biedt een uitgebreid literatuuroverzicht van de biologische mechanismen waar-

bij CETP een rol speelt. Daarnaast wordt ingegaan op CETP remming en de effecten op de circulerende lipiden, lipoproteinen, en het cholesterol uitwisselingsproces tussen de periferie, de circulatie en de lever. Tenslotte worden de mogelijke effecten van CETP remming op neu- trale sterolen excretie en op de anti-inflammatoire en anti-oxidatieve eigenschappen van HDL besproken.

Tenslotte worden in hoofdstuk 10 de resultaten van CETP remming in patiënten met erfelijk laag HDL besproken. In deze studie tonen we aan dat een milde verhoging van het HDL door CETP remming gunstige effecten sorteert, waaronder een afname van kleine LDL partikels en toename van de ‘anti-ontstekings capaciteit’ van het bloed. Deze resultaten suggereren dat HDL verhoging door het remmen van CETP een veelbelovende therapie lijkt ter preventie van manifest atherosclerose in patiënten met verlaagd HDL.

Chapt

er 11

166

ToekomsTperspecTieven

Net als een hoog LDL, is een laag HDL een onafhankelijke risicofactor voor HVZ, althans in epidemiologische studies. Voordat effectieve therapie in de klinsche praktijk toegepast kan worden, is het belangrijk de biologische mechanismen achter laag HDL te ontrafelen. De rol van CETP in dit kader is nog steeds niet opgehelderd. Zonder uitzondering hebben alle CETP remmers gunstige effecten op het HDL cholesterol. Ondanks de positieve effecten op het HDL, is het effect van torcetrabip op atherosclerose teleurstellend. De off-target effecten van dit geneesmiddel hebben ongetwijfeld een rol gespeeld in deze negatieve resultaten. Echter, de vraag of CETP remming nuttig of juist schadelijk is, is nog steeds niet beantwoord. Studies met CETP remmers die geen bloeddruk verhoging geven (dalcetrapib, anacetrapib) zullen hier meer helderheid in moeten geven. In de tussentijd zal er meer onderzoek verricht moeten worden naar de beste manier om de therapeutische effectiviteit van HDL verhogende therapieën te kunnen objectiveren. Stimulering van het RCT systeem is een belangrijk mechanisme waarvan wordt aangenomen dat dit beschermd tegen atherosclerose. Meer onderzoek is nodig naar betrouwbare ontwikkeling van methodes om de werking van dit transportsysteem te meten. De ontwikkeling en validatie van dit soort nieuwe technieken zal vervolgens geëvalueerd moeten worden in HDL verhogende interventies. Met een dergelijke benadering kunnen HDL verhogende therapieën beter beoordeeld worden, wat dan hopelijk zal leiden tot een reductie van cardiovasculaire risico in de toekomst.

referenTies

1. Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Association of Cholesteryl Ester Transfer Protein Genotypes With CETP Mass and Activity, Lipid Levels, and Coronary Risk. JAMA 2008;299:2777-2788

2. Borggreve SE, Hillege HL, Wolffenbuttel BHR, et al. An Increased Coronary Risk Is Paradoxically Associated with Common Cholesteryl Ester Transfer Protein Gene Variations That Relate to Higher High-Density Lipo- protein Cholesterol: A Population-Based Study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3382-3388

3. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of Torcetrapib in Patients at High Risk for Coronary Events. N Engl J Med 2007;357:2109-2122

4. Kastelein JJP, van Leuven SI, Burgess L, et al. Effect of Torcetrapib on Carotid Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007;356:1620-1630

5. Bots ML, Visseren FL, Evans GW, et al. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. The Lancet 370:153-160

6. Stroes ESG, Kastelein JJP, Bénardeau A, et al. Dalcetrapib: no off-target toxicity on blood pressure or renin- angiotensin aldosterone system-related genes in rats. Br J Pharm 2009

7. Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, et al. Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Torcetrapib and Off- Target Toxicity: A Pooled Analysis of the Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging With a New CETP Inhibitor (RADIANCE) Trials. Circulation 2008;118:2515-2522

8. Evan AS, Erik SGS, George S, et al. Safety and Tolerability of Dalcetrapib Am J Cardiol 2009;104:82-91(Abstract) 9. Krishna R, Anderson MS, Bergman AJ, et al. Effect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor, anace- trapib, on lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24-h ambulatory blood pressure in healthy individuals: two double-blind, randomised placebo-controlled phase I studies. Lancet 2007;370:1907-1914

dankwoord

Dit proefschrift was niet mogelijk geweest zonder hulp vele anderen. Allereerst wil ik alle deelnemers aan de studies bedanken.

Prof. dr. J.J.P. Kastelein, beste John, ik heb veel bewondering voor de manier waarop jij zakelijk en wetenschappelijk de onderzoeksgroep hebt opgebouwd en succesvol leidt. Ik ben erg dankbaar voor de vrijheid waarmee ik mijn promotieonderzoek heb kunnen verrichten. Dank ben ik ook verschuldigd aan mijn co-promotores. Dr. E.S. Stroes, een onuitputtelijke bron van enthousiasme en wetenschappelijke inspiratie, maakte veel onderzoek mogelijk. Dr. J.A. Kuivenhoven voor alle kritische besprekingen en hulp bij het schrijven van de manuscripten. De leden van de promotie commissie Prof.dr. R.J.G. Peters, Prof.dr. A. Sturk, Prof.dr. J.G.P. Tijssen, Prof.dr. J.W. Jukema, Prof. F.L.J. Visseren en Dr. C. van ’t Veer wil ik bedanken voor het kritisch doornemen van dit proefschrift en hun bereidheid zitting te nemen in mijn promotiecommis- sie.

Alle collega’s met wie ik de afgelopen jaren op F4 heb gezeten dank ik voor de gezelligheid. In het bijzonder mijn voormalige kamergenoten Menno, Anouk, Jessica, Remco en Corien. Verder gaan mijn gedachten uit naar Marijn, Olav, Danny, Sander, Wim, Onno, Rafael, Max, Hans A, Hans M, Rafael, Diederik, Roeland, Lysette, Bas, Nanne, Lily, Maartje, Katrijn, Renee, Annemieke, Sara, Ester en Suthesh.

Mieke Trip, Harry Buller, Victor Gerdes, Saskia Middeldorp, Maud Vissers, Pieter Willem kam- phuisen, Marcel Twickler, Gert van Montfrans en Bert-Jan van den Born zeg ik dank voor alle opbouwende kritiek tijdens de onderzoeks- en patiëntbesprekingen.

Verder gaat mijn dank uit naar een aantal mensen die op een directe of indirecte manier aan dit proefschrift hebben bijgedragen. Matthijs Boekholdt voor het ter beschikking stellen van de data uit het EPIC-Norfolk cohort. In het lab: Geesje Dallinga-Thie, Han Levels, Stefan Vaessen en Alinda Schimmel en speciale dank gaat uit naar Bert Groen voor zijn intellectuele input. Uit het VUMC, Marjan Alssema. Alle medewerkers van het trialbureau, in het bijzonder Elsa Rijff, Jantje Visser, Linda Landman en Jet Jagt. Ten slotte wil ik Joyce, de spin in het vasculaire web op F4, bedanken voor alle hulp bij het voltooien van dit proefschrift.

Beste paranimfen, Fatima Akdim en Anne Reuwer, naast vrienden in goede en mindere tijden ook wetenschappelijke maatjes. Ik ben blij dat jullie naast mij willen staan.

Chapt

er 11

170

Lieve ouders, zonder jullie onvoorwaardelijke steun en zorg was deze promotie er nooit geweest. Mijn dank hiervoor is niet in een dankwoord samen te vatten.