De afgelopen decennia is er veel vooruitgang geboekt in het onderzoek naar de ontstaanswijze (etiologie) van de B-cel lymfomen. Zo is duidelijk geworden dat de verschillende B-NHL terug te voeren zijn tot de cel-van-oorsprong (COO). Onder normale omstandigheden heeft een B-cel (B- lymfocyt) verschillende stadia die doorlopen wordt vanaf het herkennen van een lichaamsvreemd eiwit (antigeen) tot het produceren van afweerstoffen (antistoffen). Tijdens de selectie en uitrijping van een B-cel kan een defect ontstaan, waardoor dit proces wordt verstoord. De defecte B-cel zal geprogrammeerd dood gaan (apoptose) of door het immuunsysteem worden herkend en uitgeschakeld. Echter, indien de defecte B-cel additionele veranderingen ondergaat in het DNA (mutaties) of er veranderingen in de eiwitten (epigenetisch) ontstaan, kan deze ontaarden in een tumorcel. B-cellen hebben in tegenstelling tot andere tumoren een unieke eigenschap. Voor de normale functie van de B-cellen is het belangrijk om zoveel mogelijk verschillende antistoffen te kunnen maken. Hiertoe moet het stuk DNA wat codeert voor de antistoffen, het zware
immunoglobuline locus (IgH), door de B-cel veranderd kunnen worden. B-cellen brengen hiervoor speciale eiwitten (RAG en AID) hoog tot expressie. Helaas veroorzaken deze eiwitten soms ook breuken en mutaties op plaatsen in het DNA buiten het IgH locus. Daarmee kan in beginsel ook een B-NHL ontstaan. B-NHL’s zijn dus het gevolg van fouten in de ontwikkeling tijdens verschillende ontwikkelingsstadia van de normale B-cel.
Op basis van deze inzichten is duidelijk geworden welke eiwitten en signaaltransductie systemen (pathways) belangrijk zijn. Zo wordt er binnen het DLBCL op basis van gen-expressie profielen (GEP) onderscheid gemaakt tussen het germinal center type (GCB) en het geactiveerde B-cel type (ABC). Daarnaast is duidelijk geworden welke zeer uiteenlopende chromosoom
veranderingen (rearrangements) en veranderingen in het DNA (mutaties) voorkomen. Een van de meest in het oog springende chromosoomverandering betreft het MYC gen, gelegen op
chromosoom 8. Een verandering hierin kan worden vastgesteld bij 10-15% van de DLBCL patiënten. Dit is belangrijk, omdat patiënten met een HGBCL-DH helaas een slechte prognose hebben.
Om inzicht te krijgen welke eiwitten veranderd tot uiting komen hebben we de eiwitexpressie tussen DLBCL cellijnen en EBV geïnfecteerde B-cellen vergeleken (Hoofdstuk 2). Voor eiwitten met een verschil in expressie in de cellijnen werd vervolgens onderzoek verricht op tumorweefsel van DLBCL patiënten. In de cellijnen waren er 14 eiwitten met verminderde expressie, 8 eiwitten met toegenomen expressie en 10 met variabele expressie. Deze 32 eiwitten zijn betrokken bij cel bewegelijkheid, metabolisme, veranderingen van het chromatine, anti-oxidanten, immuunrespons en signaaloverdracht. De expressie van het anti-oxidatieve eiwit PRDX was hoger in DLBCL dan in folliculair lymfoom (een indolent lymfoom). PRDX kan de DLBCL cellen helpen om beter om te gaan met de hogere oxidatieve stress die deze cellen ervaren. Enigszins verrassend was ook de
expressie van PPIA, het aangrijpings punt van het immuun onderdrukkend medicijn ciclosporine toegenomen. In DLBCL cellijnen was ciclosporine in staat om de celgroei te remmen.
Een deel van de hooggradige lymfomen evolueert uit een folliculair lymfoom (FL). We laten zien dat in bijna 40% van de getransformeerde folliculaire lymfomen (tFL) een breuk aanwezig is in het MYC-gen (Hoofdstuk 3). Onze data ondersteunen de observatie dat MYC een sterke factor is voor transformatie van laaggradige lymfomen. In combinatie met observaties van anderen, lijken onze data erop te wijzen dat de fusie van het MYC gen met het IgH locus uniform leidt tot sterke expressie van het MYC eiwit, terwijl andere fusie partners leiden tot meer variabele MYC eiwit expressie. MYC eiwit expressie was significant hoger in de tFL dan in de gepaarde FL biopten. MYC eiwit expressie < 40% had in onze handen een uitstekende negatief voorspellende waarde. Dat wil zeggen dat het onwaarschijnlijk is dat casussen met een MYC eiwit expressie van < 40% een MYC breuk hebben.
Ongeacht het type agressief B-cel lymfoom worden deze alle gemerkt door veranderingen in eiwitten die normaal nodig zijn voor de herkenning door het afweersysteem (immune escape). In dit proefschrift laten we zien dat er frequent een defect is in de expressie van de humaan leukocyt antigenen (HLA) klasse I en klasse II eiwitten op het celoppervlak van tumorcellen (Hoofdstuk 4). We beschrijven een nieuw defect, namelijk verlies van HLA-DM. Hierdoor raakt het laden van antigenen in het HLA-II molecule verstoort en komt er een HLA-II molecule op het celoppervlak met altijd hetzelfde stukje eiwit (invariant chain). HLA verlies kan niet alleen een rol spelen bij het ontstaan van een B-NHL, maar heeft ook implicaties voor therapie. Inmiddels is duidelijk
geworden dat bij patiënten met een Hodgkin lymfoom effectiviteit van immuuntherapie (checkpoint inhibitors) samenhangt met de aan- of afwezigheid van HLA-II. Hoewel een gestoorde antigeen expressie dus frequent voorkomt, verschilt het mechanisme per B-NHL type. Dit kan van belang zijn voor therapie die aangrijpt op HLA expressie. Recent is een relatie gelegd tussen HLA-I verlies en overexpressie van het MYC gen. We laten zien dat in DLBCL verlies van HLA-II frequenter wordt waargenomen in het ABC-type dan in het GCB-type (Hoofdstuk 5). Het idee is dat verlies van HLA-II een epigenetisch fenomeen is van B-cellen in de transitie naar plasma cellen. Immers, op normale plasma cellen komt geen HLA-II voor. Of manipulatie van HLA expressie mogelijk is en of dit functionele (d.w.z. therapeutische) consequenties heeft, dient verder onderzocht te worden.