biedt een systematisch literatuuroverzicht van de methoden voor kwan-

tificatie van heterogeniteit voor tumor gradering, tumor differentiatie, uitkomst- voorspelling en het monitoren van behandeleffecten in oncologische beelden. De analysemethoden werden ingedeeld in vier categorieën: niet-ruimtelijke methoden (NSM), ruimtelijke grijswaarde methoden (SGLM), fractale analyse (FA) methoden, en filter en transformaties (F&T) methoden. De prestaties van de heterogeniteitsken- merken, gerapporteerd met behulp van maten zoals sensitiviteit, specificiteit, nau- wkeurigheid en AUC, of met behulp van statistische testen, werden vergeleken. Van de 8956 unieke studies, rapporteerden 192 heterogeniteit als een biomarker voor oncologische belden. Sinds 2009 groeit het aantal studies dat over de kwantificatie van heterogeniteit in oncologische beelden rapporteert. Tot 2006 waren de meeste publicaties gebaseerd op echografie, na 2007 is een duidelijke toenamete zien van het aantal publicaties dat gebruik maakt van MRI. De meest gebruikte methoden in de hele periode zijn de NSM en SGLM. De meeste publicaties waren gericht op tumor gradering, differentiatie of voorspellen van de uitkomst. De prestaties van de heterogeniteitkenmerken werdenvooral gemeten met behulp van classificatie ex- perimenten (68%) en statistische testen (30%). In 2% van de publicaties werd er geen kwantitatief onderzoek uitgevoerd. Bijna 98% van de studies vermelden positieve bevindingen. De AUC varieerde tussen de 0.5 en 1 met een mediaan van 0.89. Er is geen relatie gevonden tussen de verschillende prestatiematen en de bijbehorende beeldvormende modaliteit noch met de analysemethode. Van alle classificatie-stud- ies gebruikte 41% geen cross-validatie als techniek om het effect van ‘inleren’ op de beschikbare data te voorkomen. Er werd een negatieve correlatie gevonden tussen

de tumor-kenmerk ratio en de AUC. Het vermoeden bestaat dat deze negatieve cor- relatie veroorzaakt zou kunnen zijn door het ‘inleren’. In een groot deel van de pub- licaties die testen op significantie, is geen correctie voor multiple tests uitgevoerd. In 36% van deze studies werd een significante afname van het aantal significante kenmerken geconstateerd na een Holm-Bonferroni correctie. Niet meer dan 12% van de geincludeerde studies hadden een prospectief studie-ontwerp. Hoewel het ge- bruik van retrospectief verkregen data noodzakelijk is voor het ontwikkelen, testen en evalueren van heterogeniteitsmaten als biomarker voor graderen, differentiëren, monitoren van behandeleffecten en voorspellen van uitkomsten, de werkelijke test is om de prestatie van de ontwikkelde kenmerken te bepalen in een prospectieve studie. Bovendien worden in de meeste retrospectief uitgevoerde studies de uit- komsten geëvalueerd zonder rekening te houden met andere beschikbare klinische informatie. Waar de onderzoeker voornamelijk geïnteresseerd kan zijn in de pres- tatie van het kenmerk op zich, is de arts geïnteresseerd in de toegevoegde waarde van het kenmerk in combinatie met de al beschikbare informatie. Om de hetero- geniteitskenmerken uit hetonderzoekslab de klinische praktijk in te helpen, zouden onderzoekers zich moetenmeer moeten gaan richten op prospectieve studies voor de evaluatie van de toegevoegde waarde van de voorgestelde heterogeniteit bio- markerin aanvulling op de beschikbare klinische kenmerken.

In Hoofdstuk 4 worden dynamische contrast MRI data (DCE-MRI) van sarcoom

patiënten, behandeld met TNF-α en melphalan, gebruikt om veel belovende hetero- geniteitsmethoden te evalueren: de aankleurende fractie, SGLM en FA. Het vermo- gen van deze beeldgebaseerde biomarkers om behandelingseffecten te volgen en de uitkomst te voorspellen werd geëvalueerd met data van 18 patiënten. Met behulp van routinematig vervaardigde DCE-MRI scans, wordt in dit hoofdstuk onderzocht of SGLM en FA in staat zijn om veranderingen veroorzaakt door de therapie te meten wanneer gebruik gemaaktwordt van verschillende farmaco-kinetische modellerings- methoden. De correlatie tussen de farmaco-kinetische en heuristische kenmerken, is bepaald met de Spearman’s rangorde correlatiecoefficient. Deze coëfficiënt varieerde, gemiddeld over alle tumoren, tussen de 0.44 en 0.61. Uit de resultaten is gebleken dat, ongeacht de oorsprong van de geschatte parametrische map (farma- co-kinetisch of heuristisch), de aankleurende fractie en de coherentie, een SGLM- kenmerk, in staat waren om een significant verschil te meten tussen de follow-up scans en de uitgangs-scans voor de groep patiënten die reageerde op de therapie. Met deze kenmerken konden ook, wanneer ze bepaald werden op de uitgangs-scan, de twee groepen (de groep die reageerde op de therapie en de groep die niet rea- geerde) van elkaar onderscheiden worden. Het lijkt erop dat de patiënten met een grote vitale tumorfractie en een hoge coherentie goed reageren op de behandeling. Daarnaast reageren de patiënten met grote necrotische gebieden en een lage coher- entie veel slechter op de behandeling. In deze studie werd aangetoond dat hetero- geniteits kenmerken afgeleid van DCE-MRI beelden, onafhankelijk van de pharmaco-

144 145

Samenvatting

kinetische analysemethode, gerelateerd zijn aan de response van de tumor op de therapie. We kunnen hieruit concluderen dat DCE-MRI beelden geschikt kunnen zijn om in vivo het effect van therapie op de tumor te volgen. In combinatie met histopa- thologische bevindingen, zou deze methode klinisch bruikbaar kunnen zijn voor de begripsvorming van de pathofysiologische veranderingen die optreden gedurende de behandeling, voor het bijsturen van de therapie en voor het voorspellen van de tumorrespons.

In Hoofdstuk 5 worden deveranderingen onderzocht in de regionale heterogeniteit,

gemeten in DCE-MRI, als gevolg van behandeling met Isolated Limb Perfusion (ILP) met behulp van een sarcoom-diermodel. DCE-MRI werd geacquireerd voor en 1 uur na de ILP. Als contrastmiddel, is er gebruik gemaakt van een macromoleculair con- trastmiddel, albumin-(Gd-DTPA)₄₅. Om regionale verschillen te kunnen beoordelen is er beeldregistratie uitgevoerd tussen de beelden voor en na behandeling. Om de het- erogeniteit in de tumor te bepalen, zijn alle tumor volumes verdeeld in 16 sectoren waarover het cumulatieve mapvolume (CMV) van Ktrans _{is uitgerekend. De variantie in}

de hellingshoek tussen de CMV curves van de verschillende sectoren is bepaald als maat voor de heterogeniteit. De resultaten geven aan dat de heterogeniteit van Ktrans

tussen de sectoren afneemt als gevolg van behandeling. Dit impliceert dat de be- handeling een homogenisering van de tumor induceert, en geeft het potentieel aan van regionale analyse om een lokale behandelingseffect van ILP te evalueren. Wan- neer een deel van de tumor aan de behandeling ‘ontsnapt’, kan dat funest zijn voor het totale behandelingseffect. Door gebruik te maken van deze regionale analyse zou deze ‘ontsnapping’ mogelijk binnen uren na aanvang van therapie opgemerkt kunnen worden. Resumerend, CMV’s zouden kunnen fungeren als niet invasieve biomarkers van vroege behandeleffecten en dus gebruikt kunnen worden om tot therapie-aanpassingen te besluiten.

Appendix A geeft een kort overzicht van de beeldregistratietechnieken om verschil-

lende data sets naar één coördinatensysteem te transformeren. Deze technieken zijn in dit proefschrift gebruikt om de verschillende vervormingen te corrigeren van de ex vivo tumorenten opzichte van de in vivo tumoren, zoals afgebeeld met MRI (Hoofdstuk 2). In Hoofdstuk 5 zijn deze technieken gebruikt voor bewegingscorrec- tie en voor het matchen van baseline en follow-up scans.