bij 803 ernstige gewonde kinderen jonger dan 18 jaar over een periode van 10 jaar. Coagulopathie werd gedefinieerd als een INR > 1.2. In deze populatie werd vastgesteld dat 38% van de patiënten coagulopathisch was bij aankomst in een level 1 kindertraumacentrum. Een hoge injury severity score (ISS) en/of hypotensie waren geassocieerd met het optreden van deze vroege coagulopathie. De aanwezigheid van vroege coagulopathie na trauma bij kinderen was een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit. Hoewel er een bescheiden maar significante stijging te zien was in mortaliteit bij patiënten zonder traumatisch hersenen letsel, was er een viervoudige stijging in sterfte bij patiënten met traumatisch hersenletsel, geïsoleerd danwel gecombineerd met ander orgaan letsel.
Voortbouwend op de bevindingen uit Hoofdstuk 1 en 2, waarin de rol van coagulopathie na kinder trauma werd geïndentificeerd, werd in Hoofdstuk 3 het proteïne C systeem beschreven, een belangrijk mechanisme dat ernstige acute inflammatie moduleert via antistollings- en anti- inflammatoire eigenschappen. De paralellen tussen de mechanismen van pathogeen geïnduceerde sepsis en de steriele inflammatoire respons na traumatische letsel raken meer evident, hetgeen suggereert dat inzichten en therapieën vanuit intensive care en sepsis literatuur mogelijk toepasbaar zijn vroeg in de ziekenhuisopname van de ernstig gewonde traumapatiënt. In dit hoofdstuk werd een klinische perspectief geboden gericht op de cytoprotectieve- en antistollings eigenschappen van proteïne C gegeven om vast te stellen of een therapeutische benadering van het stollingssysteem potentieel zinvol kan zijn bij patiënten met ernstige sepsis en trauma. Het proteïne C systeem lijkt een belangrijke rol te spelen in het moduleren van acute inflammatie via deze eigenschappen, maar hoe geactiveerd proteïne C de acute
P a g e 170 | 180
inflammatoire response exact moduleert is slechts deels bekend. In 2001/2002 werd een recombinante vorm van aPC, drotrecogin alfa, op de markt gebracht voor de behandeling van sepsis. Helaas lieten opeenvolgende klinische trails geen verbetering in overleving zien bij patiënten met septische shock. Na publicatie van de negatieve resultaten van een grote klinische trial werd het medicijn van de markt gehaald, momenteel is er geen recombinante vorm van aPC beschikbaar voor menselijke gebruik. Na het falen van drotrecogin alfa is het zeer onwaarschijnlijk geworden dat er een nieuwe vorm van recombinant aPC op de markt zal komen en de aandacht is verplaatst naar andere potentiële targets. Meer basaal wetenschappelijk onderzoek is noodzakelijk om een volledig begrip te krijgen van de manier waarop het proteïne C systeem acute inflammatie geassocieerd met sepsis en trauma moduleert. Recente studies hebben aangetoond dat activatie van proteïne C na trauma een steriele inflammatie en orgaan letsel geïnduceerd veroorzaakt door het vrijkomen van damage- associated molecular patterns (DAMPs), zoals het nucleïnezuur histoneiwit-complex DNA (hc-DNA). Extracellulaire histon eiwitten kunnen vrijkomen vanuit apoptotische cellen of uitgescheiden worden door inflammatoire cellen in de vorm van neutrophil extracellular traps (NETs). Het is aangetoond dat histon eiwitten bijdragen aan de bloedstolling en de aan vorming van trombine door de activatie van bloedplaatjes. Dit geeft aan dat coagulopathie een endogene reactie is op traumatisch letsel waarbij zowel het stollingsysteem als het imuumsysteem betrokken zijn. Tot nu toe zijn er geen studies verricht naar de rol van histon eiwitten na trauma bij kinderen.
Daarom was het doel van Hoofdstuk 4 om het verband tussen het vrijkomen van histon eiwit complexed DNA (hcDNA) en de ontwikkeling van coagulopathie in kinderen na trauma te onderzoeken. Zoals gehypothetiseerd, werden bij opname significant hogere hcDNA waarden vastgesteld bij kinderen met zeer ernstig letsel, coagulopathie, en/of abnormale trombocyten aggregatie. Bovendien hadden kinderen met hoge hcDNA waarden significant verhoogde syndecan-1 plasma waarden, hetgeen suggereert dat er schade ontstaat aan de endotheliale glycocalyx. Significante hogere hcDNA waarden werden ook gemeten in niet-overlevers. Het is reeds aangetoond dat extracellulair hcDNA een systemische activatie van de stollingscascade veroorzaakt en mogelijk een ernstige inflammatoire respons teweegbrengt door de activatie van toll like receptors (TLRs) 2, 4 en 9.7 De gepresenteerde klinische data
P a g e 171 | 180
mechanistische rol speelt in de ontwikkeling van stollingsafwijkingen en schade veroorzaakt aan de endotheliale glycocalyx bij kinderen na ernstig trauma. Recent onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat histon-neutralizerende antistof toediening muizen beschermt tegen histon-gemedieerde lethaliteit. Dit roept de vraag op of extracellulaire histonen mogelijk zouden kunnen dienen als een nieuw therapeutisch target bij kinderen na een ernstig traumatisch letsel.
Voor optimale behandeling is vroegtijdige detectie van stollingsafwijkingen na trauma van belang om de hemostatische disbalans te verhelpen. Viscoelastische haemostatische assays (VHA) die volbloed gebruiken, zoals ROTEM®, bieden een completer overzicht van de hemostase in vergelijk met standaard stollingstesten, waaronder INR, PT, aPTT en fibrinogeen. Verder, als point of care apparatuur zijn zij in staat resultaten te produceren in een klinisch relevant tijdsbestek voor doelgerichte therapie. Echter, exacte afkapwaarden voor het diagnosticeren van coagulopathie na trauma door middel van ROTEM® zijn grotendeels
onbekend. De internationale multicenter prospectieve cohortstudie besproken in Hoofdstuk 5 had als doel afkapwaarden te onderzoeken voor de meest accurate identificatie van acute traumatische coagulopathie en de noodzaak voor massale transfusie door gebruik te maken van EXTEM-assay, zowel als platelet-inhibited FIBTEM-assay. De bevindingen van een voortgaand kleinere cohortstudie werden in dit hoofdstuk bevestigd. Een ROTEM® EXTEM CA5 afkapwaarde van ≤ 40 mm had een coagulopathie detectie percentage van 72.7%, en een FIBTEM CA5 afkapwaarde van ≤ 9 mm bevestigden de noodzaak voor massa transfusie in 77.5% van de gevallen.
In het laatste hoofdstuk, Hoofdstuk 6, werd door middel van een systematisch review het gebruik van laagmoleculair gewicht heparine onderzocht ter preventie van thromboembolische complicaties in patiënten met traumatisch hersenen letsel. De resultaten van de studie suggereren dat verder onderzoek op dit gebied noodzakelijk is, aangezien het aantal onderzoeken beperkt is en studies tegenstrijdige resultaten laten zien. De doeltreffendheid van chemoprofylactische VTE preventie bij traumatisch hersenletsel patiënten blijft hiermee onbekend.
P a g e 172 | 180
P a g e 173 | 180
Chapter 10
P a g e 174 | 180
List of Abbreviations
ACT acute traumatic coagulopathy aPC activated protein C
aPTT activated partial thromboplastin time CCT conventional coagulation test FFP fresh frozen plasma
ICH intracranial hemorrhage ISS injury severity score
LMWH low-molecular-weight heparin MT massive transfusion
MTP massive transfusion protocol NET neutrophil extracellular trap PAI-1 plasminogen activator inhibitor-1
PT prothrombin time
RBC red blood cell TBI traumatic brain injury TIC trauma induced coagulopathy tPA tissue plasma activator VHA viscoelastic haemostatic assay UFH unfractionated heparin
P a g e 175 | 180
PhD Portfolio
Summary of PhD training, teaching and parameters of esteem
Name PhD student: Sarah Christiaans
Name PhD supervisor: Prof. Dr. N.P Juffermans