Epidemiologie en trends in Nederland

Voor veel pathogenen geldt dat er een stijging is te zien van de proportie isolaten dat resistent is voor verschil- lende antibiotica.19 _{Infecties met resistente micro-organis-} men treden vaak op in ziekenhuizen, vooral bij mensen met een slecht functionerend immuunsysteem en onderliggend lijden. Hoewel er weinig bekend is over het vóórkomen van resistente (bacteriële) pathogenen in verpleeghuizen, zijn er aanwijzingen dat ook in verpleeg- huizen resistentie en zorggerelateerde infecties een rol spelen. Door het patiëntenverkeer tussen verpleeghuizen en ziekenhuizen zouden verpleeghuizen ook weer een bron kunnen vormen voor zorggerelateerde infecties in ziekenhuizen. In onderstaande voorbeelden worden trends in resistentie besproken geldend in algemene ziekenhuizen. Figuur 4.3 laat resistentiepercentages zien in de tijd van een aantal pathogenen voor de meest gebrui-

kelijke antibiotica. De data zijn afkomstig van ISIS-AR (zie kadertekst). In de eerste lijn is de resistentie over het algemeen lager dan in de ziekenhuizen, terwijl op gespecialiseerde afdelingen, zoals intensive-careunits, de resistentie hoger is.

Grampositieve en Gramnegatieve bacteriën Bacteriën kunnen worden ingedeeld in Grampositieve en Gramnegatieve bacteriën. De Gramkleuring is ontwikkeld door Hans-Christian Gram, een Deense bacterioloog (1853-1938). Het verschil tussen Gramnegatieve en Grampositieve bacteriën wordt veroorzaakt door een verschil in de structuur van de celwand. Grampositieve bacteriën hebben een celwand met een groot aantal lagen mucopeptide met peptidedwarsverbindingen. Gramnegatieve bacteriën hebben een celwand met weinig mucopep- tide. De celwand van Gramnegatieve bacteriën is veel dunner dan die van Grampositieve bacteriën. Bacteriën die Grampositief zijn, worden donkerpaars gekleurd door Gramkleuring.

Resistentie van Grampositieve bacteriën Staphylococcus aureus

Meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) is ongevoelig voor alle huidige geregistreerde bètalactaman- tibiotica zoals penicillines, cefalosporines en carbapenems. Daarnaast is er een wisselende gevoeligheid voor andere groepen antibiotica. MRSA is vooral een probleem in gezondheidszorginstellingen, omdat hier mensen verblijven die vaak met antibiotica worden behandeld. Dit bevordert de kolonisatie en verspreiding van MRSA. Daarnaast hebben mensen in zorginstellingen vaak wonden en infusen waardoor MRSA tot ziekte kan leiden. Infecties met MRSA zijn moeilijk te behandelen, omdat er slechts een beperkt aantal effectieve antibiotica is. Daarbij gaan MRSA-infecties gepaard met een toename van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB)

De SWAB is in 1996 opgericht op initiatief van de Vereniging voor Infectieziekten, de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie en de Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuisapothekers. De SWAB beoogt de kwaliteit van het antibioticage- bruik in Nederland te optimaliseren om een bijdrage te leveren aan de beheersing van resistentieontwikke- ling en aan beperking van de kosten van

antibioticagebruik.

De SWAB ontwikkelt landelijke richtlijnen voor antibioticagebruik. De SWAB publiceert in samenwer- king met het RIVM jaarlijks Nethmap, een overzicht van antibioticagebruik en resistentie van medisch belangrijke bacteriën in Nederland.

Verder ontwikkelt de SWAB nascholing voor medisch specialisten, stimuleert en ondersteunt onderzoek op het gebied van antibiotica en organiseert eenmaal per jaar een symposium.

morbiditeit en de sterfte.20-22

Nederland heeft nog steeds een bijzonder lage prevalentie van MRSA, rond 1,5% (Figuur 4.3). Voor vancomycine, het middel van keuze bij MRSA-infecties, wordt in Nederland slechts zeer sporadisch resistentie gerapporteerd (ISIS- AR). Om de prevalentie van MRSA-infecties laag te houden wordt in Nederland een ‘search and destroy’-beleid gevoerd. Patiënten die gekoloniseerd zijn met MRSA moeten in strikte isolatie verpleegd worden en voor hen gelden uitgebreide maatregelen bij bezoek aan gezondheidszorginstellingen.

In de afgelopen jaren zijn in Nederland sporadisch patiënten gemeld met een community acquired (CA)- MRSA-infectie.23, 24 _{Sommige CA-MRSA-isolaten hebben} een gemeenschappelijke virulentiefactor: Panton- Valentine leucocidine (PVL). PVL veroorzaakt weefselne- crose, en zou bij kunnen dragen aan het klinisch beeld van CA-MRSA-infecties (furunculose, ernstige necrotiserende pneumonie).25 _{In sommige landen is in de laatste jaren een} explosieve toename gezien van CA-MRSA. 26 _{Uit recent} onderzoek in Nederland naar de bron van infecties bij ziekenhuispatiënten bleek dat bij 22% van de patiënten en gezondheidszorgmedewerkers geen bron kon worden geïdentificeerd.27 _{Dit zou kunnen wijzen op transmissie} buiten de door de Werkgroep Infectiepreventie (WIP) gedefinieerde risicogroepen. Op dit moment wordt onderzoek gedaan om onbekende bronnen van MRSA infectie en dragerschap in kaart te brengen.

In 2005 is bij patiënten die contact hadden met

Nederlandse varkens MRSA aangetoond.28 _{Uit onderzoek,} dat sindsdien is uitgevoerd, bleek dat veegerelateerde MRSA wijdverspreid voorkomt in de Nederlandse intensieve veehouderij en dat Nederland hierin niet uniek is.29 _{De MRSA-kloon die op dit moment het meest} voorkomt is ST398, een type dat zich goed verspreidt in dierpopulaties. Een verhoogd risico van MRSA- dragerschap is vastgesteld bij personen die werken met varkens of vleeskalveren. Tot nu toe zijn er geen aanwijzin- gen dat deze stam zich zelfstandig kan verspreiden in het ziekenhuis.30 _{Ook andere landbouw- en gezelschapdieren} kunnen drager zijn van resistente S. aureus-stammen.31 MRSA-stammen die geassocieerd zijn met contact met vee (varkens, mestkalveren) vormden in 2009 42% van de isolaten (n=2970) die naar het RIVM werden gestuurd voor typering. Dit hoge percentage is gedeeltelijk te verklaren doordat sinds 2007 alle patiënten die contact hebben met varkens worden gescreend op MRSA. Op dit moment staat ter discussie in hoeverre de zogenoemde varkens-MRSA gerelateerd is aan infecties in het ziekenhuis.32

Enterokokken

Enterokokken (E. faecalis en E. faecium) behoren tot de normale darmflora van de mens en veroorzaken door- gaans alleen infecties bij immuungecompromitteerde patiënten. Vancomycineresistente enterokokken (VRE) kunnen in de darmflora worden aangetroffen. Het gevaar van VRE zit in de overdracht van de vancomycineresisten- tiegenen naar bijvoorbeeld S. aureus. In geval van over- dracht naar MRSA wordt een infectie dan nog moeilijker te behandelen. VRE is in Nederland echter nog maar zelden voorgekomen.3

Een mogelijk groter probleem is de recente snelle toename van ampicillineresistente enterokokken (ARE) in bijna alle Nederlandse ziekenhuizen.33 _{Door de toename} van ARE-infecties moet steeds vaker vancomycine voorgeschreven worden voor infecties die voorheen met amoxicilline behandeld konden worden. Tot nu toe is dit probleem beperkt tot de meest zieke patiënten in ziekenhuizen.

Streptococcus pneumoniae

In de ziekenhuizen zijn gegevens verzameld van S. pneumoniae. Deze bacteriën zijn voor het overgrote deel community-acquired en hun resistentieprofielen vormen daarom ook een afspiegeling van stammen buiten het ziekenhuis. Bij pneumokokken ligt de macrolideresistentie rond 10% en dit is ongeveer gelijk aan de resistentie tegen tetracyclines. Ongevoeligheid voor penicilline, het belangrijkste middel tegen ernstige pneumokokkeninfec- ties, blijft in Nederland op een uniek laag niveau van 3,6% (Figuren 4.3 en 4.4).

Resistentie van Gramnegatieve bacteriën Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae en Pseudomonas aeruginosa

Bij E. coli, de belangrijkste verwekker van urineweginfec- ties, is de voortdurende stijging van ciprofloxacineresis- tentie in ziekenhuizen opmerkelijk (van 2% in 2000 tot 12% in 2009). Ook is er een stijging van de resistentie tegen vrijwel alle andere klassen van antibiotica gevonden (Figuur 4.3). Vergelijkbare trends worden gezien bij de ziekenhuisbacterie K. pneumoniae, die zich gemakkelijk kan verspreiden en daardoor tot nosocomiale uitbraken kan leiden. Klebsiella komt het meest voor in urine en in de luchtwegen en wordt vooral gezien bij patiënten met een verminderde weerstand. P. aeruginosa, een bacterie die ernstige invasieve, meest ziekenhuisgerelateerde infecties bij mensen met immuunstoornissen kan veroorzaken, is vooral voor ciprofloxacine en ceftazidime toenemend resistent (7% en 4% respectievelijk in 2009) (Figuur 4.3). Multiresistentie, waarbij een isolaat resistent is tegen meerdere klassen van antibiotica, vormt een toenemend probleem, zowel bij E. coli, K. pneumoniae en P. aeruginosa.

Haemophilus influenzae

H. influenzae is ook voor een groot deel community- acquired en de resistentieprofielen vormen daarom ook, zoals bij S. pneumoniae, een afspiegeling van stammen buiten het ziekenhuis. Opmerkelijk is de toename van resistentie van Haemophilus voor zowel amoxicilline (15%) en in mindere mate voor amoxicilline met clavulaanzuur (3%). Doxycycline is nog een alternatief bij dit type resistente H. influenzae-infecties. Resistentie voor derde generatie cefalosporinen is zeldzaam (<1%).

ESBL

Extended spectrum bètalactamase (ESBL)-producerende stammen vormen sinds 2000 een nieuwe bedreiging. ESBL’s zijn bacteriële enzymen die een grote groep bètalactamantibiotica kunnen hydrolyseren, waardoor deze antibiotica onwerkzaam worden. Deze vorm van resistentie is overdraagbaar tussen bacteriën, omdat de genen die coderen voor deze enzymen op plasmiden liggen.34 _{Op deze plasmiden liggen vaak ook resistentiege-} nen tegen andere antibioticaklassen. In de praktijk betekent dit dat bij een infectie met een ESBL-dragende bacterie de meeste gangbare antibiotica niet meer voor de behandeling gebruikt kunnen worden. ESBL wordt vooral gevonden in Gramnegatieve bacteriën, met name Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae).35

Er zijn ESBL-producerende stammen die fenotypisch weinig resistentie tot expressie brengen, maar wel resistentiegenen bij zich dragen. Deze kunnen als “stille resistentie” in een populatie aanwezig zijn en bij een hogere evolutionaire druk tot expressie komen. Met andere woorden, er kan verspreiding van resistentiegenen plaatsvinden, die door standaard detectiemethoden niet kan worden aangetoond.10

In een studie in Amsterdam zijn 360 Enterobacteriaceae en non-fermenterende Gramnegatieve bacteriën, geïsoleerd in een week in vijf ziekenhuizen in Amsterdam, onderzocht op het voorkomen van ESBL. De prevalentie van ESBL- producerende micro-organismen was bij E. coli 5,6%, bij Klebsiella 2,1% en bij overige Enterobacteriaceae 15%.36 _In 2009 was van alle aan ISIS-AR gerapporteerde klinische isolaten van E. coli en K. pneumoniae 3-4% ESBL-positief (http://www.isis-web.nl/).

Een recente surveillance in 4 Nederlandse ziekenhuizen liet zien dat 6% van de patiënten rectaal gekoloniseerd was met ESBL-producerende Enterobacteriaceae, waarbij de auteurs aannamen dat dit al bij opname het geval was.37 Dit geeft aan, dat ESBL ook buiten het ziekenhuis voorkomt. Verschillende studies naar het voorkomen van ESBL in Nederland zijn gaande.

Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producerende organismen

Carbapenemase is een enzym dat voor het eerst werd gevonden in Klebsiella pneumoniae-isolaten, maar het kan ook door andere organismen worden geproduceerd zoals Serratia spp., Enterobacter spp., E. coli, en Salmonella enterica. Door dit enzym is het organisme zeer resistent voor alle bètalactamantibiotica (penicillines, cephalospori- nes en carbapenems). Ook is er vaak resistentie tegen andere antibioticaklassen. Hierdoor is behandeling van patiënten met deze infecties erg moeilijk en zijn alleen Colistine en Tigecycline een mogelijk alternatief. Echter, noch de werking van Colistine, noch de werking van Tigecycline is voldoende bewezen. Bij een infectie met KPC zijn maatregelen nodig om verspreiding van de infectie te voorkomen zoals isolatie van de patiënt en screening van andere patiënten en personeel. Ook voor carbapenem- resistentie geldt dat zij via horizontale genoverdracht tussen species kan worden overgedragen.38 _{Recent zijn} enkele gevallen van carbapenemaseresistente enterobac- teriën vanuit India en Pakistan naar Europa geïmporteerd. Deze dragen een nieuw resistentiegen, het New Delhi metallo-bètalactamase 1 (NDM-1), net als ESBL via horizontale genoverdracht doorgegeven kan worden.39 De snelle opkomst en verspreiding van Enterobacteriaceae die resistent zijn tegen carbapenems vormen een

belangrijke bedreiging voor de klinische patiëntenzorg en de openbare gezondheidszorg. In Europa was in 2008 het aantal carbapenem-resistente K. pneumoniae in de meeste landen nog beperkt, onder de 5%, maar in Griekenland (37%) en Israel (19%) vormt KPC een groot probleem (EARS-net: http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveil- lance/EARS-Net/Pages/index.aspx).

Ook in Nederland zijn recent de eerste gevallen van infectie met carbapenemresistente K. pneumoniae beschre- ven.4 _{Adequate diagnostiek, continue monitoring (ISIS-AR)} en passende maatregelen wanneer deze stammen worden gesignaleerd zijn van groot belang.

Overige

Neisseria gonorrhoeae

N. gonorrhoeae is vanaf eind jaren tachtig toenemend resistent geworden tegen penicilline, tetracycline en vanaf begin 2000 ook tegen fluorochinolonen. Resistentie van gonokokken tegen fluorochinolonen werd in 2000 vooral gevonden bij heteroseksuelen en Westerse etnische groepen. In de jaren erna nam de resistentie van gonorroe voor fluorochinolonen toe naar 9,5% in 2003. 40 _Deze ontwikkelingen hebben geleid tot een aanpassing van het therapeutische beleid. Cefalosporinen vervangen nu fluorochinolonen als middelen van eerste keus voor de behandeling van gonorroe. In tegenstelling tot de situatie voor 2000 treedt resistentie, net als infectie, nu vooral op

bij mannen die seks hebben met mannen (MSM).16 Van juli 2006 tot en met december 2009 is van 3.117 isolaten van gonorroepatiënten het resistentiepatroon bepaald. Resistentie tegen ciprofloxacine steeg van 35% in 2006 tot 49% in 2009. Het aandeel isolaten met vermin- derde gevoeligheid tegen cefotaxim nam toe van 1,2% in 2006 tot 7,5% in 2009. Deze toename was vooral te wijten aan de toename bij MSM.16

Multiresistente tuberculose

Wanneer resistentie ontstaat tegen de combinatie van INH en rifampicine, spreekt men van multiresistente tubercu- lose (MDR-TB). Inmiddels is ook resistentie beschreven tegen tweedelijnsmedicijnen (ingezet bij de behandeling van MDR-TB). Men spreekt dan over extensively resistant tuberculose (XDR-TB).41 _{Het vóórkomen van MDR-TB en} XDR-TB is een toenemend probleem in landen in Oost- Figuur 4.3 Resistentiepercentages in ziekenhuizen van Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus

pneumoniae en Klebsiella pneumoniae, 2000-2009, ISIS-AR.

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Jaar Jaar Jaar Jaar Jaar E.coli P. aeruginosa S. aureus K. pneumoniae S. pneumoniae 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

ceftazidime ciprofloxacine gentamicine nitrofurantoine amoxi-clav carbapenem doxyxycline

trimethoprim erythromycine penicilline oxacilline 0% 5% 10% 15% 20% 25% 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009