In Hoofdstuk 5 worden opnieuw 93 exposoom factoren bestudeerd voor hun rol in het ontwik- kelen van gecompliceerde ziekte, gedefinieerd als de noodzaak van chirurgische interventie dan wel biologische therapie, in een studie met enkel IBD patiënten. Hoewel geen van de ge- vonden associaties significant bleef na correctie voor het uitgevoerde aantal testen, werden in deze studie elf nieuwe associaties (migratie achtergrond, ondergewicht op kinderleeftijd, tapijt vloedbedekking, eerdere appendectomie, frequent tandenpoetsen, groot huishouden, werken in een dienstrooster, bier consumptie, gebruik van cannabis, amfetamines en cocaïne) gezien naast replicatie van vijf eerder beschreven factoren (werkeloosheid, zowel actieve als passie- ve sigaretten rook expositie, lichaamsbeweging en het ervaren van een slechte slaapkwaliteit) met nominale significantie. Hoewel het gebrek aan power in deze studie duidelijk maakt dat er grote patiënt cohorten nodig zijn om exposoom factoren te detecteren met een gemiddelde grootte van effect en te kunnen corrigeren voor het uitgevoerde aantal testen, is dit de eerste studie die meerdere factoren onderzoekt in één populatie, waarbij mogelijk betrokken, nieuwe en bovendien modificeerbare exposoom factoren worden geïdentificeerd.
Vervolgens zijn specifieke (exposoom) factoren onderzocht voor hun rol op het beloop van ziekte in meer detail. In Hoofdstuk 6 wordt de rol van visceraal vetweefsel (VAT) onderzocht in patiënten met CD. Hoewel eerdere studies hebben laten zien dat het volume van pro-inflamma- toir VAT is toegenomen bij ziekte diagnose, was diens rol in het verloop van ziekte onbekend. Door het meten van VAT volume in 482 patiënten met CD die deelnemen in het Prospective Registry in Inflammatory Bowel Disease Study at Massachusetts General Hospital (PRISM), werd een toegenomen risico voor penetrerende ziekte (OR 1.95) en IBD-geassocieerde chirurgie (OR 2.02) gezien. Er werden geen associaties gezien voor structurerende noch perianale ziekte (p-waarden>0.23). De associatie tussen VAT en gecompliceerde ziekte werd niet gemodificeerd door genetische predispositie (alle Pinteracties>0.12), geëvalueerd met behulp van een polygene- tische risico score (PRSIBD) en de individuele single nucleotide polymorphisms (SNPs) waaruit deze score is opgebouwd.
Vervolgens zijn twee vaak bediscussieerde micro-organismen onderzocht voor hun rol in het beloop van IBD. Hoewel richtlijnen niet adviseren om routinematig patiënten met IBD te tes- ten op cytomegalovirus (CMV), werd in Hoofdstuk 7 gezien dat clinici dit toch met regelmaat doen voor patiënten in het 1000IBD cohort. In een studie met enkel IBD patiënten binnen dit cohort werd aangetoond dat seropositieve patiënten zowel op latere leeftijd symptomen van IBD ontwikkelden, als later gediagnosticeerd warden (beide p-waarden <0.01) vergeleken met seronegatieve patiënten. Vervolgens werd bevestigd dat een eerder doorgemaakte CMV infec- tie (zoals aangetoond met Immunoglobuline (Ig) G) niet geassocieerd is met een meer gecom- pliceerd ziektebeloop, zoals de noodzaak van chirurgische interventie of biologische therapie (alle p-waarden>0.12) in het algemeen, noch penetrerende dan wel perianale ziekte in IBD (beide p-waarden>0.78) of extensieve dan wel ernstige ziekte in UC (beide p-waarden>0.47). Hiermee kan geconcludeerd worden dat er geen noodzaak is voor het routinematig testen van CMV binnen de IBD zorg, tenzij binnen een differentiaal diagnostisch proces.
Een infectieuze oorzaak van IBD is een aantrekkelijke hypothese, omdat eradicatie therapie mogelijk genezing van IBD zou kunnen verzorgen. Mycobacterium Avium subspecies Paratuber- culosis (MAP) is in deze context van interesse geweest, gezien het in vee de veroorzaker is van de ziekte van Johne, een granulomateuze enteritis met sterke overeenkomsten met CD. Hoewel eerder onderzoek een hogere kans op MAP in CD beschrijft, is diens rol in ziekte na diagnose onduidelijk. Daarom werd in Hoofdstuk 8 onderzoek gedaan naar de rol van MAP in het beloop van IBD. Na het evalueren van verschillende laboratorium technieken voor MAP detectie volde- den enkel isotype specifieke tests die IgA en IgM reactie metten aan strikte standaarden voor betrouwbaarheid en reproduceerbaarheid. Vervolgens werd in deze studie een toegenomen gebruik van biologische therapie gezien in patiënten met een hoge humorale reactie tegen MAP (CD OR 2.69, UC OR 2.60), waar geen associatie gezien werd voor de noodzaak van chirurgische resectie. Gezien de meeste patiënten geïncludeerd echter bij het afnemen van bloedmonsters voor dit onderzoek reeds gestart waren met biologische therapie, blijft het onduidelijk of het gebruik van biologische therapie geassocieerd is met een veranderde humorale reactie op MAP, of dat de toegenomen humorale respons het resultaat is van het gebruik van biologische the- rapie zelf. Tenslotte werd er middels een genetische associatie studie (GWAS) noch middels polygenetische risico scores geen bewijs gevonden voor een genetische achtergrond voor deze veranderde humorale reactie.
Tenslotte werd de rol van actieve en passieve rook expositie in het ontwikkelen van colorectaal kanker (CRN) in patiënten met IBD onderzocht in Hoofdstuk 9. In deze studie was een duidelijke toename van CRN risico zichtbaar in patiënten met CD die actief rookten (OR 2.52), maar ook na passieve rookexpositie tijdens kinderleeftijd (OR 4.96) en actuele blootstelling (OR 1.88), terwijl stoppen met roken dit verhoogde risico niet terugdraaide noch verminderde (OR 2.73). Voor patiënten met UC werd alleen een toegenomen risico op CRN gezien bij voormalig roken (OR 1.72). Gezien de risico stratificatie waarop de huidige surveillance richtlijnen gebaseerd zijn duur is, terwijl relatief weinig patiënten hier gebruik van maken, is betere predictie van patiënten met hoog risico van belang. De bevinding dat toevoeging van sigaretten rook expo- sitie aan het huidige model een significante verbetering van risico predictie verzorgde (alle p-waarden <0.027), zorgt in de toekomst mogelijk voor een betere risico stratificatie en verdere verfijning van behandel richtlijnen.
Deze thesis heeft het belang van (modificeerbare) exposoom factoren in zowel de etiologie als het beloop van IBD laten zien, gebruik makend van strikte kwaliteitscriteria voor de gebruikte methoden. Vervolg studies zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen alsmede kennis be- treffende het exposoom en diens interacties met genetische susceptibiliteit en het microbioom van de darm in ziekte ontwikkeling en beloop te vergroten. Het exposoom biedt de mogelijk- heid van modificatie, een kans die niet over het hoofd gezien mag worden.
2014
RRJP Van Eekeren, JL Hillebrands, KWJ van der Sloot, J-PPM de Vries, CJ Zeebregts, MMPJ Rei- jnen. Histological observations one year after mechanochemical endovenous ablation of the great saphenous vein.
Journal of Endovascular Therapy 2016
J Cao, J Song, M Reinders-Luinge, W Kooistra, KWJ van der Sloot, X Huo, W. Timens, S Kro- uss-Etschmann, MN Hylkema. Smoking during pregnancy inhibits ciliated cell differentiation and upregulates secretory cell-related genes in neonatal offspring.
Chapter in thesis ‘Early life exposure to toxic environments: effects on lung and immune cell development in mice and men’.
Submitted
JK Lennerz, KWJ van der Sloot, LP Le, JM Batten, JY Han, KC Fan, CA Siegel, A Srivastava, DY Park, JH Chen, BE Sands, JR Korzenik, RD Odze, D Dias-Santagata, DR Borger, H Khalili, AJ Iafrate, GY Lauwers. Colorectal cancer in Crohn’s colitis is comparable to sporadic colorectal cancer.
International Journal of Colorectal Disease 2017
KWJ van der Sloot, AD Joshi, DR Bellavance, KK Gilpin, KO Stewart, P Lochhead, JJ Garber, C
Giallourakis, V Yajnik, AN Ananthakrishnan, BZ Alizadeh, RJ Xavier, H Khalili. Visceral Adiposity, Genetic Susceptibility, and Risk of Complications Among Individuals with Crohnʼs Disease.
Inflammatory Bowel Diseases
KWJ Van der Sloot, M Amini, V Peters, G Dijkstra, BZ Alizadeh. Inflammatory Bowel Diseases:
Review of Known Environmental Protective and Risk Factors Involved.
Inflammatory Bowel Diseases 2018
TG Simon, KWJ van Der Sloot, SB Chin, AD Joshi, P Lochhead, AN Ananthakrishnan, R Xavier, RT Chung, H Khalili. IRGM Gene Variants Modify the Relationship Between Visceral Adipose Tissue and NAFLD in Patients With Crohn’s Disease.
Inflammatory Bowel Diseases
N Setia, L Alpert, KWJ van der Sloot, D Colussi, KO Stewart, J Misdraji, H Khalili, GY Lauwers. Lymphocytic colitis: pathologic predictors of response to therapy.
Human Pathology 2019
KWJ van der Sloot, RK Weersma, G Dijkstra, BZ Alizadeh. Development and validation of a
web-based questionnaire to identify environmental risk factors for inflammatory bowel dis- ease: the Groningen IBD Environmental Questionnaire (GIEQ).
Journal of Gastroenterology
F Imhann, KJ van der Velde, R Barbieri, R Alberts, MD Voskuil, A Vich Vila, V Colij, LM Spek- horst, KWJ van der Sloot, V Peters, HM van Dullemen, MC Visschedijk, EAM Festen, MA Swertz, G Dijkstra, RK Weersma. The 1000IBD project: multi-omics data of 1000 inflammatory bowel disease patients; data release 1. BMC Gastroenterology
2020
KWJ Van der Sloot, RK Weersma, BZ Alizadeh, G Dijkstra. Identification of environmental risk
factors associated with the development of Inflammatory Bowel Disease.
Journal of Crohn’s and Colitis
KWJ Van der Sloot, P Geertsema, HC Rijkmans, HM van Dullemen, MC Visschedijk, EAM Festen,
RK Weersma, BZ Alizadeh, G Dijkstra. Environmental factors associated with biological use and surgery in Inflammatory Bowel Disease.
Journal of Gastroenterology and Hepatology
KWJ van der Sloot, MD Voskuil, MC Visschedijk, EAM Festen, HM van Dullemen, RK Weersma,
BZ Alizadeh, C van Leer-Buter, G Dijkstra. Latent cytomegalovirus infection does not influence long-term disease outcomes in Inflammatory Bowel Disease, but is associated with later onset of disease.
Scandinavian journal of Gastroenterology
S Moazzen, KWJ van der Sloot, RJ Vonk, GH de Bock, BZ Alizadeh. Diet Quality and Upper Gas- trointestinal Cancers Risk: A Meta-Analysis and Critical Assessment of Evidence Quality.
Nutrients
S Moazzen, KWJ van der Sloot, GH de Bock, BZ Alizadeh. Systematic review and meta-analy- sis of diet quality and colorectal cancer risk: is the evidence of sufficient quality to develop recommendations?
Critical Reviews in Food Science and Nutrition
MD Voskuil, LM Spekhorts, KWJ van der Sloot, BH Jansen, G Dijkstra, CJ van der Woude, F Hoentjen, MJ Pierik, AE van der Meulen, NKH de Boer, M Löwenberg, B Oldenburg, EAM Festen, RK Weersma. Genetic risk scores identify genetic aetiology of inflammatory bowel disease phenotypes
Journal of Crohn’s and Colitis 2021
KWJ van der Sloot, MD Voskuil MD, T Blokzijl, A Dinkla, L Ravesloot, MC Visschedijk, HM van
Dullemen, EAM Festen, BZ Alizadeh , C van Leer-Buter, RK Weersma, H van Goor, AP Koets, G Dijk- stra. Isotype specific antibody responses to Mycobacterium Avium subspecies Paratuberculosis antigens are associated with the use of biological therapy in Inflammatory Bowel Disease.
Journal of Crohn’s and Colitis
KWJ van der Sloot, JL Tiems, MC Visschedijk, EAM Festen, HM van Dullemen, RK Weersma, G
Kats-Ugurlu, G Dijkstra. Cigarette smoke increases risk for colorectal neoplasia in inflammato- ry bowel disease.
Kimberley Wilhelmina Johanna van der Sloot werd geboren op 19 maart 1992 in Amsterdam, Nederland. Ze voltooide haar Gymnasium diploma te Amstelveen in 2010. Na een tussenjaar en een propedeuse Biomedische Wetenschappen aan de Universiteit van Amsterdam (UvA) mocht ze in 2012 eindelijk beginnen met de studie Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen (RUG). Tijdens de bachelor bleek zij al snel interesse te hebben in onderzoek, waarna ze, na een aantal kleine projecten, terecht kwam bij de Maag-, Darm- en Leverziekten. Onder toeziend oog van prof. dr. Dijkstra begon ze met het opzetten van een eigen onderzoek naar de rol van leef- stijl bij inflammatoire darmziekten. Na het voltooien van de bachelor geneeskunde inclusief honours college, heeft Kim zes maanden onderzoek gedaan in het Massachusetts General Hos- pital te Boston, Verenigde Staten. Na terugkomst vroeg ze met succes een MD-PhD traject aan bij de Junior Scientific Masterclass van de Rijksuniversiteit Groningen. Tijdens dit traject heeft Kim coschappen in het Universitair Medisch Centrum Groningen en in het Scheper ziekenhuis te Emmen gecombineerd met twee jaar onderzoek onder begeleiding van prof. dr. Dijkstra, prof. dr. Weersma en dr. Alizadeh. Deze onderzoeksinspanningen werden beloond met de Student Abstract Prize van de American Gastroenterology Association (AGA) tijdens de Digestive Dis- ease Week (2015), een Travel Grant voor de United European Gastroenterology week (2019), de President Select Abstract prijs van de Nederlandse Vereniging van Gastro-enterologie tijdens de Digestive Disease Days (2020) en de Young Investigators Award van de Crohn’s and Colitis Foundation en AGA tijdens het Crohn’s and Colitis Congress (2021). Sinds het afronden van haar MD-PhD traject is Kim werkzaam als arts-assistent maag-, darm- en leverziekten in het Isala ziekenhuis te Zwolle.
Dit proefschrift was er nooit geweest zonder de hulp van velen.
Allereerst mijn promotores,
Prof. dr. G. Dijkstra, beste Gerard, van een sollicitatie voor een proefproject tot het verdedigen
van deze thesis, in elke stap stond jij naast me. Ik blijf versteld staan van je onmeetbare en- thousiasme, inzet en geloof in de onderzoeken die je doet en de onderzoekers die je begeleidt. Hoewel ik je voor honderd dingen kan bedanken, ben ik je vooral dankbaar voor het vertrouwen dat je altijd in mij gehad hebt. Je hebt me altijd de ruimte gegeven om volledig mezelf te zijn en dingen op mijn eigen manier te doen. Ik had deze hele periode met niemand anders willen doorlopen, en ik hoop je nog heel lang mijn mentor wil blijven.
Prof. dr. R.K. Weersma, beste Rinse, in de afgelopen jaren heb je me geleerd om voor mijn ei-
gen werk te gaan staan, en te geloven in onze resultaten. Je laat me zien dat je trots mag zijn op prestaties die dat verdienen. Je duidelijke visie over de toekomst van onderzoek naar IBD is inspirerend, en ik hoop dat ik daar nog lang onderdeel van uit mag maken.
Dr. B.Z. Alizadeh, beste Behrooz, je hebt me vanaf de eerste dag geholpen; mijn eerste tekstjes
keek jij na, mijn eerste ‘statistiek’ legde jij me uit. In de afgelopen jaren heb je me langzaam zelfstandig leren lopen, en me de vrijheid gegeven om dingen zelf te gaan doen. Je hebt me het zelfvertrouwen gegeven om in de toekomst zelfstandig verder te gaan en daar ben ik je enorm dankbaar voor.
Maar mijn collega’s mogen ook zeker niet overgeslagen worden.
Dear Shifteh, from the first day I started, we sat together in our old sketchy building. Thank you for introducing me into your culture, feeding me the best snacks and being there for me. I hope we can claim our ‘flex’ desks at the Zusterhuis for a long time to come! Sara, thank you for all the nice times we had together in and outside the office in the past years. We’re a good team and I hope we can keep working together! I would also like to thank all other members of the unit of Digestive Diseases at the Epidemiology department; Elnaz, Tesfa, Reza, and all others, for their support in the past years.
Vera, vanaf de start van onze projecten zitten we in hetzelfde schuitje, mooi dat we nu ook bijna
tegelijk onze projecten mogen afronden. Michiel, bedankt voor het aanhoren van mijn geklaag over minder favoriete onderdelen van dit promotie traject en de fijne samenwerking afgelopen jaren. Raphael, Arno, Tim, and all other researchers from the MDL, thank you for all the fun times in- and outside the UMCG! Tjasso, ik dacht dat ik druk was, maar het kan kennelijk nog drukker. Je hebt me afgelopen jaar enorm geholpen in mijn eerste (en laatste) stapjes in het lab. Zonder je lesje organoids kweken had ik nóóit kunnen promoveren. Met al mijn lab-vragen kon ik altijd bij jou, Manon, Dianne en Jeanette terecht, bedankt voor al jullie hulp en gezelligheid!
Jurya, 150km van huis studeren leek me lekker rustig, toch klonken er met enige regelmaat
bemoederende ‘suggesties’ in het secretariaat, van het welzijn van mijn strijkbout tot het wel en wee van mijn haar. Als ik het even niet meer zag in de chaos kon ik altijd bij je terecht, dacht je met me mee en schepte je weer orde. Enorm bedankt daarvoor.
Liesbeth, Petra, Boudewijn en alle andere collega’s van de MDL; bedankt voor de zachte lan-
ding in de kliniek. Jullie hebben me laten zien hoe mooi werken bij de MDL is, en doen beseffen dat ik niks anders zou willen.