beschrijft de ontwikkeling van een nieuw glucosemeetsys- glucosemeetsys-teem

Dit nieuwe meetsysteem is gebaseerd op de glucose-sensor ontwikkeld door Schoonen en Schmidt [1]. Een groot nadeel van dit systeem was dat een god/catalase-oplossing werd gebruikt als perfusievloeistof. Deze oplossing werd door een microdialyse-probe gepompt in een gesloten pompsysteem.

Glucose, opgenomen door de probe, reageerde met het aanwezige god. De afname van zuurstof, wat een maat is voor de hoeveelheid opgenomen glu-cose, werd gemeten met behulp van een zuurstofelektrode. Bij in vivo metingen vormde de mogelijke lekkage van enzymen uit de vloeistof een potentieel gevaar. Het gesloten pompsysteem werd zodanig aangepast dat de kans van enzymlekkage in het lichaam minimaal is. Twee nieuwe type draagbare systemen worden beschreven:

1. Het 2-pompsysteem.

2. Het 1-pompsysteem.

Het 2-pompsysteem bestaat uit twee gesloten vloeistofcirculatiesystemen.

Een fysiologische zoutoplossing wordt hierbij door de microdialyseprobe gepompt. Nadat de vloeistof uit de probe is gekomen wordt het vermengd met een god/catalase-oplossing. Na dit mixpunt vindt meteen de reactie met glucose plaats. Een zuurstof-elektrode meet de afname van zuurstof in de vloeistof. Dit is een maat voor de hoeveelheid glucose, die is opgenomen door de microdialyse-probe. Na de zuurstofmeting wordt d.m.v. ultrafiltra-tie de mix weer gescheiden in een god/catalase-oplossing en een fysiolo-gische zoutoplossing. Om extra veiligheid te krijgen wordt de fysiolofysiolo-gische zoutoplossing, voordat het door de probe wordt gepompt, nog gezuiverd door een koolfilter. Mochten er enzymmoleculen bij de ultrafiltratie-stap mee zijn gekomen dan worden die nu weggehaald. Om het risico van enzymlekkage verder te verkleinen en om het systeem energiezuiniger te laten werken, is het 1-pompsysteem ontwikkeld. Dit systeem bestaat uit een enkel gesloten vloeistofcirculatiesysteem. De god/catalase-oplossing is

“vastgezet” in een enzymreactor waarin glucose wordt omgezet door het enzym god. Omdat niet alle opgenomen glucose wordt omgezet, kan er ophoping van glucose in het systeem ontstaan. Hiervoor is een glucose-eliminator ontwikkeld. Een gedetailleerde beschrijving van zowel het 1- als het 2-pompsysteem en hun constructie staat in dit hoofdstuk. Evenals de voor- en nadelen van beide systemen. Om het functioneren van de koolfil-ters te valideren zijn een aantal experimenten uitgevoerd. Er konden geen god-moleculen in de perfusievloeistof worden aangetoond. Het 1-pomp-systeem is het meest geschikt voor verdere ontwikkeling en voor in vivo stu-dies. Dit komt omdat bij dit systeem het gevaar van enzymlekkage het kleinst is, het systeem een laag energieverbruik heeft en de mogelijkheden van miniaturisatie het grootst zijn.

In hoofdstuk 4 beschrijf ik verschillende in vitro karakteristieken van het 1-pompsysteem.

Er zijn experimenten uitgevoerd voor de bepaling van de meetnauwkeurig-heid, de gevoeligheid van de sensor voor glucose, de reactiesnelheid van de sensor, de invloed van temperatuur op de meting en de totale stabiliteit van het systeem. In totaal zijn twaalf glucosemeetsystemen getest. De resultaten

laten zien dat er betrouwbaar met het nieuwe 1-pompsysteem gemeten kan worden. Het verloop van het meetsignaal (drift) is voldoende klein om ten-minste twee weken met dit systeem te meten. Het meetbereik van de sen-soren kan worden vergroot door de membraanlengte van de microdialyseprobe te verkleinen. Een nadeel hiervan is, dat de gevoeligheid van het systeem afneemt. Het is duidelijk dat bij de ontwikkeling van een op microdialyse gebaseerd glucosemeetsysteem, compromissen moeten worden gesloten en dat er naar een optimum moet worden gezocht tussen gevoeligheid, meetbereik en reactiesnelheid van het systeem.

In hoofdstuk 5 worden in vivo proeven beschreven met dit nieuwe gluco-semeetsysteem.

Deze ambulante in vivo studies, uitgevoerd bij tien gezonde vrijwilligers, hadden als belangrijkste doel, tenminste zeven dagen betrouwbaar te meten.

Bovendien is het effect van snelle temperatuur verschillen en fysieke inspan-ning op de glucosemeting onderzocht. Voordat het glucosemeetsysteem werd aangebracht bij de vrijwilligers, werd het eerst geijkt m.b.v. bekende glucose-oplossingen. Ook werd de specifieke temperatuursafhankelijkheid van het systeem bepaald, om te corrigeren voor temperatuurveranderingen.

Op de eerste dag kwamen de proefpersonen zonder iets gegeten te hebben in het ziekenhuis om een orale glucosetolerantie-test (ogt-test) te onder-gaan. Het doel van deze test was, er achter te komen hoe groot de tijdsver-traging was tussen een verandering in de bloedglucoseconcentratie en de meting door de sensor. Vanaf de tweede dag tot het einde van het experi-ment kwamen de proefpersonen ‘s morgens naar het ziekenhuis om de meetwaarden van de sensor te laten opslaan in een computer. Er werd dan ook gekeken of het systeem wel naar behoren functioneerde. De uitkomst van deze studie laat zien dat het goed mogelijk is om met dit systeem glu-cose te meten voor ten minste drie dagen. Het grootste probleem is dat het systeem vrij fragiel is. Dit resulteerde gedurende verschillende in vivo expe-rimenten in verstoppingen en lekkage van het perfusiesysteem. Er was een goede correlatie tussen de bloed-glucoseconcentratie en het sensormeetsig-naal. De maximale vertraging tussen het meetsignaal en de bloedglucose-concentratie in de opgaande curve van de ogt-test was 10.5 minuten. De

vertraging in de neergaande curve was 9.5 minuten. Een interessante uit-komst van deze studie was dat de opname van glucose door de microdialy-seprobe toenam gedurende de tijd van implantatie. Een verklaring hiervoor kan het helen van de capillaire bloedvaatjes zijn, die bij het inbrengen van de probe kapot zijn gegaan. Hierdoor zal er een verhoogde toevoer van glu-cose naar de probe plaatsvinden waardoor de relatieve opname van gluglu-cose door de probe ten opzichte van het bloed toeneemt (zie ook hoofdstuk 7).

In hoofdstuk 6 staan de kwalitatieve en kwantitatieve aspecten van de microdialysetechniek.

Omdat microdialyse de basis vormt voor het glucosemeetsysteem is het belangrijk om een goed begrip te hebben van de processen die zich afspelen bij het toepassen van deze techniek. In dit hoofdstuk probeer ik om een ant-woord te vinden op de vraag in hoe verre een in vitro-ijking gebruikt kan worden voor in vivo metingen. Mathematische modellen ontwikkeld door Jacobson
 [245] en Bungay
 [257] worden kort besproken. Door gebruik te maken van in vitro- en in vivo-data van het glucosemeetsysteem en door de toepassing van een mathematisch model was het mogelijk om de in vivo massa-overdrachtcoëfficiënt voor glucose te berekenen. Deze massa-overdrachtcoëfficiënt zegt iets over hoe makkelijk glucose getrans-porteerd kan worden vanuit het bloed naar de probe. De resultaten van deze berekening laten zien dat de weerstand in het weefsel een factor drie lager is dan de weerstand in het microdialyse-membraan van de probe. Bij de per-fusieflow-snelheden die gebruikt zijn in deze experimenten (0.5–20 µL/

min) betekent dit, dat de afname van glucose uit het weefsel rondom de probe geen limiterende factor is voor de opname van glucose door deze probe. Het is dus goed mogelijk om ook met hogere perfusieflow-snelheden glucosemetingen uit te voeren. Dit verkort de tijdsvertraging van het sys-teem, zodat snelle veranderingen kunnen worden gevolgd. Dit is van belang wanneer een glucosesensor wordt gekoppeld aan een insuline-toedienings-apparaat.

Omdat we bij eerdere in vivo experimenten zagen dat de relatieve glucose-opname veranderde gedurende de tijd van implantatie, zijn een aantal extra experimenten uitgevoerd om een beter inzicht te krijgen in onderliggende

mechanismen. In hoofdstuk 7 beschrijf ik glucosemetingen gedurende drie weken in het onderhuidse vetweefsel van vijf gezonde vrijwilligers. Ons doel was, te kijken in hoeverre de opname van glucose door de microdia-lyse-probe veranderde gedurende de implantatietijd. We hebben gepro-beerd om met deze experimenten de werkelijke onderhuidse glucoseconcentratie te bepalen. Of met andere woorden: “wat voor een glucoseconcentratie meet de microdialyse-probe nu eigenlijk?”. Ook werd in deze studie de kinetiek van het glucosetransport in het onderhuidse vet-weefsel bestudeerd. We hebben verschillende perfusieflowsnelheden toege-past (0.5 – 20 µL/min) bij microdialyseprobes met een membraanlengte tussen de tien en vijfendertig millimeter, en we hebben als perfusievloeistof verschillende glucoseconcentraties gebruikt (Lönnroth-methode [221]). Bij elke proefpersoon werden vier probes ingebracht, twee aan elke kant van de navel. Elke dag werd er een experiment uitgevoerd met acht verschillende perfusieflowsnelheden of een experiment waarbij de probe werd doorspoelt met verschillende glucoseconcentraties. Voor elke perfusieflowsnelheid en voor elke gebruikte glucoseconcentratie werd een hoeveelheid dialysevloei-stof opgevangen in een cupje. De glucoseconcentratie in het verzamelde dialysaat werd spectro-fotometrisch bepaald. Aan het begin en het eind van elk monster werd de capillaire bloedglucoseconcentratie gemeten. De opzet van de studie en de details van de gebruikte methoden beschrijf ik in dit hoofdstuk. De resultaten laten zien dat de relatieve glucose-opname door de microdialyse-probe toeneemt gedurende zes tot negen dagen, totdat een plateauwaarde wordt bereikt. Vooral de (individuele) verandering in glu-cose-opname gedurende de eerste dag was significant. Bij het inbrengen van de probe wordt het weefsel en de haarvaatjes rondom de plaats van inbren-gen beschadigd. Deze weefsellaag vormt nu een barrière voor glucosetrans-port door middel van diffusie. Het herstel van deze beschadigde laag kan enige tijd duren en gaat samen met een toename van de relatieve glucose-opname. Wanneer de perfusievloeistof stil staat in de probe ontstaat een evenwichtsconcentratie die niet wordt beïnvloed door enige kinetische parameters (Lönnroth-methode). De concentratie is dan gelijk aan de con-centratie in het weefsel rondom de probe. Deze concon-centratie is alleen afhan-kelijk van de aanvoer van glucose door de arteriële bloedvaten en de opname van glucose door het weefsel. Wanneer na een aantal dagen het

effect van de implantatie is verdwenen, vinden we een evenwichtsconcen-tratie die gelijk is aan de concenevenwichtsconcen-tratie in de capillaire bloedvaatjes. We denken daarom dat er geen universele interstitiële concentratie is, die geldt als drijvende kracht voor diffusie van glucose naar de probe, maar dat deze wordt bepaald door de concentratie in de capillaire bloedvaatjes. Dit bete-kent dat bij microdialyse experimenten in het onderhuidse vetweefsel, voor stoffen die niet door de cellen rondom de probe zelf worden geproduceerd, de capillaire bloedconcentratie een betere referentie is dan de veneuze bloedconcentratie die nu meestal als uitgangspunt wordt gebruikt. Geba-seerd op deze histologische voorstelling wordt het onderhuidse vetweefsel veel beter beschreven door een matrix van cellen en capillairen, waarbij het transport van glucose in het weefsel wordt bepaald door convectief transport binnen het vasculaire bed en niet zozeer door diffusie in het interstitium.

Het matrixmodel ziet het glucosetransport als een proces dat bestaat uit twee stadia. Als eerste vindt er convectief transport plaats in het vasculaire bed, waarbij de glucose naar de probe wordt gebracht. Als tweede wordt de glucose door middel van diffusie door de wand van de capillairen, een klein laagje interstitium en het microdialysemembraan, heen getransporteerd.

Het implantatie-effect is een nadeel voor een kortdurende toepassing van continue glucosemeting door middel van microdialyse in het onderhuidse vetweefsel. Pas wanneer de relatieve glucose-opname is gestabiliseerd corre-leert de gemeten glucoseconcentratie direct met de bloedglucoseconcentra-tie. Voor betrouwbare metingen adviseren wij daarom om te wachten totdat deze relatieve glucose-opname is gestabiliseerd.

References

[1] Schoonen, A.J., et al., Development of a potentially wearable glucose sensor for patients with diabetes mellitus: design and in-vitro evaluation. Biosens Bioelec-tron, 1990. 5(1): p. 37-46.

[2] Edelman, S.V., Importance of glucose control. Med Clin North Am, 1998. 82(4):

p. 665-87.

[3] The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993.

329(14): p. 977-86.

[4] Waxman, K., et al., Implantable programmable insulin pumps for the treatment of diabetes. Arch Surg, 1992. 127(9): p. 1032-6; discussion 1036-7.

[5] Buchwald, H. and T.D. Rohde, Implantable pumps. Recent progress and antici-pated future advances. Asaio J, 1992. 38(4): p. 772-8.

[6] Kendall, D.M. and R.P. Robertson, Pancreas and islet transplantation. Challenges for the twenty-first century. Endocrinol Metab Clin North Am, 1997. 26(3): p.

611-30.

[7] Kelly, W.D., et al., Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy. Surgery, 1967. 61(6): p. 827-37.

[8] Sutherland, D.E., K. Moudry-Munns, and A. Gruessner, Pancreas transplant results in United Network for Organ Sharing (UNOS) United States of America (USA) Registry with a comparison to non-USA data in the International Registry. Clin Transpl, 1993: p. 47-69.

[9] Sutherland, D.E., A.C. Gruessner, and R.W. Gruessner, Pancreas transplantation: a review. Transplant Proc, 1998. 30(5): p. 1940-3.

[10] American Diabetes Association, Pancreas transplantation for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care, 1992. 15(11): p. 1673.

[11] van Schilfgaarde, R. and P. de Vos, Factors influencing the properties and perfor-mance of microcapsules for immunoprotection of pancreatic islets. J Mol Med, 1999. 77(1): p. 199-205.

[12] De Vos, P., et al., Efficacy of a prevascularized expanded polytetrafluoroethylene solid support system as a transplantation site for pancreatic islets. Transplantation, 1997. 63(6): p. 824-30.

[13] Zekorn, T.D., et al., Biocompatibility and immunology in the encapsulation of islets of Langerhans (bioartificial pancreas). Int J Artif Organs, 1996. 19(4): p. 251-7.

[14] Walford, S., et al., Self-monitoring of blood-glucose. Improvement of diabetic control. Lancet, 1978. 1(8067): p. 732-5.

[15] Muhlhauser, I., et al., Evaluation of an intensified insulin treatment and teaching programme as routine management of type 1 (insulin-dependent) diabetes. The Bucharest-Dusseldorf Study. Diabetologia, 1987. 30(9): p. 681-90.

[16] McCrimmon, R.J. and B.M. Frier, Hypoglycaemia, the most feared complication of insulin therapy. Diabete Metab, 1994. 20(6): p. 503-12.

[17] Brown, J.C. and S.C. Otte, Gastrointestinal hormones and the control of insulin secretion. Diabetes, 1978. 27(7): p. 782-7.

[18] Storlien, L.H., The ventromedial hypothalamic area and the vagus are neural sub-strates for anticipatory insulin release. J Auton Nerv Syst, 1985. 13(4): p. 303-10.

[19] Brunetti, P., et al., A simulation study on a self-tuning portable controller of blood glucose. Int J Artif Organs, 1993. 16(1): p. 51-7.

[20] Kienitz, K.H. and T. Yoneyama, A robust controller for insulin pumps based on H-infinity theory. IEEE Trans Biomed Eng, 1993. 40(11): p. 1133-7.

[21] Cobelli, C. and A. Ruggeri, Evaluation of portal/peripheral route and of algo-rithms for insulin delivery in the closed-loop control of glucose in diabetes--a modeling study. IEEE Trans Biomed Eng, 1983. 30(2): p. 93-103.

[22] Cobelli, C. and A. Mari, Validation of mathematical models of complex endo-crine-metabolic systems. A case study on a model of glucose regulation. Med Biol Eng Comput, 1983. 21(4): p. 390-9.

[23] Clemens, A.H., P.H. Chang, and R.W. Myers, The development of Biostator, a Glucose Controlled Insulin Infusion System (GCIIS). Horm Metab Res, 1977.

Suppl(7): p. 23-33.

[24] Fogt, E.J., et al., Development and evaluation of a glucose analyzer for a glucose controlled insulin infusion system (Biostator). Clin Chem, 1978. 24(8): p. 1366-72.

[25] Fogt, E.J., et al., Evaluation of the BIOSTATOR systems glucose analyzer. Horm Metab Res Suppl, 1979. 8: p. 18-24.

[26] Bruckel, J., et al., Progress in practical endocrinology. The Glucosensor Unitec Ulm — a portable monitor for continuous blood glucose measurement. Horm Metab Res, 1990. 22(7): p. 382-4.

[27] Zier, H., et al., "Glucosensor Unitec Ulm". A portable, continuously measuring glucose sensor and monitor. Biomed Tech (Berl), 1990. 35(1-2): p. 2-4.

[28] Clemens, A.H., Control algorithms for artificial beta cell. Horm Metab Res Suppl, 1979. 8: p. 35-8.

[29] Gin, H., et al., Feasibility and reproductibility of a euglycemic hyperinsulinic glu-cose clamp technic. Diabete Metab, 1984. 10(1): p. 36-8.

[30] Albisser, A.M., et al., Studies with an artificial endocrine pancreas. Arch Intern Med, 1977. 137(5): p. 639-49.

[31] Shichiri, M., R. Kawamori, and H. Abe, Normalization of the paradoxic secretion of glucagon in diabetics who were controlled by the artificial beta cell. Diabetes, 1979. 28(4): p. 272-5.

[32] Heinemann, L. and F.J. Ampudia-Blasco, Glucose clamps with the Biostator: a critical reappraisal. Horm Metab Res, 1994. 26(12): p. 579-83.

[33] Hamaji, M., et al., Blood glucose control by an artificial endocrine pancreas in a patient with phaeochromocytoma. Can Anaesth Soc J, 1985. 32(5): p. 538-42.

[34] Greenough, K.R., A.W. Skillen, and C.J. McNeil, Potential glucose sensor for perioperative blood glucose control in diabetes mellitus. Biosens Bioelectron, 1994. 9(1): p. 23-8.

[35] Reach, G. and G.S. Wilson, Can continuous glucose monitoring be used for the treatment of diabetes. Anal Chem, 1992. 64(6): p. 381a-386a.

[36] Wilkins, E. and P. Atanasov, Glucose monitoring: state of the art and future possi-bilities. Med Eng Phys, 1996. 18(4): p. 273-88.

[37] Kaiser, N., Laser absorption spectroscopy with an ATR prism--noninvasive in vivo determination of glucose. Horm Metab Res Suppl, 1979. 8: p. 30-3.

[38] Heise, H.M., et al., Noninvasive blood glucose sensors based on near-infrared spectroscopy. Artif Organs, 1994. 18(6): p. 439-47.

[39] Heise, H.M., Non-invasive monitoring of metabolites using near infrared spectros-copy: state of the art. Horm Metab Res, 1996. 28(10): p. 527-34.

[40] Marbach, R., et al., Noninvasive blood glucose assay by near-infrared diffuse reflectance spectroscopy of the human inner lip. Applied Spectroscopy, 1993. 47: p.

875-81.

[41] Haaland, D., et al., Reagentless near-infrared determination of glucose in whole blood using multivariate calibration. Applied Spectroscopy, 1992. 46: p. 1575-8.

[42] Ward, K., et al., Post prandial blood glucose determination by quantitative mid-infrared spectroscopy. Applied Spectroscopy, 1992. 46: p. 959-65.

[43] Guilbault, G., Non-invasive in vivo glucose measurements. Artificial Organs, 1988. 13: p. 172.

[44] Shichiri, M., et al., Wearable artificial endocrine pancreas with needle-type glu-cose sensor. The Lancet, 1982(november): p. 1129-1131.

[45] Shichiri, M., et al., Glycaemic control in pancreatectomized dogs with a wearable artificial endocrine pancreas. Diabetologia, 1983. 24(3): p. 179-84.

[46] Shichiri, M., et al., Closed-loop glycemic control with a wearable artificial endo-crine pancreas. Variations in daily insulin requirements to glycemic response. Dia-betes, 1984. 33(12): p. 1200-2.

[47] Shichiri, M., et al., The development of wearable-type artificial endocrine pan-creas and its usefulness in glycaemic control of human diabetes mellitus. Biomed Biochim Acta, 1984. 43(5): p. 561-8.

[48] Müller, A., P. Abel, and U. Fischer, Continuous monitoring of subcutaneous glu-cose concentration using implanted enzyme electrodes. Biomed Biochim Acta, 1986. 45(6): p. 769-77.

[49] Abel, P., et al., The GOD-H2O2-electrode as an approach to implantable glucose sensors. Horm Metab Res Suppl, 1988. 20: p. 26-9.

[50] Abel, P., et al., An enzyme electrode for the portable artificial beta cell. Life Sup-port Syst, 1983. 1(Suppl 1): p. 45-8.

[51] Poitout, V., et al., A glucose monitoring system for on line estimation in man of blood glucose concentration using a miniaturized glucose sensor implanted in the subcutaneous tissue and a wearable control unit. Diabetologia, 1993. 36(7): p. 658-63.

[52] Velho, G., P. Froguel, and G. Reach, Determination of peritoneal glucose kinetics in rats: implications for the peritoneal implantation of closed-loop insulin delivery systems. Diabetologia, 1989. 32(6): p. 331-6.

[53] Poitout, V., D. Moatti Sirat, and G. Reach, Calibration in dogs of a subcutaneous miniaturized glucose sensor using a glucose meter for blood glucose determina-tion. Biosens Bioelectron, 1992. 7(8): p. 587-92.

[54] Kerner, W., et al., A potentially implantable enzyme electrode for amperometric measurement of glucose. Horm Metab Res Suppl, 1988. 20: p. 8-13.

[55] Thome-Duret, V., et al., Continuous glucose monitoring in the free-moving rat.

Metabolism, 1998. 47(7): p. 799-803.

[56] Updike, S.J., et al., Enzymatic glucose sensors. Improved long-term performance in vitro and in vivo. Asaio J, 1994. 40(2): p. 157-63.

[57] Clark, L.C., Jr. and C.A. Duggan, Implanted electroenzymatic glucose sensors.

Diabetes Care, 1982. 5(3): p. 174-80.

[58] Bindra, D.S., et al., Design and in vitro studies of a needle-type glucose sensor for subcutaneous monitoring. Anal Chem, 1991. 63(17): p. 1692-6.

[59] Preidel, W., et al., In vivo experiment with the electrocatalytic glucose sensor in sheep. Biosens Bioelectron, 1993. 8(6): p. 299-306.

[60] Genshaw, M.A., Enzyme electrode for determining glucose in whole blood. Clin Chem, 1988. 34(9): p. 1717-9.

[61] Zamzow, K.L., et al., Development and evaluation of a wearable blood glucose monitor. ASAIO Trans, 1990. 36(3): p. M588-91.

[62] Kondo, T., et al., A miniature glucose sensor, implantable in the blood stream.

Diabetes Care, 1982. 5(3): p. 218-21.

[63] Moscone, D. and M. Pasini, Subcutaneous microdialysis probe coupled with glu-cose biosensor for in vivo continuous monitoring. Talanta, 1992. 8: p. 1039-1044.

[64] Moscone, D. and M. Mascini, Microdialysis and glucose biosensor for in vivo monitoring. Ann Biol Clin, 1992. 50(5): p. 323-7.

[65] Schmidt, F.J., et al., Calibration of a wearable glucose sensor. Int J Artif Organs,

[66] Pfeiffer, E.F., et al., On line continuous monitoring of subcutaneous tissue glucose is feasible by combining portable glucosensor with microdialysis. Horm Metab Res, 1993. 25(2): p. 121-4.

[67] Meyerhoff, C., et al., On line continuous monitoring of subcutaneous tissue glu-cose in men by combining portable gluglu-cosensor with microdialysis. Diabetologia, 1992. 35(11): p. 1087-92.

[68] Laurell, T., A continuous glucose monitoring system based on microdialysis. Jour-nal of medical engineering & technology, 1992. 16(5): p. 187-193.

[69] Hashiguchi, Y., et al., Development of a miniaturized glucose monitoring system by combining a needle-type glucose sensor with microdialysis sampling method.

Long- term subcutaneous tissue glucose monitoring in ambulatory diabetic patients. Diabetes Care, 1994. 17(5): p. 387-96.

[70] Ballerstadt, R. and J.S. Schultz, Sensor methods for use with microdialysis and ultrafiltration. Advanced drug delivery reviews, 1996. 21: p. 225-238.

[71] Pickup, J.C., G.W. Shaw, and D.J. Claremont, Implantable glucose sensors: choos-ing the appropriate senschoos-ing strategy. Biosensors, 1987. 3(6): p. 335-46.

[72] Jaffari, S.A. and A.P. Turner, Recent advances in amperometric glucose biosensors for in vivo monitoring. Physiol Meas, 1995. 16(1): p. 1-15.

[73] Velho, G., G. Reach, and D. Thevenot, The design and development of in vivo glucose sensors for an artificial endocrine pancreas, in Biosensors: Fundamentals and Applications, A. Turner, I. Karube, and G. Wilson, Editors. 1987, Oxford

[73] Velho, G., G. Reach, and D. Thevenot, The design and development of in vivo glucose sensors for an artificial endocrine pancreas, in Biosensors: Fundamentals and Applications, A. Turner, I. Karube, and G. Wilson, Editors. 1987, Oxford

In document Development of a Glucose Sensor for Diabetic Patients (pagina 175-200)