GRADE-methodiek

Zoals gezegd is er een nieuwe methode ontwikkeld om de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs systematisch te beoordelen en te graderen, de zogenoemde GRADE-methode. Wij zijn ertoe overgegaan om GRADE geleidelijk te introduceren als onderdeel van onze werkwijze bij de beoordeling en gradering van het gevonden bewijs.118 _{Wij moeten nog verdere ervaring opdoen met deze methodiek. Zo zal nog}

moeten blijken of deze wel voor alle beoordelingen die wij doen, bruikbaar is.

GRADE staat voor ‘Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation’. De GRADE- methode verenigt de verschillende aspecten die de kwaliteit van het bewijs bepalen. Met behulp van deze methode kan een inschatting van de kwaliteit van het in totaal verzamelde bewijs worden gegeven, d.w.z. van de mate van vertrouwen dat het geschatte effect daadwerkelijk bestaat. Een belangrijk kenmerk van GRADE is dat per uitkomstmaat de zogenaamde ‘body of evidence’ wordt bepaald en beoordeeld. Daarbij kan de kwaliteit van RCT’s worden afgewaardeerd, resp. de kwaliteit van observationele studies worden opgewaardeerd, afhankelijk van bepaalde, omschreven beoordelingsgronden. GRADE bevordert – meer dan de EBRO-methodiek – een systematische, integrale en transparantie beoordeling van de literatuur.119

Welke kenmerken heeft de GRADE-methodiek? 3.2.4.1 Uitkomstmaten als vertrekpunt

Allereerst is het noodzakelijk om vast te stellen welke patiëntrelevante uitkomstmaten van belang zijn voor het uiteindelijke oordeel. Bij voorkeur gaan wij uit van gevalideerde uitkomstmaten. Voor de GRADE-beoordeling worden de uitkomstmaten onderverdeeld in drie categorieën, afhankelijk van hun belang voor de uiteindelijke besluitvorming: cruciale, belangrijke en niet-belangrijke uitkomstmaten. Uitgaande van de gevonden studies wordt een evidence synthese (een systematische review) gemaakt en wordt – indien mogelijk - per uitkomstmaat een geschat (gepoold) effect gegenereerd. Indien er een bestaande, recente systematische review van goede kwaliteit is, gebruiken wij die. Is dat niet het geval dan maken wij zelf een review of besteden het opstellen van een review uit.

117 Heymans J, Kleijnen S, Verstijnen I, Passend bewijs bij het bepalen van effectiviteit. Ned Tijdschr Geneeskd 2013;157:A5479. De Engelse term voor de vragenlijst is Feasible-Information-Trajectory (FIT).

118 De indeling in ‘levels of evidence’ volgens de EBRO-classificatie gebruiken wij in principe niet meer.

119 Bij GRADE worden alle aspecten die de kwaliteit van het relevante bewijs bepalen integraal meegenomen. De EBRO-methodiek is wezenlijk anders. Het is een gradering van individuele studies die vooral wordt bepaald door het studiedesign. De kwaliteit van het bewijs wordt echter niet alleen daardoor bepaald, maar is ook afhankelijk van andere aspecten, zoals onnauwkeurigheid en inconsistentie van resultaten. Bij GRADE worden al die aspecten meegenomen. Volgens de GRADE-methode moeten de cruciale en belangrijke uitkomstmaten expliciet worden benoemd. Vervolgens wordt per cruciale en per belangrijke uitkomstmaat op basis van alle studies die over die uitkomstmaten rapporteren, een totaal oordeel over de geloof- waardigheid van de betreffende uitkomstmaat gegeven (de zogenoemde ‘body of evidence’ per uitkomstmaat). Bij de EBRO-methode is daarvan geen sprake. In de volgende publicatie worden de verschillen inzichtelijk gemaakt aan de hand van een voorbeeld uit een richtlijn, waarbij de beoordeling plaatsvindt zowel volgens de oude graderingsmethode als volgens de GRADE-methode: Boluyt N, Rottier BL, Langendam MW. Richtlijnen worden transparanter met GRADE-methode. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4379.

3.2.4.2 Downgraden

Als in de body of evidence een RCT (of meerdere RCT’s) beschikbaar is (zijn), is het vertrekpunt bij GRADE dat de kwaliteit van het bewijs hoog is. Er kunnen echter verschillende factoren een rol spelen, waardoor de kwaliteit van de ‘body of evidence’ naar beneden bijgesteld moet worden. Deze factoren zijn als volgt gegroepeerd:

• beperkingen in opzet en uitvoering van de studie, bijvoorbeeld door randomisatiefouten of door uitval in de follow-up;

• inconsistentie van de resultaten van de verschillende studies, bijvoorbeeld tegengestelde effecten; • indirect bewijs, bijvoorbeeld als er gebruik wordt gemaakt van intermediaire of surrogaat-

uitkomstmaten of als er geen head-to-head vergelijking van de experimentele en standaard- interventie beschikbaar is;

• imprecisie/onnauwkeurigheid van het geschatte effect, bijvoorbeeld ruime

betrouwbaarheidsintervallen doordat klinische events weinig voorkomen, of doordat de klinische relevantie van een verschil in effect niet goed is gedefinieerd;

• publicatiebias, bijvoorbeeld als aannemelijk is dat studies met negatieve resultaten niet zijn aangeboden voor publicatie.

3.2.4.3 Upgraden

De kwaliteit van de ‘body of evidence’ kan ook worden verhoogd. Resultaten uit een observationele studie betekenen bijvoorbeeld in de GRADE-methodiek dat de kwaliteit van het bewijs in principe laag is, omdat er relatief veel vertekenende factoren zijn die het vertrouwen in het gevonden effect kunnen beïnvloeden. De kwaliteit van het bewijs kan echter toenemen in de volgende gevallen:

• als het effect groot is. Een groot effect kan het vertrouwen erin doen toenemen omdat het dan minder waarschijnlijk is dat het effect wordt veroorzaakt door (onbekende) vertekenende factoren;

• als er een relatie is tussen dosis en respons. De aanwezigheid van een dosis-respons relatie doet het vertrouwen toenemen, omdat dit een causaal verband aannemelijk maakt;

• als beredeneerd kan worden dat correctie van vertekenende factoren tot een sterke toename van het effect zou leiden.

Aan de hand van bovenstaande factoren kan dus de kwaliteit van het totale bewijs per uitkomstmaat naar boven of naar beneden worden bijgesteld. Dit ‘up- of downgraden’ dient goed beargumenteerd te worden en in een evidence-tabel te worden samengevat.

3.2.4.4 Beoordeling kwaliteit van het bewijs GRADE heeft de volgende niveaus van kwaliteit:

• hoge kwaliteit: er is veel vertrouwen in de schatting van het effect (en verder onderzoek zal zeer waarschijnlijk het vertrouwen in het gevonden effect niet veranderen);

• middelmatige kwaliteit120_{: er is redelijk vertrouwen in de schatting van het effect (en verder onderzoek}

zal waarschijnlijk invloed hebben op het vertrouwen in het gevonden effect, en kan mogelijk de schatting van het effect veranderen);

• lage kwaliteit: er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect (en verder onderzoek zal zeer waarschijnlijk een belangrijke invloed hebben op het vertrouwen in het gevonden effect en zal waarschijnlijk de schatting van het effect veranderen);

• zeer lage kwaliteit: er is zeer weinig vertrouwen in de schatting van het effect (de schatting van het effect is zeer onzeker).

Bij GRADE vormen RCT’s het startpunt voor het bepalen van de effectiviteit van therapeutische

interventies. De passend bewijs benadering, zoals wij die hiervoor in paragraaf 3.2.3 uiteen hebben gezet, blijft dan ook ‘onder GRADE’ relevant.

120 De Engelse term is ‘moderate quality of evidence’. De vertaling die wij gebruiken is: ‘middelmatige kwaliteit van bewijs’, met de toevoeging dat er een ‘redelijk‘ vertrouwen is in de schatting van het effect. De vertaling “middelmatige kwaliteit’ wordt gebruikt in het artikel van Ali U, Boermeester M. Beoordelen van bewijs voor nieuwe behandelingen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7281. Zie verder paragraaf 3.2.4 over de GRADE-systematiek.