beschrijft het graften van een lubricerende coating op gefoto-crosslinkte PTMC-netwerk films PTMC-tMA macromeren met

gefoto-crosslinkt waarbij de niet gereageerde methacrylaat groepen beschikbaar bleven voor het graften. Met methacrylaat gefunction- aliseerd PEG en methoxy-PEG werden vervolgens aangebracht op de PTMC-netwerken en gegraft door middel van foto-crosslinken. Na 24 uur in water werd er geen delaminatie waargenomen, wat duidt op co- valente binding van de gegrafte lagen aan het PTMC-netwerk. Frictie experimenten werden uitgevoerd om de frictie coëfficiënten te bepalen van de gelubriceerde netwerken. Het graften van een lubricerende, hy- drofiele coating op PTMC-netwerken resulteerde een aanmerkelijke af- name van de frictie coëfficiënten.

Appendix A beschrijft een eerste studie naar de formulering en toepassing van een hars voor stereolithografie gebaseerd op P(TMC- co-ε-CL)-tMA macromeren. De copolymerische macromeer mol ratio tussen TMC en ε-CL was 73:27, en het molecuulgewicht was 18.8 kg/- mol. Met deze hars kon een ontworpen 3D structuur met een gyroid porie netwerk zonder moeite worden bereid op eenzelfde manier zoals bij structuren gemaakt van PTMC-harsen.

In Appendix B wordt een eerste studie naar het mechanische gedrag van een poreus, subtotaal meniscus implantaat beschreven. Een im- plantaat gebaseerd op PTMC met een porositeit van 50% werd bereid met stereolithografie. Nadat het implantaat aan de perifere rand van een meniscus was gehecht werd het in een knie kadaver gehecht. De piekdruk, gemiddelde druk en het contactoppervlak werden bepaald tijdens compressie en vergeleken met de natuurlijke meniscus, een allo- graft en meniscectomy. Vergeleken met de meniscectomy verlagen een allograft en het implantaat beiden de piekdruk en de gemiddelde druk op de tibiacondylus. Het contactoppervlak blijft echter een stuk lager vergeleken met de natuurlijke meniscus.

Het werk in dit proefschrift beschrijft de ontwikkeling van harsen voor stereolithografie gebaseerd op PTMC om biodegradeerbare gefoto-crosslinkte netwerken en structuren voor biomedische appli- caties zoals weefsel engineering te maken. De degradatie snelheden van netwerken bereid met deze harsen kan aangepast worden door variëren met crosslink dichtheid en macromeer samenstelling. Ontwor- pen 3D netwerk structuren met uitstekende mechanische eigenschap- pen kunnen gemaakt worden met harsen gebaseerd op macromeren met een relatief hoog molecuulgewicht. Desondanks blijft het een uitdaging om netwerk structuren van zulke macromeren te maken met stereolithografie. Netwerken met goede mechanische eigenschap- pen en een hoge taaiheid kunnen ook gemaakt worden met mixen van macromeren met een laag molecuulgewicht die bimodale netwerken vormen. Gemixte-macromere hydrogel netwerken met uitstekende mechanische eigenschappen konden gemaakt worden met harsen

s.2 vooruitblik 197 gebaseerd op mixen van macromeren met verschillende molecuul- gewichten.

s.2

vooruitblik

De studies beschreven in dit proefschrift laten zien dat gefoto- crosslinkte netwerken gebaseerd op PTMC macromeren potentiele bio- materialen zijn voor medische implantaten. De uitstekende mecha- nische eigenschappen van deze netwerk films en structuren, hun de- gradeerbaarheid en toepasbaarheid van de macromeren in additive manufacturing zoals stereolithografie maken deze structuren poten- tiele kandidaten voor klinische toepassingen zoals medische implan- taten. Er is echter meer werk nodig om zowel de materialen als de technieken te optimaliseren voordat deze netwerk structuren gebruikt kunnen worden in de kliniek.

s.2.1 Gefoto-crosslinkte netwerken

Gefoto-crosslinkte netwerk structuren die gemaakt zijn van afbreek- bare synthetische polymeren zijn van belang voor medische implan- taten, omdat het foto-crosslinken leidt tot vorm stabiele structuren met aangepaste mechanische eigenschappen welke afhankelijk zijn van de macromeren die gebruikt worden [1]. Het resultaat hiervan is dat het wordt overwogen gefoto-crosslinkte netwerken en structuren te gebruiken voor uiteenlopende toepassingen: van bot implantaten tot zachte weefsel engineering implantaten [1, 2]. De toepasbaarheid van de gefoto-crosslinkte netwerken en structuren die beschreven worden in dit proefschrift is (gedeeltelijk) afhankelijk van de netwerk eigen- schappen zoals het degradatie mechanisme en de mechanische eigen- schappen. Hoewel de meeste biodegradeerbare netwerken degraderen via buil erosie worden netwerken die degraderen via oppervlakte erosie geprefereerd indien het gaat om medische implantaten [3]. De (co)polymeer netwerken beschreven in dit proefschrift degradeerden via massale erosie (P(TMC-co-DLLA)) of oppervlakte erosie (PTMC en P(TMC-co-ε-CL)). Echter, met de copolymeren zijn enkel in vitro ex- perimenten uitgevoerd. Verder onderzoek naar de in vivo degradatie eigenschappen van deze copolymeer netwerken moet duidelijk maken voor welke medische applicaties deze netwerken geschikt zijn.

Omdat de sterkte en veerkracht van PTMC-netwerken toeneemt met het toenemen van het molecuulgewicht van de macromeren [1] gaat voor elastische en dragende medische implantaten de voorkeur naar netwerken bereid van macromeren met een relatief hoog molecuul- gewicht [4]. Dit is zeer belangrijk met betrekking tot de toepassing van

deze implantaten in de kliniek. Ons werk heeft aangetoond dat de taai- heid van PTMC-netwerken ook kan worden verhoogd door bimodale netwerken te maken. Een logische volgende stap is de compressie eigenschappen van bimodale netwerk structuren te onderzoeken. Om- dat de macromeren die gebruikt zijn voor de bimodale netwerken in dit proefschrift een relatief laag molecuulgewicht hebben, is de verwachting dat de degradatiesnelheid van deze netwerken laag zal zijn. Om de degradatiesnelheid van dit soort bimodale netwerken te verhogen zouden deze netwerken van copolymerische macromeren gemaakt kunnen worden.

s.2.2 Stereolithografie

Additive manufacturing is een veelbelovende techniek voor het fab- riceren van complexe, ontworpen en patiënt specifieke medische im- plantaten [4, 5]. Stereolithografie is de meest gebruikte techniek voor het maken van draagstructuren door middel van foto-crosslinken. Ons onderzoek heeft aangetoond dat het niet eenvoudig om foto- crosslinkbare macromeren toe te passen in verwerkbare harsen. Harsen gemaakt van macromeren met een relatief hoog molecuulgewicht re- sulteren in netwerken die sneller degraderen [6], een lagere niet- degradeerbare bestandsdeel hebben [7] en die sterker zijn en een hogere veerkracht hebben [1]. De hoeveelheid verdunningsmiddel dat nodig is om deze macromeren met relatief hoog molecuulgewicht te verwerken in harsen is echter hoog, wat zorgt voor zeer gezwollen en breekbare netwerken tijdens de fabricatie. Bovendien is de viscositeit erg hoog wat ervoor zorgt dat de harsen moeilijk verwerkbaar zijn in de stereolithograaf [4, 8]. Voor medische implantaten bepaald de uiteindelijke applicatie de gewenste mechanische en degradatie eigen- schappen van de structuren. Bimodale netwerk structuren kunnen overwogen worden als een alternatieve voor structuren bereid van enkel macromeren met een hoog molecuulgewicht. Het lage molecu- ulgewicht van de macromeren in een bimodaal netwerk zorgt voor een makkelijke verwerkbaarheid in de stereolithograaf terwijl het bi- modale karakter van het netwerk zorgt voor een verbeterde mechanis- che sterkte en taaiheid. Indien netwerken bereid met macromeren met een hoog molecuulgewicht nog steeds de voorkeur genieten dan kan overwogen worden om de stereolithograaf te gebruiken om een mal te maken en de macromeren te crosslinken in de mal in plaats van de structuren direct te maken in de stereolithograaf. Het crosslinken in de mal zal resulteren in structuren met een complexe structuur.

Het werk met stereolithografie dat wordt beschreven in dit proef- schrift laat daarnaast zien dat er een beperking is met betrekking tot de kleinste poriën die verkregen kunnen worden. Dit komt door het

s.3 referenties 199 laag-voor-laag principe van het bouwen met de stereolithograaf en het over-crosslinken dat bij dit principe wordt waargenomen. Sommige toepassingen hebben als vereiste poriegroottes die niet haalbaar zijn op een stereolithograaf [9]. Het zou interessant zijn om harsen te on- derzoeken die bijvoorbeeld zout met een zeer kleine korrelgrootte be- vatten. Op deze manier kunnen complexe structuren met zeer kleine poriën gemaakt worden.

s.2.3 Meniscus implantaat

Het werk beschreven in deze thesis is gedaan met als uiteindelijk doel om een functionerend, weefsel regenererend meniscus implantaat te ontwikkelen. In verschillende hoofdstukken hebben de fabricatie van humane en geiten meniscus implantaten beschreven. Het ontwerp van deze implantaten kan echter worden verbeterd. Wij hebben implan- taten gemaakt met een gyroid porie architectuur. Voor meniscus im- plantaten is het echter voordelig om anisotrope structuur te hebben die helpt bij de vorming van extracellulair matrix om een manier die gelijk aan die van de natuurlijke meniscus [9, 10]. Dit kan worden bereikt door circumferentiele macroporeuse kanalen van ongeveer 200 tot 300

µm in het ontwerp mee te nemen. Daarnaast zijn microporiën van

10 tot 50 µm gewenst. Deze kunnen niet gemaakt worden met stere-

olithografie. Harsen met uitwasbare componenten kunnen worden on- twikkeld om toch microporiën te verkrijgen.

Het op deze manier verkregen meniscus implantaat zal moeten wor- den geëvalueerd met betrekking tot de daadwerkelijke toepasbaarheid als meniscus implantaat. Het is hierbij gewenst dat dit implantaat een optimale structuur heeft en bereid is met een macromeer dat resul- teert in een netwerk met de gewenste mechanische en degradatie eigen- schappen. Na de succesvolle eerste studie beschreven in Appendix B zou een in vivo studie gedaan moeten worden in een geiten model om het effect van het ontworpen implantaat op de gewricht homeostase te onderzoeken.

s.3

referenties

1. Schuller-Ravoo, S., J. Feijen, and D.W. Grijpma, Flexible,

elastic and tear-resistant networks prepared by photo-crosslinking poly(trimethylene carbonate) macromers. Acta Biomaterialia, 2012. 8(10): p. 3576-3585.

2. Melchels, F.P.W., J. Feijen, and D.W. Grijpma, A poly(D,L-lactide)

resin for the preparation of tissue engineering scaffolds by stereolithogra- phy. Biomaterials, 2009. 30(23-24): p. 3801-3809.