen niet eenduidig is. In de bronnen waaruit de relatieve risico’s worden gehaald, wordt niet steeds duidelijk aangegeven om welke HST het gaat of wordt er
40
geen onderscheid gemaakt tussen natuurlijke versus synthetische preparaten enerzijds en orale versus transdermale preparaten anderzijds.
De effecten van HST zijn dosisafhankelijk, zoals reeds eerder beschreven. Dit blijft natuurlijk wel afhankelijk van vrouw tot vrouw. In de literatuur is er sprake van een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (RR 1,74; 95% CI 1,11-2,73) bij het gebruik van hoog gedoseerde orale preparaten (10). Anderzijds geldt dat het geven van oestrogenen in een lage dosis bij het begin van de menopauze het risico op beroerte niet verhoogt (16).
Het relatieve risico voor borstkanker bij gebruik van HST hangt sterk af van het type hormonen dat gegeven wordt. In het model wordt een risicoreductie passend bij de combinatie van natuurlijk oestrogeen en progesteron aangewend, waarbij het risico op borstkanker niet verhoogd is ten opzichte van de controlepopulatie (RR = 1; 95% CI 0,83-1,22). In deze studie kreeg slechts 1,3% van de vrouwen het synthetische hormoon CEE, andere vrouwen kregen oestradiol toegediend (41). De relatieve risico’s voor coronaire hartziekte en voor beroerte gebruikt in het model, komen uit een systematische review waarin zowel studies die natuurlijke hormonen als studies die synthetische hormonen bestudeerden werden opgenomen (10). In de literatuur worden echter vele studies gevonden waarin alleen naar de effecten van de synthetische hormonen CEE en MPA wordt gekeken, waarbij de relatieve risico’s voor borstkanker en coronaire hartziekte regelmatig een stuk hoger liggen dan deze voor natuurlijke hormonen (57). Dit kan mogelijk het gunstige resultaat van deze kosteneffectiviteitsanalyse in vergelijking met enkele andere studies verklaren. Bij de literatuurstudie viel het gebrek aan gerandomiseerd gecontroleerde studies met dergelijke natuurlijke hormonen op, er is nood aan verder onderzoek van deze aard.
41
7.
Referentielijst1. Statbel. Sterftetafels en levensverwachting [Available from:
https://statbel.fgov.be/nl/themas/bevolking/sterfte-en-levensverwachting/sterftetafels-en- levensverwachting#figures.
2. Depypere H, De Sutter P, Jacquemyn Y, Vergote I. Handboek gynaecologie. Leuven: Acco; 2017.
3. Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. Menopausal Symptoms and Their Management. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44(3):497-515.
4. Donnez J, Dolmans MM. Natural hormone replacement therapy with a functioning ovary after the menopause: dream or reality? Reprod Biomed Online. 2018;37(3):359-66.
5. Depypere H, Pintiaux A, Desreux J, Hendrickx M, Neven P, Marchowicz E, et al. Coping with menopausal symptoms: An internet survey of Belgian postmenopausal women. Maturitas. 2016;90:24- 30.
6. Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, et al.
Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality: The Women's Health Initiative Randomized Trials. Jama. 2017;318(10):927-38.
7. McNeil M. Menopausal Hormone Therapy: Understanding Long-term Risks and Benefits. Jama. 2017;318(10):911-3.
8. Lobo RA. Hormone-replacement therapy: current thinking. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(4):220-31.
9. Lobo RA. Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am J Obstet Gynecol. 1995;173(3 Pt 2):982-9.
10. Boardman HM, Hartley L, Eisinga A, Main C, Roque i Figuls M, Bonfill Cosp X, et al. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2015(3):Cd002229.
11. Sood R, Faubion SS, Kuhle CL, Thielen JM, Shuster LT. Prescribing menopausal hormone therapy: an evidence-based approach. Int J Womens Health. 2014;6:47-57.
12. Kanis JA, Borgstrom F, Compston J, Dreinhofer K, Nolte E, Jonsson L, et al. SCOPE: a scorecard for osteoporosis in Europe. Arch Osteoporos. 2013;8:144.
13. Depypere HT, Tummers P, De Bacquer D, De Backer G, Do M, Dhont M. Number of women needed in a prospective trial to prove potential cardiovascular benefit of hormone replacement therapy. Climacteric. 2007;10(3):238-43.
14. Ferretti MT, Iulita MF, Cavedo E, Chiesa PA, Schumacher Dimech A, Santuccione Chadha A, et al. Sex differences in Alzheimer disease - the gateway to precision medicine. Nat Rev Neurol. 2018;14(8):457-69.
15. Svatikova A, Hayes SN. Menopause and menopausal hormone therapy in women: cardiovascular benefits and risks. Revista Colombiana de Cardiologia. 2018;25:30-3.
16. Kumar P, Clark ML. Kumar & Clark's clinical medicine. Edinburgh: Saunders/Elsevier; 2012. 17. Lisabeth L, Bushnell C. Stroke risk in women: the role of menopause and hormone therapy. Lancet Neurol. 2012;11(1):82-91.
18. P K, Clark ML. Kumar & Clark's clinical medicine. Edinburgh: Saunders/Elsevier. 2012:991-2. 19. Hodis HN, Mack WJ. A "window of opportunity:" the reduction of coronary heart disease and total mortality with menopausal therapies is age- and time-dependent. Brain Res. 2011;1379:244-52. 20. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med. 2006;21(4):363-6.
21. Bianchini F, Kaaks R, Vainio H. Overweight, obesity, and cancer risk. Lancet Oncol. 2002;3(9):565-74.
22. Key TJ, Allen NE, Spencer EA, Travis RC. The effect of diet on risk of cancer. Lancet. 2002;360(9336):861-8.
23. Kanker St. [Available from: https://www.kanker.be/alles-over-kanker/alle-types- kanker/borstkanker.
24. Zorg En Gezondheid. Statistiek van de doodsoorzaken 2016 [Brussel: Agentschap Zorg en Gezondheid, afdeling Informatie en Zorgberoepen ]. Available from: https://www.zorg-en-
gezondheid.be/cijfers-over-doodsoorzaken-2016.
42
26. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, Stilgren L, Eiken P, Mosekilde L, et al. Effect of