General discussion
Hoofdstuk 1 geeft een korte introductie over MS en beschrijft klinische en biologische
factoren die nu bekend zijn en gebruikt worden voor het voorspellen van het ziektebeloop.
Het eerste deel van dit proefschrift gaat over het ziektebeloop na CIS bij volwassen patiënten. In 2017 heeft ‘the International Panel on Diagnosis of Multiple Sclerosis’ een voorstel gedaan voor nieuwe revisies van de McDonald criteria voor MS. De belangrijkste verandering in de nieuwe criteria is dat als er unieke oligoclonale banden (OCB) worden gevonden in de liquor er niet meer aan spreiding in tijd (DIT) hoeft te worden voldaan. De andere belangrijke verandering is dat niet alleen asymptomatische maar ook symptoma- tische afwijkingen op de MRI-scan kunnen bijdragen aan DIT en spreiding in plaats (DIS). In hoofdstuk 2 hebben we deze nieuwe criteria toegepast op een cohort van 229 volwas- sen CIS-patiënten. Met deze nieuwe criteria konden twee keer zoveel MS-diagnoses worden gesteld op het moment van de eerste aanval (97 (54%) vs 46 (26%); p<0.01). Wanneer we de nieuwe 2017 criteria gebruikten vonden we een hogere sensitiviteit voor een tweede aanval dan wanneer we de oude 2010 criteria gebruikten (68% vs 36%; p<0.01). De specificiteit was echter lager voor de nieuwe criteria (61% vs 85%; p<0.01). Deze data laten zien dat de McDonald 2017 criteria leiden tot een hoger aantal MS- diagnoses bij patiënten met een minder actief ziektebeloop.
Vermoeidheid is een van de meest gerapporteerde en invaliderende symptomen voor MS-patiënten. Hoofdstuk 3 evalueert het langetermijn beloop van vermoeidheid na CIS. Eerst hebben we onze eerdere bevinding bevestigd, namelijk dat vermoeidheid op het moment van CIS voorspellend is voor een toekomstige CDMS-diagnose. Dit was ook het geval na correctie voor geslacht, leeftijd, etniciteit, locatie van de symptomen, contrast-aankleuring op de eerste MRI en IMT voor CDMS-diagnose (hazard ratio (HR) 2.6; p<0.01). Hierna hebben we laten zien dat de vermoeidheids-score (FSS) 0.86 punten hoger was na CDMS-diagnose (p=0.01). Vermoeidheid was al vroeg in het ziektebeloop, op het moment van CIS, aanwezig en werd erger na een tweede aanval.
187
Summary / Samenvatting
11
In hoofdstuk 4 hebben we onderzocht of de T-cel activatie marker soluble CD27 (sCD27) gemeten in liquor van CIS-patiënten voorspellend is voor MS-diagnose en voor een verhoogde aanvalsfrequentie. We vonden dat binnen de CIS-groep, hoge sCD27 waarden voorspelden voor MS-diagnose, onafhankelijk van MRI en liquor metingen (HR 2.4 per 100 U/mL verhoging van sCD27; p<0.01). Interessant was, dat binnen de groep die een tweede aanval had gekregen, patiënten met hoge sCD27 waarden op het moment van CIS een 5.5 keer hogere jaarlijkse aanvalsfrequentie (ARR) hadden tijdens follow-up, vergeleken met patiënten met lage sCD27 waarden op het moment van CIS (ARR 0.33 vs 0.06; p=0.02). Soluble CD27 waarden waren ook geassocieerd met IgG index, unieke OCB in liquor, ≥9 T2 afwijkingen en subklinische T2 afwijkingen op de eerste MRI-scan. In hoofdstuk 5 hebben we een uitgebreide studie binnen verschillende patiëntengroepen
gedaan naar Th1-like-Th17 cellen (CCR6+CXCR3+), een subpopulatie van T-helper 17 (Th17)
cellen (CCR6+). Deze cellen spelen een belangrijke rol in ziekteactiviteit bij MS-patiënten.
We vonden dat Th1-like Th17 cellen, die niet alleen IL-17 maar ook IFN-γ en GM-CSF tot expressie brengen, minder aanwezig waren in bloed van CIS-patiënten die binnen een jaar gediagnostiseerd werden met CDMS (CIS-CDMS) dan in bloed van CIS-patiënten die
tenminste 5 jaar lang CIS bleven (CIS-CIS) (6% vs 11%; p=0.01). Voor Th1 (CCR6-CXCR3+)
en Th17 (CCR6+ CXCR3-) cellen zagen we deze verlaagde frequentie niet. Ook vonden we
een verlaagde effector memory (EM) / central memory (CM) ratio voor de Th1-like Th17 subset in CIS-CDMS patiënten (0.3 vs 0.5; p<0.01). Deze ratio correleerde met de anti-EBNA1 IgG-titer (p=0.01) en de vermoeidheids-score (FSS) (p<0.01), dit zijn beide markers die geassocieerd zijn met een vroege MS-diagnose.
In bloed van patiënten die al met MS gediagnostiseerd waren, vonden we sterk verlaagde frequenties van Th1-like Th17 EM cellen vergeleken met CIS-CIS patiënten en gezonde controles (0.7% vs 2.8% vs 3.3%; p<0.01). Daarnaast was een groter deel van de Th1-like Th17 cellen positief voor de activatie markers CD38 en HLA-DR. Dit zagen we niet voor Th1 cellen. Dit pleit voor een selectieve activatie van Th1-like Th17 effector-cellen in bloed van patiënten met MS.
Hierna hebben we gepaarde liquor en bloed samples van CIS en vroege MS-patiënten geanalyseerd. Hierin vonden we dat het deel Th1-like Th17 cellen in liquor 2 tot 3 keer hoger was dan in bloed en dat deze cellen in liquor meer IFN-γ and GM-CSF produceerden dan gepaarde bloed Th1-like Th17 cellen. Ex vivo experimenten bevestigden de lokale ver- hoging van Th1-like Th17 cellen in het CZS: deze subset was verhoogd in hersenweefsel van MS-patiënten. Dit was niet het geval in hersenweefsel van controles.
Hierna bestudeerden we de migratie van perifere T-helper subpopulaties naar het CZS. VLA-4 was het adhesiemolecuul dat het meest tot expressie kwam op de Th1-like Th17
cellen, in het bijzonder op de Th17.1 subset (CCR6+CXCR3+CCR4-). Deze specifieke subset
hoopte selectief op in het bloed van met natalizumab (een anti-VLA-4 monoclonale antistof) behandelde patiënten. We zagen deze ophoping in bloed alleen in natalizu- mab-behandelde patiënten die vrij van aanvallen bleven tijdens de behandelperiode (aanvalsvrije patiënten: voor behandeling 3.8% vs na behandeling 6.8%; p<0.01, patiën- ten met aanvallen: voor behandeling 3.2% vs na behandeling 4.0%). Vermindering van VLA-4 expressie door natalizumab werd vooral gezien in de Th17.1 cellen.
188
Chapter 11
was die het meest migreerde door menselijke brein endotheelcel-lagen richting de inflammatoire cytokine CXCL10. Daarnaast waren Th17.1 cellen verhoogd in liquor van CIS en vroege MS-patiënten in vergelijking met gepaard bloed. Ook zagen we verlaagde Th17.1 frequenties in bloed van CIS-CDMS vs CIS-CIS patiënten (p=0.02). Deze data laat het vermogen van Th1-like Th17 cellen, met name de Th17.1 subset, zien om op te hopen in het CZS en ziekteactiviteit te beïnvloeden in vroege MS-patiënten.
Het roken van sigaretten is in eerdere studies aangetoond als risicofactor die het ziekte- beloop van MS-patiënten beïnvloedt. Er zijn echter tegenstrijdige resultaten wat betreft de voorspellende waarde van roken voor MS-diagnose in CIS-patiënten. In hoofdstuk 6 is de associatie tussen roken op het moment van CIS en een toekomstige CDMS-diagnose onderzocht in 250 CIS-patiënten. Er was een hoger aantal CDMS-diagnoses in CIS- patiënten die rookten vergeleken met CIS-patiënten die niet rookten (67% vs 36%; p<0.01). Ook was roken op het moment van CIS een onafhankelijke voorspeller voor CDMS-diagnose (HR: 2.3; p<0.01). Daarbij was het interessant dat niet rokende CIS- patiënten die in het verleden wel gerookt hadden, geen hoger risico op CDMS hadden in vergelijking met CIS-patiënten die nog nooit gerookt hadden. Dit wijst erop dat de schadelijke effecten van roken reversibel lijken te zijn.
Het tweede deel van dit proefschrift gaat over het ziektebeloop na CIS bij kinderen versus volwassenen.