2 Methode systematisch literatuuronderzoek
4.1 Bespreking relevante aspecten
Ibrutinib, voor de behandeling van volwassen patiënten met CLL zonder del17p of TP53 mutatie die niet eerder zijn behandeld, is in dit rapport vergeleken met fludarabine + cyclofosfamide + rituximab (FCR) voor fitte patiënten ≤65–70 jaar, met bendamustine + rituximab (BR) voor fitte patiënten >65-70 jaar en voor niet fitte patiënten met chloorambucil + obinutuzumab (CO).
De volgende studies waren hiervoor voorhanden:
Patiëntpopulatie Vergelijkende behandelingen in de studie Fitte patiënten ≤65 – 70 jaar zonder
del17p of TP53 mutatie
Indirecte vergelijking: ibrutinib vs FCR Directe vergelijking: ibrutinib + rituximab vs FCR
Fitte patiënten >65 jaar zonder del17p of TP53 mutatie
Directe vergelijking: ibrutinib vs ibrutinib + rituximab vs BR
Niet fitte patiënten zonder del17p of TP53 mutatie
Indirecte vergelijkingen: ibrutinib vs chloorambucil + obinutuzumab
Directe vergelijking: ibrutinib + obinutuzumab vs chloorambucil + obinutuzumab
Fitte patiënten ≤65-70 jaar zonder del17p of TP53 mutatie
Voor de vergelijking van ibrutinib ten opzichte van FCR is er alleen een indirect vergelijkende studie beschikbaar. Op basis hiervan is er geen voordeel van behandeling met ibrutinib ten opzichte van FCR aangetoond op (progressievrije) overleving.
Door de beroepsgroep en de fabrikant is een direct vergelijkende studie van ibrutinib in combinatie met rituximab ten opzichte van FCR aangedragen. De beroepsgroep heeft daarnaast een cross-trial comparison als aanvullende argumentatie aangeleverd waarin ibrutinib in combinatie met rituximab wordt vergeleken met ibrutinib monotherapie. Op basis hiervan is het Zorginstituut tot de conclusie gekomen dat ibrutinib waarschijnlijk een klinisch relevante verbetering geeft van de progressievrije overleving ten opzichte van FCR bij fitte patiënten ≤65– 70 jaar zonder del17p of TP53 mutatie met een ongemuteerd IGHV.
Fitte patiënten >65-70 jaar zonder del17p of TP53 mutatie
Bij fitte patiënten >65-70 jaar is ibrutinib in één direct vergelijkende studie vergeleken met BR. Aangezien de data over de algehele overleving nog immatuur zijn, is het onduidelijk of behandeling met ibrutinib leidt tot een overlevingsvoordeel ten opzichte van BR. Behandeling met ibrutinib resulteert mogelijk in een klinisch relevante verlenging van de PFS voor patiënten (HR 0,44; 95%-BI: 0,27–0,72) ten opzichte van BR. Een onzekerheid van de data was dat patiënten zonder del11q mutatie niet in de subgroepanalyse van patiënten zonder del17p mutatie waren opgenomen. Het verschil in PFS is voor de gehele studiepopulatie (waarbij ook patiënten met een del17p als del11q mutatie zijn opgenomen) ook klinisch relevant waardoor het bewijs als voldoende is bevonden. De mediane PFS is nog niet bereikt voor ibrutinib, maar het verschil ten opzichte van BR lijkt tenminste 6 maanden te worden, wat door de beroepsgroep wordt gezien als een klinisch relevant effect. Niet fitte patiënten zonder del17p of TP53 mutatie
Bij niet fitte patiënten is ibrutinib in twee indirecte studies vergeleken met CO. Op basis van de indirecte studies is er onvoldoende bewijs om een voordeel in
algehele of progressievrije overleving van ibrutinib ten opzichte van CO aan te tonen.
Een direct vergelijkende studie van ibrutinib in combinatie met obintuzumab tov CO is meegenomen, omdat de beroepsgroep en registratiehouder deze aandragen als aanvullend bewijs voor deze patiëntengroep en omdat deze combinatiebehandeling recent is geregistreerd door de EMA. De beroepsgroep heeft daarnaast een cross- trial comparison als aanvullende argumentatie aangeleverd waarin ibrutinib in combinatie met obinutuzumab wordt vergeleken met ibrutinib monotherapie. Op basis van deze studies is het Zorginstituut tot de conclusie gekomen dat er voldoende bewijs is voor het toepassen van ibrutinib monotherapie bij niet fitte patiënten met eerder onbehandeld CLL zonder del17p of TP53 mutatie.
In relatie tot de gunstige effecten zijn de ongunstige effecten van ibrutinib acceptabel.
De ervaring met ibrutinib is in Nederland beperkt, maar wereldwijd gezien voldoende. De ervaring met obinutuzumab is beperkt en met de andere
geneesmiddelen ruim. De toepasbaarheid en het gebruiksgemak van ibrutinib zijn acceptabel en gelijkwaardig aan FCR, BR of CO.
4.2 Eindconclusie
Ibrutinib bij de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die niet eerder zijn behandeld voldoet aan de stand van de wetenschap en praktijk voor fitte patiënten ≤65-70 jaar zonder del17p of TP53 mutatie met een ongemuteerd IGHV, voor fitte patiënten >65-70 jaar zonder del17p of TP53 mutatie en bij niet fitte patiënten zonder del17p of TP53 mutatie.
Bij fitte patiënten ≤65–70 jaar met een gemuteerd IGHV is er op dit moment onvoldoende bewijs om te kunnen concluderen dat ibrutinib aan de stand van de wetenschap en praktijk voldoet.
Appendix 1: kuurschema’s
FCR, 6 cycli Fludarabine 40mg/m2 per os dag 1-3, a 4 weken Cyclofosfamide 250 mg/m2 per os dag 1-3, a 4 weken
Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2 dag 1, daarna 500 mg/m2 dag 1, a 4 weken
Chloorambucil
voorkeursschema, streef 6 cycli
Chloorambucil 10 mg/m2 per os dag 1-7, a 4 weken
Anti-CD20 (in combinatie met chloorambucil)
Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2 dag 1, daarna 500 mg/m2, a 4 weken
Obinutuzumab, cyclus 1 eerste infusie 100 mg + 900 mg dag 1,2, daarna 1000 mg dag 8 en 15, cyclus 2-6 1000 mg a 4 weken
Bendamustine-
Rituximab, streef 6 cycli, 1e lijn
Bendamustine 90 mg/m2 i.v. dag 1-2, a 4 weken
Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2 dag 1, daarna 500 mg/m2 dag 1, a 4 weken
Ibrutinib 1 x daags 420 mg (3 capsules van 140mg) per os, continu tot aan progressie. Na 6 maanden kunnen 3 capsules van 140 mg omgezet worden naar 1 capsule van 420 mg
Appendix 2
Figuur 1: Algehele overleving ibrutinib ten opzichte van FCR in de CLL8 en CLL10 studie
De gele lijn geeft de curve voor ibrutinib weer, de oranje voor FCR (CLL-10) en de blauwe FCR (CLL8)
Figuur 2: Progressievrije overleving ibrutinib tov FCR in de CLL8 en CLL10 studie De gele lijn geeft de curve voor ibrutinib weer, de oranje voor FCR (CLL-10) en de blauwe FCR (CLL8)
Figuur 3: Algehele overleving ibrutinib tov chloorambucil + obinutuzumab
Figuur 4: Progressievrije overleving ibrutinib ten opzichte van chloorambucil + obinutuzumab
De gele lijn geeft de curve voor ibrutinib weer en de blauwe voor chloorambucil + obinutuzumab (G-Clb)
Figuur 5: Forest plot van de hazard ratio’s voor de PFS van ibrutinib en chloorambucil + obinutuzumab (G-Clb).
Appendix 3
Figuur 1: Vergelijking tussen PFS uit de cross-trial comparison uit 2018 door Robak et al. en de registratiestudies van Shanafelt et al. en Moreno et al. De PFS curves aan de linkerzijde tonen de PFS uit de RESONATE-2 studie (ibrutinib monotherapie in de eerste lijn) in vergelijking met (A) de PFS van de CLL10 studie (FCR vs BR) en B de CLL11 studie (CO). De rechterzijde van de figuur laat de PFS zien van patiënten in de C ECOG1912 studie van Shanafelt et al. (ibrutinib + rituximab vs FCR) en D de iLLUMINATE studie van Moreno et al.
In figuur 1A en 1B is de gele lijn ibrutinib uit de RESONATE-2 studie. In figuur 1C is de rode lijn ibrutinib + rituximab en in figuur 1D is de rode lijn ibrutinib +
obinutuzumab. In figuur 1A en 1C is de verticale stippellijn getrokken bij drie jaar en in figuur 1B en 1D bij 2 jaar.
Appendix 4
Figuur 1: Forest plot van de hazard ratio’s van de PFS voor ibrutinib ten opzichte van chloorambucil + obinutuzumab
Figuur 2: Progressievrije overleving ibrutinib ten opzichte van chloorambucil + obinutuzumab
Figuur 3: Progressievrije overleving ibrutinib ten opzichte van chloorambucil + obinutuzumab per IGHV mutatiestatus