KLINISCHE PRESENTATIES

De exacte gegevens over de prevalentie en incidentie van deze ziekte zijn helaas nog niet bekend. IgG4-RD komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen, en kan zich op elke leeftijd

Figuur 1. Beeldvormende onderzoeken bij patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte

Figuur 1. Beeldvormende onderzoeken bij patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte. A: een 63 jarige man met presentatie vanwege orbitale IgG4-RD. Op PET scan systeemmanifestatie van de ziekte met orbitale (rode pijl), mediastinale/hiliaire lymfeklier (groene pijl), pancreas (blauwe pijl) en prostaatbetrokkenheid (paarse pijl). B: een 52 jarige vrouw met presentatie vanwege orbitale IgG4-RD. Op PET scan ook betrokkenheid van de schildklier/Riedelse thryreoïditis (rode pijlen). C: een 65 jarige man met acute nierinsufficiëntie vanwege hydronefrose beiderzijds (rode pijlen) door IgG4-gerelateerde retroperitoneale fibrose/peri-aortale infiltratie (gele pijl) met obstructie van de urinewegen.

Verder zijn er meerdere studies verschenen die bewijs leveren voor de aansturende rol van verschillende T-cel subsets, waaronder T-helper 2, regulatoire T-cellen, folliculaire T-helper cellen, maar ook de zogenaamde CD4+ cytotoxische T-cellen (15, 16). Het zal nog duidelijk moeten worden welke van deze T-helper subtypes het belangrijkste zijn in de pathogenese. PATHOGENESE

Recente studies geven nieuwe inzichten in het ziekteproces van IgG4-RD, maar de exacte pathogenese blijft nog onduidelijk. Het is met name niet bekend welke factor(en) ervoor zorgt dat het immuunsysteem actief wordt op een manier die uiteindelijk leidt tot het fenotype van IgG4-RD. Het principe van molecular mimicry na een infectie, bijvoorbeeld Helicobacter pylori, werd gesuggereerd, maar het bewijs hiervoor blijft uit. Een recente studie in een cohort van meer dan 50 patiënten met IgG4-RD liet geen verhoogde preva- lentie zien voor helicobacter infectie (10). De IgG4 antilichamen blijken polyklonaal te zijn en er zijn geen specifieke auto-antilichamen gevonden, hetgeen een auto-immuunziek- te onwaarschijnlijk maakt. Er zijn vooralsnog geen monogenetische afwijkingen bekend voor IgG4-RD. Echter, een recente beschrijving van IgG4-RD in een eeneiige tweeling sug- gereert dat een genetische predispositie mogelijk een rol speelt in de pathogenese van de ziekte (11). Een genetisch onderzoek in deze tweeling is echter niet gedaan. Daarnaast hebben wij twee patiënten beschreven met IgG4-RD met een variant in het MTDH gen, waarbij die variant ook bij de vaders van die patiënten voorkomen. MTDH is vooral be- schreven in de oncologie en is betrokkenheid in verschillende processen zoals NF-κB en PI3K-AKT. De prevalentie van deze variant in de IgG4-RD en de exacte rol van deze variant in deze ziekte moeten nog worden uitgezocht.

Wat we wel weten, is dat zowel de B-cellen als de T-cellen een belangrijke rol spelen in de pathofysiologie van de ziekte. De IgG4-antilichamen worden geproduceerd door IgG4 po- sitieve plasmacellen die voortkomen uit B-cellen. Hier volgt uit dat B-cellen een belangrij- ke rol hebben in de pathogenese van IgG4-gerelateerde ziekte (3, 12). De aanwezigheid van IgG4 positieve B-cellen in relatie tot andere subklasse producerende B-cellen is ech- ter nog niet goed bestudeerd. In een recente studie hebben we verhoogde expressie van IgG4 positieve B-cellen in IgG-RD kunnen waarnemen vergeleken met gezonde populatie en vergeleken met sarcoïdose (13). Daartegenover vonden we verlaagde expressie van IgG1 positieve B-cellen. Langdurige blootstelling aan antigen leidt tot een serologische shift van IgG4:IgG1 ratio, zoals dit eerder ook beschreven is bij graspollen en wespen immunotherapie (14). De parallel hieraan suggereert dat ook bij IgG4-RD er sprake is van langdurige activatie van het immuunsysteem, bijvoorbeeld door een pathogeen of aller- geen. Deze hypothese zal de komende jaren verder onderzocht moeten worden.

IgG4 is echter in ongeveer 30% van de histologisch bewezen gevallen binnen de normaal- waarden, wat kan leiden tot misdiagnose (6). Dit maakt het serum IgG4 niet eenduidig te interpreteren. Een verhoogd serum IgG4 kan hooguit de diagnose meer waarschijn- lijk maken of richtinggevend zijn voor verder onderzoek. Wel kan het goed als marker voor ziekte activiteit worden gebruikt, indien het voor start van de behandeling verhoogd is (6). In een studie is aangetoond dat circulerende plasmablasten mogelijk een betere marker zijn in de diagnostiek en monitoring van ziekteactiviteit dan het serum IgG4 (22). Deze methode is echter nog niet overal bruikbaar voor klinische toepassing en de rol van deze plasmablasten moet in meer studies worden aangetoond. We hebben in een studie aangetoond dat combinatie van verschillende B cel subsets en T cel subsets een goede methode is om patiënten met IgG4-RD te onderscheiden van gezonde controles en van patiënten met sarcoïdose (13). Deze methode dient in meer studies te worden onder- zocht en biedt potentie om als biomarker gebruikt te worden. We hebben ook aange- toond dat oplosbare serum interleukine-2 receptor (sIL-2R) in alle patiënten met een actieve IgG4-RD verhoogd is (23). SIL-2R levert geen diagnose, maar geeft de indicatie van actieve T-cellen en kan wel gebruikt worden om ziekte activiteit te monitoren.

Histologisch onderzoek blijft daarom vooralsnog de gouden standaard. De typische histo- morfologische kenmerken van IgG4-RD zijn lymfoplasmocytaire infiltratie, fibrose, vaak flebitis en soms ook infiltratie van eosinofielen (Figuur 3). Immunohistochemisch kun- nen IgG4 positieve plasmacellen worden gevisualiseerd. In de internationale consensus is voor elk orgaan het minimale aantal vereiste IgG4 positieve plasmacellen per high-power field (HPF) afgesproken (24). Daarnaast moet de ratio IgG4 positieve plasmacellen/totaal IgG positieve plasmacellen hoger zijn dan 0.4 (24). Dit is belangrijk, omdat IgG4 positieve plasmacellen, in lagere ratio’s, ook gezien kunnen worden in de weefsels van patiënt- en met bijvoorbeeld granulomatose met polyangiitis (GPA) en de ziekte van Castlemann (25). In ongeveer 30% van patiënten met IgG4-RD is er sprake van perifere eosinofilie wel- ke gepaard kan gaan met eosinofilie in de biopten van aangedaan weefsel (26). IgG4-RD dient dan ook in de differentiaal diagnose te staan van het hypereosinofieel syndroom. Er bestaat vooralsnog het meeste bewijs voor betrokkenheid van T-helper 2 cellen: T-helper

2 cellen, en ook regulatoire T-cellen, komen verhoogd tot expressie in het perifere bloed van patiënten. Daarnaast is er verhoogde expressie van de cytokines die door deze T-cellen worden geproduceerd aangetoond, zowel in het perifere bloed als in de aangedane weef- sels (17, 18). Cytokines, waaronder interleukine (IL)-4 en IL-10 geproduceerd door respec- tievelijk Th2- en regulatoire T-cellen, zorgen voor een klasse switch van B-cellen naar IgG4 producerende B-cellen. Hier is eveneens een parallel te vinden met allergeen immunother- apie, aangezien deze Th2 respons ook is beschreven in de context van het gunstig effect van een dergelijke immunotherapie, waarbij de klasse switch richting IgG4 ten koste van IgE verloopt (19). Transforming growth factor β (TGF-β) en IL-10 hebben naast een regulatoire immunologische werking, een sterk pro-fibrotisch effect (20).

Vergeleken met de andere IgG subklassen zijn IgG4-antilichamen bijzonder qua vorm en functie. Zij fungeren waarschijnlijk vooral als anti-inflammatoire antistoffen. Deze an- tilichamen hebben namelijk twee verschillende antigenbindende fragmenten vanwege een zwakke disulfide binding tussen de twee Fc-fragmenten, waardoor er steeds wille- keurige uitwisseling plaatsvindt van halve IgG4-antilichamen (Figuur 2). Deze antilicha- men zijn dus bivalent. Ze kunnen wel antigenen binden, maar geen immuuncomplexen vormen (2). Daarnaast kan het Fc-fragment van IgG4 geen complement activeren. De IgG4 antilichamen binden niet aan activerende Fc-receptoren, maar waarschijnlijk wel aan remmende FcγRIIb receptoren, zoals dit onder andere gebleken is voor mestcellen (21). Gebaseerd op deze kenmerken zou het mogelijk zijn dat de IgG4-antilichamen geen direct pathogenetische rol spelen in het ziekteproces, maar meer als epifenomeen gezien worden omdat het afweersysteem continu aan het werk is om een chronische ontsteking te onderdrukken.

DIAGNOSTIEK

De diagnostiek van IgG4-gerelateerde ziekte kan lastig zijn. De klinische presentaties van patiënten met IgG4-RD overlappen immers sterk met klinische presentaties van andere aandoeningen, zoals sarcoïdose of een maligniteit. De inflammatoire markers zoals bez- inking en C-reactieve proteïne (CRP) zijn in de meerderheid van de gevallen laag. Bepaling van het serum IgG4 kan wel behulpzaam zijn in de diagnostiek van IgG4-RD. Het serum

239 238

Figuur 3. Histologische plaatjes van een patiënt met IgG4-gerelateerde orbitale ziekte

Figuur 3. Histologische plaatjes van een patiënt met IgG4-gerelateerde orbitale ziekte. A: traanklierbiopt waarin lymfocyteninfiltratie en fibrose te zien is. B: met immunohistochemisch onderzoek worden IgG4 pos- itieve plasmacellen (bruin) aangetoond met gemiddeld 340 (N<100) positieve plasmacellen per high-power field en met een ratio van IgG4/IgG positieve plasmacellen van 0.67.