Is er een specifieke risicobeoordeling voor geneesmiddelen?

Bij de registratie van (dier)geneesmiddelen wordt het risico voor het milieu beoordeeld. Daarvoor wordt een generieke methode gebruikt, waarbij testen worden ingezet die ook gebruikt worden voor andere stofgroepen. Hierdoor is het niet zeker of alle relevante effecten worden beoordeeld. Dit komt enerzijds omdat niet altijd duidelijk is welke effecten specifiek werkende geneesmiddelen op biota zouden kunnen hebben. Anderzijds kunnen niet alle relevante effecten met de

bestaande testen gemeten worden.

3.4.1 Toelatingsbeoordeling van ecotoxicologische effecten

De toelatingsbeoordeling van geneesmiddelen wordt uitgevoerd volgens Europees afgesproken guidance documenten (EMEA (2006) voor

humane geneesmiddelen en EMEA (2000), EMEA (2005) en EMEA

(2008) voor diergeneesmiddelen). Hierbij wordt voor de bepaling van de ecotoxiciteit in eerste instantie gebruik gemaakt van een basisset van testen met waterorganismen: algen, watervlooien en vissen. Met deze toxiciteitsgegevens wordt een veilige concentratie afgeleid, die wordt vergeleken met een geschatte concentratie in het milieu. Deze geschatte concentratie hangt af van het gebruik en de fysisch-chemische

eigenschappen van het geneesmiddel.

De risicobeoordeling van humane geneesmiddelen is gericht op een continue blootstelling. De emissies van humane geneesmiddelen vanuit de RWZI zijn continu, en daarom kunnen ook stoffen die relatief snel afbreken toch continu in het water aanwezig zijn. Deze continue

blootstelling wordt dan ook getoetst aan langdurige ecotoxiciteitstesten. Diergeneesmiddelen kunnen wel met kortdurende pieken in het water komen (afspoeling tijdens regenbuien). Daarom worden voor

diergeneesmiddelen wel in eerste instantie kortdurende

ecotoxiciteitstesten uitgevoerd. Wanneer deze in de beoordeling een risico laten zien, dan worden daarna ook langdurigere testen uitgevoerd. In eerste instantie vindt de risicobeoordeling plaats voor het

compartiment waarin de geneesmiddelen in het milieu terecht komen: water voor humane geneesmiddelen en bodem/mest voor

diergeneesmiddelen. Afhankelijk van het milieugedrag van het middel kan het ook nodig zijn om de risico’s voor andere compartimenten, zoals sediment en grondwater, te beoordelen.

De risicobeoordeling voor het waterecosysteem is gericht op het beschermen van populaties. De standaard ecotoxiciteitstesten kijken dan ook naar effecten die relevant zijn voor het instandhouden van populaties, namelijk overleving, groei en voortplanting. De vraag is echter of er met betrekking tot geneesmiddelen niet te beperkt wordt gekeken, zowel wat betreft de tijd waarover een organisme wordt gevolgd als het type effect waar naar wordt gekeken.

3.4.2 Specifieke werkingsmechanismes

Gewasbeschermingsmiddelen en biociden worden specifiek gemaakt om bepaalde plaagorganismen te bestrijden. Het ‘voordeel’ hiervan is dat de gevoeligheid van het plaagorganisme ook informatie geeft welke

verwante niet-doelwitorganismen gevoelig kunnen zijn. Op basis van het werkingsmechanisme kunnen dan gevoelige testsoorten worden

geselecteerd en die de risico’s voor het ecosysteem beter voorspellen dan de standaardsoorten alleen. De datavereisten voor

onkruidverdelgers en insecticiden zijn een paar jaar geleden uitgebreid met deze gevoelige soorten.

Bij (dier)geneesmiddelen die gebruikt worden tegen bacteriën, parasieten of vlooien, is ook enigszins te voorspellen welke

waterorganismen gevoelig zouden kunnen zijn. Voor middelen tegen andere ziekten is het verband tussen de werking in het ‘doelorganisme’ en de potentieel gevoelige soorten in het ecosysteem niet duidelijk. Ook al is de werking van een geneesmiddel specifiek in de zin dat het een bepaalde ziekte bestrijdt, het onderliggende werkingsmechanisme is vaak zeer divers. De receptoren die zorgen voor de werking van een geneesmiddel in de mens, zijn vaak niet in waterorganismen aanwezig. Deze organismen kunnen echter andere receptoren hebben die

beïnvloed worden door geneesmiddelen, met onverwachte effecten tot gevolg.

Een indeling in verschillende categorieën op basis van een vergelijkbare werking is daarom lastiger voor geneesmiddelen dan voor biociden en gewasbeschermingsmiddelen. Dit zou ervoor pleiten om indien nodig een bredere set aan testorganismen en testeindpunten (bijvoorbeeld gedrag) in de risicobeoordeling mee te nemen. Binnen het IMI IpIE project24_{, gefinancierd door de Europese Commissie en de}

farmaceutische industrie, wordt momenteel onderzoek gedaan naar de manier waarop het werkingsmechanisme van geneesmiddelen meer handvatten kan bieden voor de keuze van testorganismen. Hierbij kijkt men onder andere naar de receptoren in het menselijk lichaam, en welke organismen over vergelijkbare receptoren beschikken.

Bij langdurige testen wordt bij ongewervelde dieren zoals watervlooien of insecten een bijna volledige levenscyclus gevolgd vanaf het moment dat het dier net is uitgekomen tot de volgende generatie. Er wordt dan gekeken naar groei, voortplanting en sterfte. De standaard hiervoor gebruikte vissentesten wordt meestal gestart met pas bevruchte eieren, waarop de ontwikkeling wordt gevolgd totdat de jonge vis zelf gaat zwemmen. Deze test neemt echter niet alle mogelijke reproductie effecten mee.

Zeker voor geneesmiddelen waarvan bekend is, of wordt vermoed, dat ze hormoonverstorend werken, is informatie uit multigeneratietesten nodig om een goede inschatting te maken van de effecten. Er zijn studies waaruit blijkt dat de effecten van stoffen toenemen in opeenvolgende generaties. Dit hoeft niet per se te wijzen op een

verstoring van de hormoonhuishouding, het kan ook zijn dat een slechte conditie van de oudergeneratie tot minder vitale nakomelingen leidt.

3.4.3 Gedrag

Effecten op gedrag worden niet meegenomen in de standaard ecotoxiciteitstesten, terwijl het van een aantal gedragsparameters

aannemelijk is dat ze van invloed zijn op het functioneren van populaties en ecosysteem. Veranderd zwemgedrag kan ervoor zorgen dat dieren makkelijker worden gevangen door hun predator. Als dieren minder goed in staat zijn om voedsel te vinden en op te nemen, beïnvloedt dit hun groei en voortplanting. Dit soort effecten zijn niet alleen aangetoond bij geneesmiddelen, maar ook bij bestrijdingsmiddelen, metalen en allerlei andere stoffen. Postma en Keijzers (2014) concluderen dat voor vissen en kreeftachtigen de ecologische relevantie van effecten op beweging en voedingsgedrag voldoende aannemelijk is. Het is niet altijd zo dat deze effecten altijd bij lagere concentraties optreden dan de ‘traditionele’ effecten. Wel zijn de gevoelige soorten voor dit soort effecten vaak andere soorten dan de soorten uit de standaard ecotoxiciteitstesten. Voor sommige geneesmiddelen, zoals antidepressiva, zijn deze effecten zeer relevant en zijn de veilige

concentraties lager dan wanneer alleen standaardtesten gebruikt worden om deze te bepalen.

Effecten op gedrag zijn vaak sneller zichtbaar dan die op groei en voortplanting. Hierdoor leveren gedragsstudies waardevolle informatie over potentieel gevoelige soorten en/of soorten waarvoor geen

standaard langetermijnstudies beschikbaar zijn. Vooral bij

geneesmiddelen die specifiek werken op het bewustzijn en gedrag (angstremmers en rustgevende middelen) ligt het voor de hand om dit soort effecten mee te wegen in de risicobeoordeling.