Zijn DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, SGLT-2-remmers en thiazolidinedionen
(pioglitazon) bij diabetes mellitus type 2 effectief in het verlagen van de sterfte, macrovasculaire en microvasculaire morbiditeit?
Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.
Conclusie
Er lijken geen klinisch relevante verschillen te zijn op het gebied van (totale en cardiovasculaire) sterfte en morbiditeit tussen de middelen onderling. Ook zijn er geen overtuigende verschillen op het gebied van microvasculaire morbiditeit (kwaliteit van bewijs laag).
Voordelen van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten, SGLT-2- remmers en thiazolidinedionen met betrekking tot vermindering van sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit zijn in directe vergelijkingen niet aangetoond (kwaliteit van bewijs laag).
DPP-4-remmers: plaatsbepaling stap 3 van de behandeling
UitgangsvraagWat is de optimale behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 die met metformine en een sulfonylureumderivaat de HbA1c -streefwaarde et bereiken: toevoeging van eenmaal daags (middel)langwerkende insuline of een DPP-4-remmer?
Vergelijking: metformine (+ sulfonylureumderivaat) + DPP-4-remmer versus metformine (+ sulfonylureumderivaat) +1 dd insuline.
Zie voor de achtergronden, zoekstrategie, selectie van de literatuur en onderzoeksresultaten het deel Totstandkoming en methoden onderaan deze pagina.
Conclusie
Op basis van directe vergelijkingen:
Het is onzeker hoe DPP-4-remmers zich verhouden tot NPH-insuline of langwerkende
insulineanalogen in aanvulling op de behandeling met metformine en een sulfonylureumderivaat (kwaliteit van bewijs zeer laag).
Insuline glargine lijkt het HbA1c meer te verlagen in vergelijking tot sitagliptine, beide in aanvulling op metformine (kwaliteit van bewijs laag).
Sitagliptine lijkt met een geringe gewichtsafname gepaard te gaan en insuline glargine met een geringe gewichtstoename (kwaliteit van bewijs laag).
Sitagliptine lijkt minder vaak gepaard te gaan met nachtelijke hypoglykemie in vergelijking tot insuline glargine (geen verschil in ernstige hypoglykemie), beide in aanvulling op metformine (kwaliteit van bewijs laag).
Van bewijs naar aanbeveling
Kwaliteit van bewijs: er is slechts één RCT van zeer lage kwaliteit waarin een DPP-4-remmer
vergeleken wordt met NPH-insuline als stap 3 in de behandeling van diabetes mellitus type 2 en één RCT van lage kwaliteit waarin een DPP-4-remmer met een langwerkend insuline analoog wordt vergeleken in aanvulling op de behandeling met metformine.
Balans tussen voor- en nadelen: veiligheidsonderzoeken tonen dat sitagliptine, alogliptine en
saxagliptine ten opzichte van placebo op de middellange termijn (mediane follow-upduur maximaal 3,3 jaar) veilig zijn ten aanzien van de sterfte. Er zijn echter aanwijzingen dat de kans op ziekenhuisopname in verband met hartfalen (bij gebruik van saxagliptine) en op pancreatitis bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening of risicofactoren hiervoor (de populatie waarin dit onderzocht is) verhoogd is, zie detail Veiligheid van DPP-4-remmers hieronder. DPP-4-remmers zijn sinds 2007 op de markt. De gemiddelde follow-upduur van het gerandomiseerde onderzoek is te kort om een bijwerking als pancreascarcinoom goed te onderzoeken, als gevolg van een latentietijd van jaren. De veiligheid op lange termijn is dan ook niet zeker.
NPH-insuline is sinds 1950 op de markt, de langetermijnveiligheid wordt aangenomen. Van beide middelen is effectiviteit op de cardiovasculaire uitkomstmaten niet aangetoond.
DPP-4-remmers verlagen het HbA1c met circa 7-9 mmol/mol. 307 De dosis kan niet opgehoogd worden.
NPH-insuline kan echter worden opgetritreerd, waardoor een sterkere HbA1c-daling bewerkstelligd kan worden.
De dosering van sitagliptine, vildagliptine en saxagliptine moet bij een eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 gehalveerd worden; aanpassing van de dosering van linagliptine is bij een eGFR > 10 ml/min/1,73 m2 niet nodig. De dosering van insuline hoeft niet te worden aangepast bij een verminderde nierfunctie. 281 Voordeel van DPP-4-remmers ten opzichte van insuline is de kleinere kans op hypoglykemie.
Beschikbare middelen: de directe kosten van DPP-4-remmers zijn hoger dan de kosten van
eenmaal daags (middel)langwerkende insuline (https://Medicijnkosten.nl, geraadpleegd 6-3-2017, kosten per maand: sitagliptine 100 mg, 30 stuks (1 dd 100 mg) € 41,23; Insulatard 100 E/ml, 3 ml: € 6,04; bij een gemiddeld gebruik van 40 E/dag: € 24,16. Bij gebruik van NPH-insuline moeten ook kosten van een bloedglucosemeter, glucosestrips en naaldjes worden meegewogen. Hiervoor wordt anno 2018 € 0,40 /dag (€ 12,00/maand) vanuit de
basisverzekering vergoed; daarnaast moet eventueel benodigde thuiszorg worden meegewogen. Hierdoor zijn de kosten van de twee behandelingen (waarschijnlijk) vergelijkbaar. Vergoeding van DPP-4-remmers is aan bepaalde voorwaarden verbonden. De middelen worden anno 2018 uitsluitend volledig vergoed bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kunnen worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruiken en dit middel gebruiken als monotherapie of als een twee- of drievoudige behandeling
Aanvaardbaarheid/haalbaarheid: voordelen van DPP-4-remmers ten opzichte van insuline zijn de
orale toedieningsvorm en het ontbreken van de noodzaak tot zelfcontrole. Op grond van de effectiviteit, de ruime ervaring met het middel en de goede
langetermijnveiligheid heeft eenmaal daags (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline) de voorkeur boven DPP-4-remmers indien met metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA1c-daling wordt bereikt. Deze behandeling is eenvoudig toe te passen, leidt tot een relatief geringe gewichtstoename en weinig hypoglykemieën. Bij ongeveer driekwart van de patiënten lukt het om een bevredigende glykemische regulatie te bereiken met eenmaal daags insuline. DPP-4-remmers hebben voordelen ten aanzien van het gebruiksgemak en het, voor zover bekend, gunstige bijwerkingenprofiel (waaronder de kleinere kans op hypoglykemie). Behandeling met een DPP-4-remmer kan daarom een alternatief zijn als de patiënt grote bezwaren heeft tegen spuiten, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn (bijvoorbeeld bij ouderen) of als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bijvoorbeeld bij beroepsmatige
verkeersdeelnemers). Factoren die een rol spelen bij het maken van een keuze zijn: mate van gewenste daling van het HbA1c, BMI, toedieningsvorm, het risico op hypoglykemie, noodzaak tot zelfcontrole, contra-indicaties en veiligheid op langere termijn, zie tabel 4 en tabel 8 en keuzetabel (https://www.thuisarts.nl).
Omdat het glucoseverlagende effect van DPP-4-remmers beperkt is, heeft in geval van een slechte glucoseregulatie (HbA1c ≥ 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde) het starten met insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met DPP-4-remmers (of
GLP-1-receptoragonisten.
Evalueer de behandeling na zes maanden; beoordeel of de behandeling met DPP-4-remmers voldoende effectief is. Stop de behandeling en heroverweeg behandeling met NPH-insuline indien het HbA1c na zes maanden < 5 mmol/mol gedaald is. Idealiter wordt ook de HbA1c -streefwaarde behaald. Indien de behandeling wel effectief is (daling HbA1c ≥ 5 mmol/mol), maar de
streefwaarde niet wordt behaald, bespreek dan met de patiënt of overstap naar NPH-insuline (alternatief: GLP-1-receptoragonist) wenselijk is, aan de hand van factoren als gebruiksgemak, bijwerkingen en wenselijkheid van het bereiken van de HbA1c-streefwaarde.
Alogliptine is niet op de markt in Nederland. De veiligheid van vildagliptine is niet onderzocht in een voor dat doel opgezet grootschalig onderzoek en de resultaten van een dergelijk
veiligheidsonderzoek naar linagliptine zijn momenteel nog niet gepubliceerd. Behandeling met saxagliptine wordt niet aanbevolen, omdat de kans op ziekenhuisopname in verband met hartfalen mogelijk verhoogd is.
Wees terughoudend met DPP-4-remmers bij patiënten met in de voorgeschiedenis pancreatitis.
Aanbeveling
Behandeling met (middel)langwerkende insuline (bij voorkeur NPH-insuline) heeft de voorkeur boven DPP-4-remmers indien met leefstijladvisering, metformine en een sulfonylureumderivaat niet de gewenste HbA1c-daling wordt bereikt.
Behandeling met een DPP-4-remmer (bij een HbA1c < 15 mmol/mol boven de streefwaarde) kan een alternatief zijn als de patiënt grote bezwaren heeft tegen spuiten, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn (bijvoorbeeld bij ouderen) of als het vermijden van hypoglykemieën van groot belang is (bijvoorbeeld bij beroepsmatige verkeersdeelnemers).