Cardiovasculaire beeldvorming en resterend hart en vaatrisico bij FH-patiënten.

Subklinische atherosclerose kan worden gemeten door middel van een echo van de halsslagaders ofwel carotiden. Met deze meting kan de afstand tussen de binnenste laag (intima) en middelste laag (media) worden gemeten, de “intima-media thickness” afgkort IMT. Tevens kan worden bepaald of er atherosclerotisch plaques aanwezig zijn in de carotiden. Omdat het een niet-invasieve meting is die relatief makkelijk te verrichten is en in een korte tijd te meten, wordt de halsslagader echo vaak gebruikt in klinische studies om cardiovasculaire risico’s te bepalen.

In hoofdstuk 2 heb ik aangetoond dat het echoapparaat dat ik in dit proefschrift beschreven onderzoeken heb gebruikt voor echografie van de carotiden, betrouwbaar en reproduceerbaar is. Dit heb ik gedaan door middel van het bepalen van de variatie tussen verschillende metingen van dezelfde patiënt door 1 onderzoeker op hetzelfde echoapparaat te meten (intra-observer variatie). Daarnaast werd de variatie tussen metingen van dezelfde patiënt tussen twee verschillende onderzoekers op hetzelfde echoapparaat gemeten (inter-observer variatie). En ten slotte heb ik onderzocht of er een verschil was in metingen van dezelfde patiënt door dezelfde onderzoeker met verschillende echoapparaten; een traditioneel echografie apparaat en het moderne

A

159 |

Nederlandse samenvatting | Dankwoord | Curriculum Vitae | List of Publications | ECTS portfolio

nedeRlAndSe SAMenVATTInG

Sinds de introductie van statines als cholesterolverlagende medicatie in de jaren negentig, is de levensverwachting van patiënten met familiare hypercholesterolemie (FH) aanzienlijk verbeterd. Ondanks het gebruik van statines, ontwikkelen sommige FH- patiënten toch nog steeds hart- en vaatziekten (HVZ) (1). Het doel in dit proefschrift was om het resterende, oftewel residuale, risico op HVZ te identificeren in FH patienten die worden behandeld met lipidenverlagende medicatie zoals statines. In Deel 1 heb ik onderzocht wat de bijdrage is van beeldvormende technieken zoals echografie van de carotiden (hoofdstuk2,3), en coronaire angiografie (CTCA) hoofdstuk 4) in het bepalen van het risico op HVZ bij FH patiënten die worden behandeld met lipidenverlagende medicatie. In Deel 2 onderzocht ik of niet-traditionele risicofactoren zoals het atherosclerose veroorzakende lipoproteïne (a) [Lp (a)] (hoofdstuk 5, 6, 7) en “proteomics”, een techniek waarmee grootschalig eiwitten en hun biologische functie kunnen worden bestudeerd, (hoofstuk 8) de diagnostiek en behandeling van FH patiënten kunnen verbeteren.

Deel 1: Cardiovasculaire beeldvorming en resterend hart- en vaatrisico bij FH-patiënten.

Subklinische atherosclerose kan worden gemeten door middel van een echo van de halsslagaders ofwel carotiden. Met deze meting kan de afstand tussen de binnenste laag (intima) en middelste laag (media) worden gemeten, de “intima-media thickness” afgkort IMT. Tevens kan worden bepaald of er atherosclerotisch plaques aanwezig zijn in de carotiden. Omdat het een niet-invasieve meting is die relatief makkelijk te verrichten is en in een korte tijd te meten, wordt de halsslagader echo vaak gebruikt in klinische studies om cardiovasculaire risico’s te bepalen.

In hoofdstuk 2 heb ik aangetoond dat het echoapparaat dat ik in dit proefschrift beschreven onderzoeken heb gebruikt voor echografie van de carotiden, betrouwbaar en reproduceerbaar is. Dit heb ik gedaan door middel van het bepalen van de variatie tussen verschillende metingen van dezelfde patiënt door 1 onderzoeker op hetzelfde echoapparaat te meten (intra-observer variatie). Daarnaast werd de variatie tussen metingen van dezelfde patiënt tussen twee verschillende onderzoekers op hetzelfde echoapparaat gemeten (inter-observer variatie). En ten slotte heb ik onderzocht of er een verschil was in metingen van dezelfde patiënt door dezelfde onderzoeker met verschillende echoapparaten; een traditioneel echografie apparaat en het moderne

160 | Appendices

echoapparaat wat wij gebruikten in onze onderzoeken (inter-device variatie). De belangrijkste bevindingen waren dat de intra-observer, inter-observer en intra-device variatie klein was en dat de resultaten van het door ons gebruikte echoapparaat reproduceerbaar en daarmee betrouwbaar zijn.

Vervolgens heb ik in hoofdstuk 3 onderzocht of beeldvorming van de carotiden middels echografie, door het meten van de aanwezigheid van carotis plaques en de IMT van de carotiden (C-IMT), geschikt is om in met lipidenverlagende medicatie behandelde FH patiënten te bepalen welke patiënten een hoger risico op HVZ hebben. Dit heb ik gedaan door de echografie uitslagen van FH-patiënten die langdurig behandeld werden met lipidenverlagende medicatie te vergelijken met gezonde controles. Hieruit bleek dat de er geen verschil bestond tussen de groep FH patiënten en de gezonde controles in de C-IMT en percentage mensen met carotis plaques. In een aantal van de FH patiënten was er tevens een CTCA beschikbaar. De uitslagen van de echografie resultaten en de CTCA lieten zien dat de aanwezigheid van carotis plaques, maar niet C-IMT verband, hield met de hoeveelheid coronair calcificatie op CTCA. Deze uitkomsten impliceren dat 1) de behandeling met lipidenverlagende medicatie in FH patiënten zo succesvol is dat er qua halsslagader echo geen verschil meer is tussen gezonde mensen zonder FH en 2) dat van de halsslagader metingen niet C-IMT maar plaques in de carotiden van belang kunnen zijn om het resterende risico in statine-behandelde FH patiënten te bepalen.

Bijna alle patiënten met homozygote FH ontwikkelen versneld aortaklepsclerose (AoVC) en dit is naast coronarialijden de belangrijkste oorzaak van voortijdige dood in deze groep. Bij heterozygote FH-patiënten (heFH) is het echter niet bekend of AoVC vaker voorkomt in vergelijking met niet-FH-patiënten. In hoofdstuk 4 laten we zien dat AoVC meer voorkomt bij asymptomatische FH patiënten dan in controles die geen FH hebben. Bij heFH patiënten was de prevalentie van AoVC het hoogst bij FH patiënten met een LDL-receptor negatieve mutatie (zonder LDL-receptor restfunctie) die de hoogste onbehandelde LDL-C waardes hebben in vergelijking met FH patiënten met een LDL-receptor defecte mutatie die nog enige LDL-receptor restfunctie hebben. Dit suggereert een causale rol van LDL-C bij het ontstaan van aortaklep verkalking. Hiermee heb ik vastgesteld dat de gezondheid van heFH-patiënten niet alleen bedreigd wordt door ‘klassieke’ atherosclerotische HVZ maar ook zeker door de versnelde ontwikkeling van AoVC. Klinisch is dit belangrijk omdat statine therapie het risico op HVZ aanzienlijk kan verminderen, maar geen effect meer lijkt te hebben als er al AoVC is opgetreden en dit zich verder kan ontwikkelen naar aortaklep stenose, wat een levensbedreigende aandoening kan zijn. Deze resultaten geven aan 1) het beter is om op jonge leeftijd al te

160 | Appendices

echoapparaat wat wij gebruikten in onze onderzoeken (inter-device variatie). De belangrijkste bevindingen waren dat de intra-observer, inter-observer en intra-device variatie klein was en dat de resultaten van het door ons gebruikte echoapparaat reproduceerbaar en daarmee betrouwbaar zijn.

Vervolgens heb ik in hoofdstuk 3 onderzocht of beeldvorming van de carotiden middels echografie, door het meten van de aanwezigheid van carotis plaques en de IMT van de carotiden (C-IMT), geschikt is om in met lipidenverlagende medicatie behandelde FH patiënten te bepalen welke patiënten een hoger risico op HVZ hebben. Dit heb ik gedaan door de echografie uitslagen van FH-patiënten die langdurig behandeld werden met lipidenverlagende medicatie te vergelijken met gezonde controles. Hieruit bleek dat de er geen verschil bestond tussen de groep FH patiënten en de gezonde controles in de C-IMT en percentage mensen met carotis plaques. In een aantal van de FH patiënten was er tevens een CTCA beschikbaar. De uitslagen van de echografie resultaten en de CTCA lieten zien dat de aanwezigheid van carotis plaques, maar niet C-IMT verband, hield met de hoeveelheid coronair calcificatie op CTCA. Deze uitkomsten impliceren dat 1) de behandeling met lipidenverlagende medicatie in FH patiënten zo succesvol is dat er qua halsslagader echo geen verschil meer is tussen gezonde mensen zonder FH en 2) dat van de halsslagader metingen niet C-IMT maar plaques in de carotiden van belang kunnen zijn om het resterende risico in statine-behandelde FH patiënten te bepalen.

Bijna alle patiënten met homozygote FH ontwikkelen versneld aortaklepsclerose (AoVC) en dit is naast coronarialijden de belangrijkste oorzaak van voortijdige dood in deze groep. Bij heterozygote FH-patiënten (heFH) is het echter niet bekend of AoVC vaker voorkomt in vergelijking met niet-FH-patiënten. In hoofdstuk 4 laten we zien dat AoVC meer voorkomt bij asymptomatische FH patiënten dan in controles die geen FH hebben. Bij heFH patiënten was de prevalentie van AoVC het hoogst bij FH patiënten met een LDL-receptor negatieve mutatie (zonder LDL-receptor restfunctie) die de hoogste onbehandelde LDL-C waardes hebben in vergelijking met FH patiënten met een LDL-receptor defecte mutatie die nog enige LDL-receptor restfunctie hebben. Dit suggereert een causale rol van LDL-C bij het ontstaan van aortaklep verkalking. Hiermee heb ik vastgesteld dat de gezondheid van heFH-patiënten niet alleen bedreigd wordt door ‘klassieke’ atherosclerotische HVZ maar ook zeker door de versnelde ontwikkeling van AoVC. Klinisch is dit belangrijk omdat statine therapie het risico op HVZ aanzienlijk kan verminderen, maar geen effect meer lijkt te hebben als er al AoVC is opgetreden en dit zich verder kan ontwikkelen naar aortaklep stenose, wat een levensbedreigende aandoening kan zijn. Deze resultaten geven aan 1) het beter is om op jonge leeftijd al te

A

161 |

Nederlandse samenvatting | Dankwoord | Curriculum Vitae | List of Publications | ECTS portfolio

starten met lipidenverlagende medicatie, niet alleen ter preventie van atherosclerotische HVZ, maar ook om AoVC te voorkomen; 2) dat regelmatige screening van oudere heFH patiënten voor AoVC nuttig zou kunnen zijn.

Deel 2: Niet-traditionele risicofactoren en onverklaard cardiovasculair risico