10 Nederlandse samenvatting
Hoofdstuk 1 geeft een beschrijving van de doelstelling en achtergrond van dit proefschrift In Hoofdstuk 2 presenteren we een nieuw predictiemodel voor de kans op natuurlijke conceptie in
subfertiele paren. In tegenstelling tot het momenteel gebruikte Hunault model is dit nieuwe model in staat om de kansen van de paren te berekenen op verschillende momenten in tijd. We gebruikten een eerder samengesteld cohort van subfertiele paren die zich hadden gepresenteerd in 38 klinieken in Nederland tussen januari 2002 en februari 2004. Het nieuwe model is ontwikkeld met dezelfde parameters die in het Hunault model gebruikt worden: leeftijd van de vrouw, duur van subfertiliteit, primaire of secundaire subfertiliteit, beweeglijkheid van het sperma en door wie er verwezen is, huisarts of gynaecoloog. Een beta-geometrisch model werd gebruikt, waarbij werd gefocust op de zwangerschapskans per menstruele cyclus. Deze kans verschilt behoorlijk tussen paren, maar we zijn ervanuit gegaan dat deze kans binnen een paar gelijk bleef tijdens de follow up van de studie. Dit betekend dat er paren zijn met hogere en paren met lagere zwangerschapskansen per cyclus, welke niet geïdentificeerd kunnen worden bij de start van de follow up. Van de 4996 paren in het cohort kwam een natuurlijke zwangerschap tot stand in 1086 (22%) paren, binnen een mediane follow up tijd van 10 maanden (spreiding 1-70 maanden). De kans op zwangerschap in het eerste jaar na het afronden van het oriënterend fertiliteitsonderzoek was 26%. Indien een zwangerschap niet optrad in het eerste jaar was de kans op een zwangerschap in het volgende jaar 13%. De jaarlijkse kans daalde tot 8% na twee jaar onsuccesvol afwachtend beleid. Discriminatie en kalibratie van de herhaalde predicties bleven goed tot 3 jaar na het afronden van het oriënterend fertiliteitsonderzoek. Dit model geeft de clinicus een instrument voor het maken van beslissingen rondom het starten van behandeling in paren met onverklaarde subfertiliteit. Voordat het model geïmplementeerd kan worden dient er nog een externe validatie plaats te vinden.
In Hoofdstuk 3 onderzochten we of gerandomiseerde klinische trials naar in vitro fertilisatie (IVF), intrauteriene inseminatie (IUI) en ovulatie inductie (OI) multipele behandelcycli rapporteerden. We verzamelden trials naar medisch geassisteerde voortplanting die in de periodes 1999-2000, 2004- 2005 en 2009-2010 werden gepubliceerd in 11 peer-review tijdschriften. We includeerden 223 trials, 172 naar IVF, 32 naar IUI en 19 naar ovulatie inductie. Van deze 223 trials waren er 41 (18%) die meerdere behandelcycli rapporteerden. Het rapporteren van multipele behandelcycli werd significant vaker gedaan in trials naar IUI (n=18, 56%) en OI (n=12, 63%) in vergelijking met trials naar IVF (n=11, 7% p<0.01). Onze analyse liet zien dat de meerderheid van de gerandomiseerde klinische trials met name die naar IVF, niet rapporteerden over cumulatieve zwangerschapskansen over een
Nederlandse samenvatting
10
langere periode. Aangezien subfertiele paren in het algemeen meerdere behandelcycli ondergaan is de klinische significantie van deze trials beperkt.
In hoofdstuk 4 beschrijven we een retrospectieve gematchte cohortstudie waarin we behandeling met IUI vergelijken met geen behandeling in paren met onverklaarde subfertiliteit en een slechte prognose voor natuurlijke conceptie. We matchten de paren op leeftijd van de vrouw, duur van de subfertiliteit, diagnose en of het primaire of secundaire subfertiliteit betrof. Na drie jaar waren er 18 doorgaande zwangerschappen in de groep die geen behandeling ontving (n=72, 25%) versus 41 doorgaande zwangerschappen in de groep die behandeld werd met IUI (n=144, 28%) (p=0.4). De cumulatieve zwangerschapsratio was in beide groepen 40%, waarbij geen verschil werd gezien in tijd tot zwangerschap (shared frailty model p=0.86). Behandeling met IUI lijkt geen toegevoegde waarde te hebben ten opzichte van een afwachtend beleid. Onze data laten zien dat er behoefte is aan een gerandomiseerd onderzoek waarin directe start met IUI wordt vergeleken met afwachtend beleid in paren met een onverklaarde subfertiliteit en een slechte prognose voor natuurlijke conceptie. In hoofdstuk 5 presenteren we de drie jaars uitkomsten van 99 paren met een geïsoleerde cervixfactor die eerder gerandomiseerd waren tussen directe start met IUI en een afwachtend beleid gedurende zes maanden. Na deze zes maanden werd een mogelijk positief effect gezien van directe behandeling met IUI. Na het initiële onderzoek werden de geïncludeerde paren verder behandeld volgens het lokale protocol van het ziekenhuis waar zijn onder behandeling waren. Deze verdere behandeling bestond meestal uit maximaal 9 cycli IUI, gevolgd door IVF indien er nog geen doorgaande zwangerschap opgetreden was. Na drie jaar waren er 36 doorgaande zwangerschappen in de groep die direct behandeld was met IUI (71%) en 38 doorgaande zwangerschappen in de groep die initieel had afgewacht (79%) (RR 0.89 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0.7 – 1.1)). We concluderen dat in paren met een geïsoleerde cervixfactor een strategie waarin direct gestart wordt met IUI niet resulteert in hogere zwangerschapscijfers op de lange termijn. Het is daarom gerechtvaardigd om deze paren te initieel te behandelen met zes maanden afwachtend beleid. Het diagnosticeren van cervix factor door middel van een post-coitumtest heeft daarom geen toegevoegde waarde.
In hoofdstuk 6 presenteren we de drie jaars follow up van 391 paren die eerder gerandomiseerd waren tussen direct opstaan na IUI en 15 minuten bedrust na IUI. Na de initiële drie cycli werden significant hogere zwangerschapscijfers gezien in paren die 15 minuten bedrust hadden gehad. Na deze periode werden de paren verder behandeld volgens het lokale protocol van het ziekenhuis waar ze onder behandeling waren. Na drie jaar waren er 143 doorgaande zwangerschappen in de groep die 15 minuten bedrust had gehad (72%) en 112 doorgaande zwangerschappen in de groep die direct was opgestaan na IUI (58%)(RR 1.2 (95% BI 1.1-1.4). Ondanks dat er geen duidelijke biologische rationale is voor deze uitkomst, benadrukt aanhoudende significante verschil in de hoeveelheid
209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 116 Chapter 10
doorgaande zwangerschappen het belang van bedrust na IUI. We concluderen dat er geen geldige reden is om vrouwen te weerhouden van 15 minuten bedrust na IUI.
In hoofdstuk 7 benaderen we het probleem van meerlingzwangerschappen als gevolg van medisch geassisteerde voortplantingstechnieken (MAR) vanuit een breder perspectief. We verbinden populatie statistieken met MAR statistieken en onderzoeken hiermee de bijdrage van meerlingzwangerschappen na MAR op de totale hoeveelheid meerlingzwangerschappen voor het jaar 2007 in zeven landen met verschillen in de mate van gebruik van MAR en in het gebruik van het terugplaatsen van één embryo. De bijdrage van meerlingzwangerschappen na MAR op de totale hoeveelheid meerlingzwangerschappen varieerde tussen 14.7% en 29.0%. Dit percentage werd beïnvloedt door zowel de mate van gebruik van MAR als de mate van gebruik van het terugplaatsen van één embryo. Onze studie levert verder bewijst over het belang van het terugplaatsen van één embryo. Daarnaast geeft deze studie echter het belang weer van overwegen van de implicaties van MAR op populatieniveau, waarbij de mate van gebruik van MAR ook beoordeeld wordt. Voor het beoordelen van de effectiviteit en veiligheid van MAR moeten gestandaardiseerde maten ontwikkeld worden waarin zowel de mate van gebruik van MAR als mate van gebruik van het terugplaatsen van één embryo aan bod komt.
209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten
209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 120 Portfolio
PORTFOLIO PHD TRAINING
Courses• PubMed base course (2012) • The AMC World of Science (2012) • Scientific Writing in English (2013) • Practical Biostatistics (2013) • Clinical Epidemiology (2013) Seminars and workshops
• Weekly department seminars, department of Obstetrics and Gynaecology AMC • Consortium Training Days, Veldhoven 2012
• Pre-congress course Ethics/Safety & Quality in ART, ESHRE 2013 Oral and poster presentations
Lange termijn uitkomst in paren met een geïsoleerde cervixfactor
Oral presentation, NVOG gynaecongres 2011, Zwolle, the Netherlands
Immobilisation versus immediate mobilisation after intrauterine insemination: long term follow-up
Poster presentation, ESHRE 2011, Stockholm, Sweden
Towards understanding the impact of assisted reproductive technologies on the incidence of multiple pregnancies from a population perspective
Poster presentation, ESHRE 2013, London, United Kingdom
Do RCTs in reproductive medicine mirror daily clinical practice?
Oral presentation, ESHRE 2013, London, United Kingdom
Do RCTs in reproductive medicine mirror daily clinical practice?
Oral presentation, ESHRE avond, Vereniging voor Fertiliteitsartsen 2013, Utrecht, the Netherlands
The effectiveness of an IUI program compared to no treatment. A matched cohort study.
Oral presentation, ESHRE 2014, Munich, Germany
The effectiveness of an IUI program compared to no treatment. A matched cohort study.
Portfolio (Inter)national conferences
• Gynaecongres, 2011 Zwolle
• European Society of Human Reproduction and Embryology, 27th ESHRE annual meeting
2011, Stockholm, Sweden, the Netherlands
• European Society of Human Reproduction and Embryology, 29th ESHRE annual meeting
2013, London, United Kingdom
• Gynaecongres, 2014 Leeuwarden, the Netherlands
• European Society of Human Reproduction and Embryology, 30th ESHRE annual meeting
2014, Munich, Germany
• Gynaecongres 2015, Amersfoort, the Netherlands
• VAGO-symposium ‘egg-sploring’, 2015, Utrecht, the Netherlands Teaching, supervising
Rosanne van Maanen (2012). Topic: Long term follow up of couples with an indication for intrauterine insemination.
Aart Klein (2012). Topic: Long term follow up of couples with an indication for intrauterine insemination.
Maud van Zijl (2013). Topic: Long term follow up of couples with an indication for intrauterine insemination.
209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 122 Portfolio List of publications
Prediction of recurrence of hypertensive disorders of pregnancy between 34 and 37 weeks of gestation: a retrospective cohort study.
Van Oostwaard MF, Langenveld J, Bijloo R, Wong KM, Scholten I, Loix S, Hukkelhoven CW, Vergouwe Y, Papatsonis DN, Mol BW, Ganzevoort W. BJOG. 2012 Jun;119(7):840-7.
Long term outcome in subfertile couples with isolated cervical factor.
Scholten I, Moolenaar LM, Gianotten J, van der Veen F, Hompes PG, Mol BW, Steures P. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 Oct;170(2):429-33
Legislation of embryo transfer affected the denominator, not the numerator!
Scholten I, Kamphuis E, Mol BW. Hum Reprod. 2014 Feb;29(2):381
Long-term follow up of couples initially randomized between immobilization and immediate mobilization subsequent to IUI.
Scholten I, Custers IM, Moolenaar LM, Flierman PA, Cox T, Gianotten J, Hompes PG, van der Veen F, Mol BW. Reprod Biomed Online. 2014 Jul;29(1):125-30
Nausea, vomiting, malaise, frequent urination – Dx?
Kerkhof MH, Scholten I. J Fam Pract. 2014 October;63(10):592-593,599
The impact of assisted reproductive technology on the incidence of multiple gestation infants: a population perspective.
Scholten I, Chambers GM, van Loendersloot LL, van der Veen F, Repping S, Gianotten J, Hompes PGA, Ledger W, Mol BW. Fertil Steril 2015 Jan;103(1):179-83
209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten
209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 126 Dankwoord
Er zullen niet veel mensen zijn die twee keer hun dankwoord schrijven. Het is geen geheim dat dit niet de eerste versie van mijn proefschrift is, en in negen maanden veranderen dingen. Maar gelukkig veranderen er ook veel dingen niet en dus wil ik nog steeds de volgende mensen bedanken:
Geachte professor Mol, beste Ben Willem. Een tijd geleden mocht ik al een voorschot nemen op dit dankwoord voor jouw afscheidsboek. Daarin heb ik verteld hoe ik meteen kennismaakte met je directheid en tempo. Dat was even wennen. Ik heb prettig met je gewerkt en ontzettend veel geleerd, maar ik heb je ook vaak genoeg door de telefoon/de computer/de webcam willen trekken. Jij haalt het uiterste uit mensen en je tactieken daarvoor zijn niet altijd even subtiel. Als ik daar doorheen kijk zie echter iemand die altijd de mens achter de onderzoeker blijft zien. Dank daarvoor en ook voor het feit dat je me de kans hebt gegeven dit project te kunnen doen. Ik denk dat we trots kunnen zijn op de constructie met Janneke met een duo ANIOS-schap in het Kennemer Gasthuis en ieder een persoonlijk onderzoeksproject in het AMC. Ik kan het van harte aanbevelen!
Geachte professor van de Veen, beste Fulco. Via mijn wetenschappelijke stage rolde ik zo het OFO project in en opeens was jij ook mijn promotor. Spannend vond ik, want in het begin zag ik je alleen bij de OFO meetings en kon ik je absoluut niet peilen. Totdat we samen bezig ging met de revisies van mijn eerste manuscript en ik opeens zag wat iedereen bedoelde: het is een feest met je te werken, als je jouw kamer verlaat heb je goud in handen en de weg van de prullenbak naar de Nobelprijs hoeft helemaal niet lang te zijn. Dat ik zelfs je van thuis meegebrachte boterhammen aangeboden kreeg in de periode dat we besloten mijn promotie uit te stellen zal ik nooit vergeten. Dit proefschrift mag dan begonnen zijn bij Ben-Willem, het is met jou geëindigd, waarvoor heel veel dank.
Geachte dr. Hompes, beste Peter. De samenwerking met jou kreeg ik ook zomaar in de schoot geworden met dank aan het OFO project. De verbazing was groot toen ik voor het eerst van jou een geredigeerd stuk kreeg: op papier, per post, op mijn thuisadres. Het ontcijferen van je handschrift duurde vaak net zo lang als het aanpassen van het manuscript, maar het was altijd de moeite waard. Jouw hulp maakte dat ik inzag waarom een manuscript op dat moment nog niet voor iedereen duidelijk was, terwijl ik dat zelf niet meer kon zien. Dank daarvoor!
Geachte dr. Gianotten, lieve Judith. In de winter van 2010, tegen het eind van mijn semi-artsstage, hadden wij een voor mij heel belangrijk gesprek. Jij vroeg mij of ik gynaecoloog wilde worden, en ik gaf aan dat ik twijfelde of ik het wel zou kunnen, met de lange weg die er toen nog te gaan was. ‘Je moet het omdraaien, waarom zou je het niet kunnen?’ was jouw antwoord. Vanaf dat moment ben ik gestopt met twijfelen en ben ik ervoor gegaan en kijk eens waar we nu staan! Jouw rol in dit onderzoek was vooral die van schakel. Schakel tussen de onderzoeksideeën en een vertaling naar een manuscript en een schakel tussen mij en de ‘grote mannen’. Naarmate het onderzoek vorderde had ik die schakel steeds minder nodig, maar bleef het fijn om even samen te sparren en daarnaast ook even bij te kletsen over alle andere belangrijke dingen in het leven. Ik hoop dat we daar nu niet mee stoppen!
Dankwoord Leden van de promotiecommissie: Prof. dr. Tijssen, Prof. dr. Repping, dr. Van Wely, Prof. dr. Lambalk, Prof. dr. Evers en Prof. dr. Helmerhorst dank ik voor hun kritische beoordeling van het proefschrift. Ik kijk er naar uit om het ten overstaan van u op 2 september te verdedigen. Dear Prof. dr. Bhattacharya, thank you for joining the opposition on the 2nd of September.
Dit onderzoek is voor een deel retrospectief van aard en het was een klus om alle data tevoorschijn te halen. Gelukkig kon ik andere datasets gebruiken als uitgangspunt, waardoor het wat overzichtelijker werd. Inge Custers, Pieternel Steures en Monique Brandes, hartelijk dank dat jullie op deze manier aan mijn onderzoek hebben bijgedragen. Wetenschapsstudenten Maud van Zijl en Rosanne van Maanen hartelijk dank voor jullie hulp bij de verzameling van de data. Paul van der Linden, Carl Hamilton, Tessa Cox, Harold Verhoeve, Minouche van Rumste en Thierry van Dessel; hartelijk dank dat ik ook op jullie afdelingen in de dossiers mocht duiken.
In een wat kleinschaliger project als het mijne bevindt je je niet in een grote projectgroep met alle expertise, maar ga je zelf op zoek naar hulp als je ergens niet uitkomst. Jacqueline Limpens, Katrien Oude Rengerink, Brenda Kazemier en Nan van Geloven wil ik bedanken voor hun antwoorden op grote maar vooral ook kleine vragen.
Lieve mede-onderzoekers van het AMC. Wat een grote groep! En dat is juist de kracht. De helft van wat ik heb geleerd tijdens dit traject heeft niks te maken met mijn eigen onderzoek, maar met dat van jullie. Ontzettend waardevol om zo met elkaar op een kluitje te zitten. En gezellig. Gelukkig hebben we nog een paar promotiefeestjes te gaan. ‘Liever een goede collega dan een verre vriend’, is zeker op jullie van toepassing, zowel bij hoogte- als dieptepunten.
Alle gynaecologen, arts-assistenten, verloskundigen en verpleegkundigen van het Kennemer Gasthuis. Na drie-en-een-half jaar bij jullie te hebben doorgebracht kan ik wel stellen dat de basis bij jullie ligt. Een basis waar ik erg blij mee ben. Jullie hebben ervoor gezorgd dat ik vol vertrouwen heb kunnen starten met de opleiding tot gynaecoloog.
Mijn collega’s in het Sint Lucas Andreas Ziekenhuis. En dan sta je opeens na drie-en-een-half jaar in een andere kliniek. Ik voelde me na twee weken al thuis. Wat een heerlijke dynamiek en een prettig opleidingsklimaat. Ik kon gewoon door waar ik in het Kennemer Gasthuis was gebleven en voor dat vertrouwen ben ik jullie erg dankbaar. Gelukkig blijf ik nog even!
Ook al zijn ze niet direct betrokken bij mijn onderzoek (‘wat is een paranimf ?’), mijn vrienden wil ik op deze plek toch ook bedanken. Jels, dank dat ik altijd bij je terecht kan en dat onze vriendschap goed is, of we elkaar nu een periode heel vaak zien of juist wat minder. Es, bij jou zijn is ontspanning. Dank dat je me blijft motiveren om ook dingen buiten mijn werk te doen. Nien, dank voor je
209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 209433-L-bw-Scholten 128 Dankwoord
relativerende gezelligheid en het doorvragen om eens te achterhalen hoe het nu echt gaat. Mariek, mijn vakantiemaatje, dank voor de goede gesprekken in Ierland en Ijsland, maar ook gewoon thuis op de bank. Bestuur SvH, ik ben trots dat wij elkaar nog steeds zien en ik blijf energie halen uit onze weekendjes weg en de al jaren voortdurende politieke en maatschappelijke discussies. Dank daarvoor. En dan mijn paranimfen!
Lieve Raissa, mijn kamergenootje in het AMC maar inmiddels ook vriendin en collega in het SLAZ. Met jou discussiëren heeft veel opgeleverd voor dit proefschrift en hopelijk ook voor dat van jou. Zoals je zelf best weet ben je af en toe veel te lief voor deze wereld en heb je ook weer ja gezegd op mijn verzoek om mijn paranimf te zijn. Gelukkig maar!
Lieve Bart, al heb ik je later gevraagd, ik ben niet minder blij dat jij nu naast me staat. Al vond jij mij bij onze allereerste ontmoeting maar een suffe trien, ik denk dat het in de jaren daarna toch goed gekomen is tussen ons. Als collega’s in drie verschillende ziekenhuizen hebben we elkaar behoorlijk goed leren kennen en ik geniet van onze gesprekken over werk, toekomst en het leven. Heerlijk om als twee compleet verschillende personen van elkaar te kunnen leren. Waar gaan we werken als we groot zijn?
Lieve Carolien, eigenlijk zou jij ook naast mij staan! Helaas is het nu Nairobi in plaats van de Agnietenkapel. We gaan al terug tot de introductiecommissie en het bestuur van Gyas, maar sinds we allebei in Amsterdam wonen én de gezamenlijke ambitie hebben om gynaecoloog te worden is onze vriendschap verstevigd. Het is fijn dat ik met jou daadwerkelijk overal over kan praten en dat je dan ook begrijpt waar ik het over heb. Gelukkig ben je snel weer terug!
Tot slot mijn familie. Lieve Maaike, zuster. Het verschil tussen twee zussen kan niet groter zijn. Ik leer van hoe jij de wereld ziet, en ik hoop dat dat andersom ook geldt. Super dat je master nu afgerond is! Lieve Wilfred, broeder. Het is mooi om te zien hoe jij van nukkige middelbare scholier een zeer